信號(hào)通路對(duì)代謝相關(guān)脂肪性肝病影響的研究進(jìn)展*

丁 崢，肖長(zhǎng)燕 綜述，顧坤麗,楊紅菊 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬院老年消化科，昆明 650032)

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)是最常見的慢性肝病之一，其病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度蓄積。MAFLD全球患病率日趨增加。2020年專家組織在共識(shí)聲明中提議將非酒精性脂肪性肝病更名為MAFLD，具體為：基于肝臟脂肪積聚(肝細(xì)胞脂肪變性)的組織學(xué)(肝組織活檢)、影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物證據(jù)，同時(shí)合并以下條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙，即可診斷為MAFLD。較之前診斷標(biāo)準(zhǔn)更具包容性，不再是排他性診斷，過量飲酒也不再作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

脂質(zhì)代謝及胰島素信號(hào)通路失調(diào)參與MAFLD發(fā)病。因此，2型糖尿病、血脂代謝紊亂、肥胖常與MAFLD合并存在[2-3]。目前尚缺乏有效治療MAFLD的方案，迫切需要研究其發(fā)病的分子機(jī)制，進(jìn)而為MAFLD治療提供新思路。本綜述通過總結(jié)近年來信號(hào)通路參與MAFLD發(fā)病的文獻(xiàn)，為提高M(jìn)AFLD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知奠定基礎(chǔ)。

1 胰島素、脂質(zhì)代謝通路

代謝紊亂疾病(肥胖、高脂血癥和2型糖尿病)患者肝細(xì)胞葡萄糖和脂質(zhì)代謝發(fā)生改變，肝細(xì)胞脂肪變性。胰島素抵抗增加脂肪生成導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)過度蓄積，胰島素相關(guān)信號(hào)通路在MAFLD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

1.1 胰島素相關(guān)信號(hào)通路與MAFLD

胰島素影響脂肪生成信號(hào)通路，影響脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子肝X受體(Lxr)、Srebp-1c和上游刺激因子-1(Usf-1)，進(jìn)而調(diào)控PTPN1、SOCS-3-STAT等胰島素相關(guān)信號(hào)通路參與MAFLD的發(fā)病。

WU等[4]研究發(fā)現(xiàn)，miR-206過表達(dá)可調(diào)節(jié)激活PTPN1介導(dǎo)的胰島素信號(hào)通路，抑制Sbrep1c轉(zhuǎn)錄增加糖酵解減少肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積。TAN等[5]研究表明，肝細(xì)胞核因子1α(HNF1α)調(diào)控SOCS-3-STAT3信號(hào)通路參與胰島素抵抗發(fā)生，影響肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝和游離脂肪酸誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性。脂質(zhì)過度蓄積的肝細(xì)胞中HNF1α表達(dá)下調(diào)，加劇肝細(xì)胞脂質(zhì)變性，而HNF1α上調(diào)表達(dá)可激活胰島素信號(hào)通路促進(jìn)脂肪的氧化分解，減少脂質(zhì)合成。

有關(guān)調(diào)節(jié)胰島素相關(guān)信號(hào)通路的藥物已被用于治療MAFLD。GLP-1受體激動(dòng)劑-利拉魯肽可有效治療MAFLD。研究表明，利拉魯肽上調(diào)腺苷酸環(huán)化酶3表達(dá)，激活cAMP/PKA/STAT3信號(hào)通路，刺激Kupffer M2細(xì)胞極化，減輕肝細(xì)胞脂質(zhì)變性[6]。此外，YANG等[7]研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽上調(diào)InsR/IGF-1R和IRS2表達(dá)，激活PI3K/Akt減輕肝臟脂肪變性。利拉魯肽還可激活SHP1/AMPK信號(hào)通路促進(jìn)脂質(zhì)代謝，抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)變性，保護(hù)肝細(xì)胞[8]。

1.2 脂質(zhì)代謝通路與MAFLD

脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素影響胰島素敏感性。MAFLD患者血清脂聯(lián)素水平較低，而脂聯(lián)素調(diào)控脂質(zhì)代謝通路，如HEDGE HOG、AMPK/SREBP-1、AMPK/Sirt1、Wnt/β-catenin、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等，影響脂肪氧化、葡萄糖供能及脂肪合成與胰島素通路共同參與MAFLD發(fā)病。

有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠肝細(xì)胞Smo蛋白沉默表達(dá)導(dǎo)致HEDGE HOG通路失活影響肝細(xì)胞脂肪變性[9]。HEDGE HOG通路失活，SREBP-1c和PNPLA-3等成脂因子過表達(dá)，使脂質(zhì)代謝紊亂、肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積。持續(xù)激活Wnt/β-catenin通路可導(dǎo)致MAFLD進(jìn)展，導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生。SUN等[10]發(fā)現(xiàn)lncRNA NEAT1、miR-140在MAFLD患者肝細(xì)胞中過表達(dá)。NEAT1、miR-140過表達(dá)使AMPK/SREBP-1信號(hào)通路失活，通路下游蛋白Fas和ACC沉默表達(dá)，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝紊亂。mTOR/S6K1通路參與了肝臟脂肪變性的自噬過程，lncRNA-NEAT1過表達(dá)，激活mTOR/S6K1通路，影響肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝[11]。影響NEAT1、miR-140表達(dá)調(diào)控AMPK/SREBP1通路的治療策略可成為MAFLD的潛在治療方法，基于此，有研究通過慢病毒si-NEAT1使MAFLD大鼠模型NEAT1沉默表達(dá)，減輕大鼠肝臟脂肪變性[12]。

LB100激活A(yù)MPK/Sirt1通路促進(jìn)脂質(zhì)代謝。研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積使AMPK通路失活，導(dǎo)致MAFLD進(jìn)展為肝纖維化。AMPK/Sirt1過表達(dá)可以促進(jìn)脂肪分解和β氧化，減輕MAFLD小鼠肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積脂質(zhì)沉積[13]。CD36是一種多功能膜蛋白，在MAFLD肝纖維化患者肝細(xì)胞膜上過表達(dá)。抑制CD36表達(dá)可激活A(yù)MPK信號(hào)通路，減少肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積，抑制JNK通路激活減輕炎性反應(yīng)。抑制CD36過表達(dá)可能成為治療MAFLD肝纖維化的有效手段[14]。CUI等[15]研究表明，上調(diào)FGF15/FGFR4的表達(dá)，激活上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和Wnt/β-catenin信號(hào)通路，致使脂質(zhì)代謝紊亂，參與MAFLD的發(fā)病。

NRF2-Keap1信號(hào)通路與氧化應(yīng)激、脂肪生成有關(guān)[16]。Nrf2可激活抗氧化反應(yīng)、抑制脂肪生成。維生素E、維生素D、白蘆藜醇等可影響NRF2-Keap1信號(hào)通路減少M(fèi)AFLD肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積。白藜蘆醇可以抑制MAFLD小鼠肝細(xì)胞Nrf2啟動(dòng)子甲基化，F(xiàn)as、SREBP-1c等低表達(dá)，減輕肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯蓄積[17]。維生素E除了抗氧化作用，還可激活CES1表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)及葡萄糖代謝，改善MALFD小鼠肝組織脂質(zhì)和葡萄糖蓄積[18]。絞股藍(lán)總皂苷可激活脂多糖(LPS)/TLR4信號(hào)通路，明顯減少肝細(xì)胞中的脂質(zhì)蓄積，減輕胰島素抵抗，達(dá)到改善MAFLD患者肝功能、減輕胰島素抵抗、降低炎性因子水平等療效[19]。維生素D通過抑制p53-p21通路激活，抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)，減緩MAFLD進(jìn)展。維生素D還可通過激活Nrf2通路信號(hào)，促進(jìn)抗氧化反應(yīng)，抑制脂肪生成，對(duì)MAFLD患者發(fā)揮治療作用[20-22]。

2 氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞凋亡通路與MAFLD

MAFLD發(fā)病與“二次打擊”有關(guān)，胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂為“首次打擊”，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積。“二次打擊”為氧化應(yīng)激介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致星形細(xì)胞激活造成肝細(xì)胞纖維化。細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)是MAFLD發(fā)生肝纖維化、肝硬化的關(guān)鍵因素。

2.1 氧化應(yīng)激、炎癥通路與MAFLD

核因子(NF)-κB是經(jīng)典的促炎通路，促白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α等炎性因子可激活NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致MAFLD疾病進(jìn)展。STING-IRF3通路低表達(dá)可抑制NF-κB信號(hào)通路激活，明顯減輕肝細(xì)胞炎性反應(yīng)、減少肝細(xì)胞凋亡，STING低表達(dá)可減少IRF3的磷酸化，抑制肝細(xì)胞凋亡[23]。低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)-PTEN/NF-κB-p65通路在MAFLD進(jìn)展中起重要作用，在MAFLD小鼠肝組織和HepG2細(xì)胞中，HIF-1α過表達(dá)、PTEN低表達(dá)，激活NF-κB-p65通路，加重肝細(xì)胞炎性反應(yīng)[24]。FLRL2是一種lncRNA，在MAFLD患者中低表達(dá)，F(xiàn)LRL2高表達(dá)可激活A(yù)RNTL-Sirt1信號(hào)路，抑制脂肪蓄積、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎性反應(yīng)，改善肝細(xì)胞脂肪蓄積[25]。

2.2 細(xì)胞凋亡相關(guān)通路與MAFLD

細(xì)胞凋亡是肝炎表現(xiàn)之一，飽和游離脂肪酸可促使肝細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡相關(guān)MAPK、ATF6、ERK-CREB等信號(hào)通路參與MAFLD進(jìn)展。

SHEN等[26]研究表明，lncRNA HULC低表達(dá)可以在抑制MAPK信號(hào)通路激活，減少p38、JNK表達(dá)，可在一定程度上改善MAFLD大鼠肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積、脂質(zhì)沉積并減輕肝損傷，減輕肝細(xì)胞纖維化，減少肝細(xì)胞凋亡。JNK蛋白調(diào)節(jié)胰島素抵抗并參與細(xì)胞凋亡，在MAFLD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[26]。AMPKa1過表達(dá)可抑制MAPK通路激活，可作為治療MAFLD的一個(gè)新的研究方向[27]。miR-149可下調(diào)ATF6信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制ATF6信號(hào)通路激活，減輕炎性反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡抑制MAFLD進(jìn)展[28]。SIRT3可激活ERK-CREB信號(hào)通路，刺激Bnip3引發(fā)的有絲分裂，減輕線粒體損傷，保護(hù)肝細(xì)胞。而肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積可造成SIRT3低表達(dá)，抑制ERK-CREB信號(hào)通路激活，有絲分裂受抑制，肝細(xì)胞走向凋亡。提高SIRT3表達(dá)水平，激活ERK-CREB通路，可用于MAFLD的治療[29]。

3 腸道菌群相關(guān)通路與MAFLD

TLR受體在部分小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)患者的MAFLD發(fā)病機(jī)制中起作用。在這些患者中，小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)導(dǎo)致腸道菌群移位，引起內(nèi)毒素入血，革蘭陰性桿菌細(xì)胞外壁的LPS介導(dǎo)肝細(xì)胞刺激TLR4、CD14和MD2受體激活，激活NF-κB通路，導(dǎo)致MAFLD進(jìn)展。MAFLD患者肝損傷與TLR4高表達(dá)有關(guān)，而使用益生菌及抗生素治療MAFLD患者，可取得確切療效[30]。抗生素可抑制TLR4表達(dá)，減少肝星狀細(xì)胞活化，延緩疾病進(jìn)展[31]。

嗜酸乳桿菌NS1可通過影響AMPK及SREBP-1c/PPARα通路，促進(jìn)脂質(zhì)代謝、減輕胰島素抵抗，預(yù)防肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂。嗜酸乳桿菌NS1在激活A(yù)MPK通路的同時(shí)，抑制MAFLD小鼠肝組織SREBP-1c表達(dá)，促進(jìn)SREBP-2高表達(dá)。嗜酸乳桿菌NS1刺激Akt在Ser473位點(diǎn)的磷酸化，進(jìn)而改善MAFLD小鼠的胰島素抵抗，減輕實(shí)驗(yàn)小鼠肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積[32]。

4 總結(jié)與展望

信號(hào)通路在細(xì)胞代謝與疾病發(fā)生中的作用廣受關(guān)注，信號(hào)通路作用于MAFLD發(fā)病的相關(guān)研究日益增多，認(rèn)知逐漸深入。MAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是多種通路機(jī)制相互作用的結(jié)果，對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞凋亡等通路的研究意義重大。生物活性物質(zhì)與藥物治療可用于MAFLD治療的機(jī)制研究尚處于初步階段，仍須大量研究?？偠灾?，信號(hào)通路相互作用，共同參與MAFLD發(fā)病，對(duì)相關(guān)信號(hào)通路的研究具有重要的臨床與科研價(jià)值。