血肉有情之品治療難治性再生障礙性貧血理論探析

劉健 李芮 毛悅 靳楠 蔣佩珍 唐旭東

1.北京中醫(yī)藥大學 北京 100029 2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一種免疫介導的、以外周血細胞減少和骨髓多部位增生低下為特征的疾病，分為重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）和非重型再生障礙性貧血（non-severe aplastic anemia，NSAA）[1]。相合同胞供體造血干細胞移植是年齡≤35歲SAA患者的首選治療方案[2]，缺乏相合同胞供體的SAA患者可選用抗胸腺細胞球蛋白和環(huán)孢素A聯(lián)合的免疫抑制治療（immune suppressive therapy，IST）[3-4]。約有1/3的SAA患者在IST治療后6個月仍表現(xiàn)出持續(xù)性外周血細胞減少，稱為難治性再生障礙性貧血（refractory or resistant aplastic anemia，rAA）[5]。rAA的西醫(yī)治療主要以挽救治療為主，包括造血干細胞移植、間充質(zhì)干細胞移植、促血小板生成素受體激動劑、二次抗胸腺細胞球蛋白治療以及雄激素等其他藥物治療。挽救治療的方式多種多樣[6-7]，但效果不一，且有些治療不良反應較多，如何選擇最佳的挽救治療方式，目前尚缺乏統(tǒng)一的標準。筆者在跟隨導師門診時觀察到部分rAA患者會前來尋求中醫(yī)中藥治療，而且在堅持一段時間的中藥治療后，血象明顯進步，有的甚至能夠完全脫離輸血，這在很大程度上提升了患者的生存質(zhì)量。

血肉有情之品特指動物類中藥中具有補益強壯作用的部分，此類藥材主要來源于人和動物的某一組織器官或動物整體，因其相對于植物類補益藥而言，與動物的血肉相關(guān)故名之。中醫(yī)藥學運用血肉有情之品防治疾病具有悠久的歷史，中醫(yī)界先賢們在運用血肉有情之品的臨床實踐中積累了豐富而寶貴的經(jīng)驗。清代·葉天士[8]《臨證指南醫(yī)案·虛勞》說：“夫精血皆有形，以草木無情之物為補益，聲氣必不相應。血肉有情，栽培身內(nèi)之精血，多用自有益。”后世醫(yī)家對血肉有情之品有諸多論述，總體認為血肉有情之品是具有補益精血作用的藥物，如紫河車、阿膠、龜甲膠、鹿角膠等[9]。

唐旭東主任是中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院血液科主任醫(yī)師、碩士生導師，采用中西醫(yī)結(jié)合治療血液病近20年，在治療AA方面有著豐富的經(jīng)驗。筆者跟隨唐師門診期間發(fā)現(xiàn)，部分rAA患者接受血肉有情之品等中藥治療后，病情明顯好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)將唐師運用龜鹿二仙膠等血肉有情之品治療rAA的診治思路及理論分析如下，并舉驗案一則，以饗讀者。

1 病因探析——正氣本虛，外邪侵襲

AA屬中醫(yī)“虛勞”“血虛”“髓勞”等范疇，其病因為內(nèi)在功能失調(diào)加之外在毒邪侵襲。六淫、七情、飲食不節(jié)、房勞、邪毒等傷及氣血、臟腑，尤其影響到肝、心、脾、腎及骨髓，因而出現(xiàn)血虛及虛勞諸證。七情妄動，大怒傷肝；思慮過度，傷及心脾；飲食不節(jié)，傷及脾胃；房勞傷腎，使腎之陰陽虧損；邪毒（包括現(xiàn)代醫(yī)學認為的化學、生物類有害物質(zhì)）入血傷髓。精氣、氣血是人體正氣的重要組成部分，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載“正氣存內(nèi)，邪不可干”以及“邪之所湊，其氣必虛”，若機體正氣本虛，即在精氣不足，氣血已虛的情況下，機體更容易受到七情六淫或者外來邪毒的侵襲，導致氣血運行受阻，從而使得臟腑功能失調(diào)，造血功能紊亂，最終導致AA的發(fā)生發(fā)展。

2 病機探析——腎虛是根本，病位在髓

AA病位在髓，根本病機在腎，與肝、脾密切相關(guān)，因而出現(xiàn)血虛及虛勞諸證[10]?！端貑枴ねㄔu虛實論》曰：“精氣內(nèi)奪則積虛成損，積損成勞?！眲诒匾蛴谔?，虛極必成勞。《素問·運行大論》云：“腎生骨髓?！薄端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸肮撬鑸怨?，血氣皆從?！惫誓I主骨、生髓、藏精，血為精所化?！额愖C治裁》記載：“凡虛損起于脾胃，勞損多起于腎經(jīng)?！盵11]AA以脾腎虧虛為主，脾為后天之本，氣血生化之源；腎為先天之本，寓元陰元陽，腎陽能夠溫養(yǎng)脾陽，腎藏精，精能化血，精虧則血少，精足則血旺。若脾虛，脾之氣血生化功能減弱，而腎藏精功能正常，則腎精可繼續(xù)化生為血，人體之血有再生之源；若腎虛，無精以化生為血，則血虛之象明顯，故而腎虛為AA發(fā)病之根本。腎陰為人體陰液之本，五臟之陰需腎陰滋養(yǎng)；腎陽為人體陽氣之根，五臟之陽需腎陽溫煦，久病必傷腎之陰陽。腎陽虛，不能溫養(yǎng)脾陽，脾的運化功能失常，氣血生化乏源；腎陰虛，五臟失其濡養(yǎng)，以致血虛。無論是稟賦不足、煩勞過度、大病久病、房勞過度等原因，最終窮必及腎。腎精虧損不能滋生血液，致血枯髓空，引發(fā)AA。

3 治則探析——補益腎精，擅用血肉有情之品

《素問·金匱真言論》：“夫精者，生之本也?！本珰馐t血旺，精氣虧則血少，因此補益腎精是治療rAA的根本大法。對于以腎虛為主的rAA患者，唐師多選用龜鹿二仙膠，以益精填髓、補腎固元。龜甲膠、鹿角膠為龜鹿二仙膠之主藥，為血肉有情之品，均歸為肝腎二經(jīng)?！豆沤衩t(yī)方論·龜鹿二仙膏》云“龜?shù)锰斓刂帤庾詈瘢仆ㄈ蚊}”[12]159，其腹甲為膠，味咸、甘，性平，能滋陰潛陽、補血?！奥沟锰斓刂枤庾钊?，善通督脈”[12]159，其角為膠，味咸，性微溫，能補腎陽、生精血?！岸餁庋畬?，又得造化之玄微，異類有情”[12]160，與人則同氣相求，作為“竹破竹補”之用，非它草木可比[13-16]。《素問·陰陽應象大論》中所論“精不足者，補之以味”，龜甲膠、鹿角膠二者皆血肉有情之品，滋陰補腎精之力較菟絲子、補骨脂、鎖陽、桑椹等草木之藥效力強，故唐師多用龜甲膠、鹿角膠等血肉有情之品補益腎精、滋陰養(yǎng)血。

4 治療探析——陰陽雙補，促氣血恢復

rAA患者病程長，久病陰損及陽，陽損及陰，導致腎之陰陽俱虛，因此臨床上治療rAA患者時，單純地補陰或補陽都有失偏頗，而應將陰陽互根互用的思想貫穿診治rAA的過程，治法上以《難經(jīng)·十四難》“損其腎者，益其精”[17]為宗旨，遣方用藥上又根據(jù)《素問·陰陽應象大論》中所論“形不足者，溫之以氣；精不足者，補之以味”，選用龜鹿二仙膠加減，龜?shù)锰斓刂帤庾詈?，鹿得天地之陽氣最全，龜、鹿二膠歸肝腎二經(jīng)，補腎精、養(yǎng)肝血；人參，味甘、微苦，性平，歸脾、肺、心經(jīng)，大補元氣而生津；枸杞子，味甘，性平，歸肝、腎經(jīng)，益精生血?！夺t(yī)方考·虛損勞瘵門》云人參“善于固氣”[18]162,而枸杞子 “善于滋陰”[18]163?！豆沤衩t(yī)方論·龜鹿二仙膏》記載：“人參為陽，補氣中之怯，枸杞為陰，清神中之火?！盵12]159四藥合用，性味平和，入五臟而以肝、腎為主，又善通奇經(jīng)之任、督，生精、益氣、養(yǎng)血，陰陽并補，且補陰而無凝滯之弊，補陽而無燥熱之害，屬陰陽雙補之劑[19-22]。 正如李士材[12]159所言：“是方也，一陰一陽，無偏勝之憂；入氣入血，有和平之美。”全方屬陽藥與屬陰藥“均衡”，益氣藥與養(yǎng)血藥“適度”，用藥劑量上“適中”，治療上達到“中和”，最終“臟腑和”“氣血津液和”“經(jīng)絡(luò)和”，使人體趨于健康平和狀態(tài)，從而能夠使患者血象得以恢復，病情趨向好轉(zhuǎn)。

5 典型病案解析

患者陳某，女，63歲，于1984年妊娠期發(fā)現(xiàn)血小板減少，至分娩后于當?shù)蒯t(yī)院行骨髓穿刺，診斷為AA，一直服用司坦唑醇2 mg，3次/d，外周血象無明顯改善，間斷輸血或輸血小板支持。至2009年10月于北京世紀壇醫(yī)院行骨髓穿刺示：增生Ⅲ級，油滴多，骨髓小粒中以造血細胞為主，粒細胞系（granulocyte series，G）占比為32%，紅細胞系（erythron series，E）占比為7.5%，粒紅比（G/E）為1.2，粒系減少，各階段形態(tài)無明顯異常，紅系增生，形態(tài)、比例無明顯異常，成熟紅細胞無明顯形態(tài)異常，淋系為35.5%，全片見巨核細胞1個，衰變加速因子 （decay-accelerating factor，DAF/CD55）、膜攻擊復合物抑制因子 （membrane attack complex inhibitors，MACI/CD59）正常。 2010年開始口服環(huán)孢素A 100 mg，2次/d聯(lián)合司坦唑醇2 mg，3次/d治療，3個月后停用；曾應用甲強龍20 mg，1次/d治療，后因效果不佳停用。2012年12月于中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院復查骨髓穿刺示：增生Ⅳ級，G為56%，E為12%，G/E為4.67，粒系增生，各階段粒細胞比例、形態(tài)未見明顯異常，紅系減少，中紅細胞比例偏低，成熟紅細胞大小不等，偶見畸形紅細胞，淋系為31%，全片巨核細胞1個，為顆粒巨核細胞，血小板少見。骨髓活檢示：增生Ⅲ級，以中幼階段以上粒細胞增生為主，可見前體細胞異常定位，紅系增生，偶見熱點現(xiàn)象，未見巨核細胞增生，未見纖維組織增生，未見凋亡細胞，未見含鐵血黃素沉著。染色體示：46，XX。2013年12月開始口服司坦唑醇2 mg，3次/d聯(lián)合環(huán)孢素A 100 mg，2次/d治療，后因出現(xiàn)水腫而停用司坦唑醇，服用環(huán)孢素后出現(xiàn)嚴重牙齦增生，遂于2014年3月將環(huán)孢素減量為75 mg，2次/d。2014年8月因輸血次數(shù)明顯增加而停用環(huán)孢素。2014年9月服用十一酸睪酮軟膠囊40 mg，2次/d，后因全身浮腫于2014年11月停用，其后開始少量服用司坦唑醇20 mg，2次/d，配合雄黃0.2 g，1次/d，效差。2016年5月開始服用潑尼松片25 mg，1次/d，服藥1個月后效果不明顯?；颊咭晕魉幹委?1年余，效果不顯著，且藥物性肝損害、骨質(zhì)疏松等不良反應明顯，增加了骨折等風險，生存質(zhì)量較差，故于2017年前往中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院血液科唐師門診處求治。

2017年6月23日初診。癥見：時有頭暈，乏力，心慌，納差，眠差，大便干，舌淡苔薄白，脈沉細。重度貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，聽診雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。查血常規(guī)示：血紅蛋白56 g·L-1，血小板2×109/L，白細胞2.24×109/L；骨髓穿刺報告示：增生Ⅲ級-，G為37%，E為33%，G/E為1.12，粒系增生，中幼粒細胞可見巨幼變，核漿發(fā)育不平衡，分葉比例偏低，紅系增生，以中晚幼紅為主，可見巨幼樣變，成熟紅細胞大小不等，淋系為29%，診斷考慮AA治療后。處方：1.達那唑膠囊0.2 g，3次/d；2.中藥：龜甲膠10 g，鹿角膠10 g，人參6 g，枸杞子6 g。 共30劑，日1劑，水煎溫服。

2017年7月至2018年8月，血常規(guī)提示血紅蛋白34～48 g·L-1，血小板2～6×109/L，白細胞1.96～2.50×109/L。每個月輸注紅細胞2 U，堅持口服中藥湯劑及達那唑，用量用法同前。

2018年9月15日二診。癥見：乏力，心慌氣短，不能平臥，頭痛頭暈改善，無惡心嘔吐，眠差，大便干，舌淡紅苔薄白，脈沉細。查血常規(guī)示：血紅蛋白50 g·L-1，血小板6×109/L，白細胞1.61×109/L。 處方：1.司坦唑醇2 mg，2次/d聯(lián)合達那唑0.2 g，1次/d；2.輸注紅細胞2 U，血小板1個治療量；3.中藥：龜甲膠10 g，鹿角膠10 g，人參6 g，枸杞子6 g。 共30劑，日1劑，水煎溫服。

2018年10月至2019年9月，血常規(guī)提示血紅蛋白50～63 g·L-1， 血小板6～10×109/L， 白細胞2.10～3.40×109/L?；颊呙?個月輸注紅細胞2 U，堅持口服中藥湯劑及司坦唑醇2 mg，2次/d聯(lián)合達那唑0.2 g，1次/d。

2019年10月18日三診。癥見：疲倦乏力，心慌氣短改善，口干，納食可，眠淺多夢，二便調(diào)，舌淡苔薄白，脈沉細。查血常規(guī)示：白細胞2.00×109/L，血紅蛋白74 g·L-1，血小板11×109/L。《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識（2017年版）》（以下簡稱為共識）指出，當血紅蛋白＜60g·L-1，即可輸注紅細胞懸液，存在血小板消耗危險因素或重型AA者血小板＜20×109/L，病情穩(wěn)定者血小板＜10×109/L，可預防性輸注血小板。長期輸血導致輸血依賴，WHO將輸血依賴定義為平均每8周至少1次輸血，且時間＞4個月[23]。根據(jù)共識中的輸血指標，患者現(xiàn)血紅蛋白74 g·L-1，血小板11×109/L，已經(jīng)達到脫離輸血依賴的指標。處方：1.停用司坦唑醇，繼續(xù)口服達那唑0.2 g，3次/d；2.中藥：鹿角膠12 g，龜甲膠15 g，麥冬5 g，百合5 g，炒酸棗仁10 g。 共30劑，日1劑，水煎溫服。

自2019年11月至2020年9月，血紅蛋白65～83 g·L-1，血小板10～16×109/L，白細胞2.00～3.50×109/L。 患者脫離輸血依賴，堅持口服中藥湯劑及達那唑0.2 g，3次/d。

2021年2月11日四診。癥見：疲倦乏力感減輕，腰腿疼痛，納眠可，二便調(diào)，舌淡苔薄白，脈沉細。查血常規(guī)示：血紅蛋白85 g·L-1，血小板15×109/L，白細胞2.98×109/L。 處方：1.達那唑0.2 g，2次/d；2.中藥：龜甲膠9 g，鹿角膠6 g，炒芡實5 g，枸杞子5 g，炙甘草5 g。共30劑，日1劑，水煎溫服。

患者堅持口服中藥湯劑及達那唑，2021年6月21日復診查血常規(guī)示：血紅蛋白96 g·L-1，血小板18×109/L，白細胞3.90×109/L?；颊哐竺黠@恢復，由最開始的重度貧血到2019年脫離輸血依賴，再到目前的輕度貧血，生存質(zhì)量得到了很大提升，患者對治療效果非常滿意。

按語：患者完善相關(guān)檢查，結(jié)合患者病史，可明確診斷為rAA。該患者病程及治療時間長，曾嘗試過很多治療方案，也應用過很多雄激素類藥物，效果不盡如人意?；颊叱踉\時，乏力，心慌氣短，大便干，舌淡苔薄白，脈沉細，故而辨證為精血不足，加之患者病史長，久病損及陰陽，致腎之陰陽兩虛，方選龜鹿二仙膠，用血肉有情之品，方中龜甲膠與鹿角膠二藥為氣血之屬，味最純厚，又得造化之元微，異類有情，竹破竹補之法也。人參益氣，枸杞生精，佐龜鹿補陰補陽，無偏勝之憂；入氣入血，有和平之美。由是精生而氣旺，氣旺而神昌。同時西藥選用雄激素（達那唑）治療，并輸注紅細胞及血小板。二診，患者血紅蛋白維持在50 g·L-1左右，中藥原方服用以鞏固療效，患者兩次輸血的間隔周期由1個月延長至2個月。西藥雄激素改為口服司坦唑醇2 mg，2次/d聯(lián)合達那唑0.2 g，1次/d，同時輸注紅細胞及血小板。三診，患者血紅蛋白＞60 g·L-1，血小板＞10×109/L，達到脫離輸血的標準，故針對患者心慌氣短改善，納食可，但口干、眠淺多夢的癥狀，去人參、枸杞子，加麥冬、百合、酸棗仁以清熱除煩、養(yǎng)陰生津、養(yǎng)心安神。西藥雄激素（達那唑膠囊）0.2 g，3次/d繼續(xù)服用。四診，患者血象仍平穩(wěn)上升，血紅蛋白維持在80 g·L-1以上，完全脫離輸血，但腰痛感較為明顯，加補脾益腎之藥，如芡實、枸杞子、炙甘草等；同時西藥雄激素（達那唑膠囊）0.2 g，2次/d繼續(xù)服用?；颊咴诮邮苤委煹慕?年時間里，堅持規(guī)律服用以龜鹿二仙膠為主加減的含有血肉有情之品的中藥湯劑，并輔以少量雄激素治療，患者乏力，心慌氣短，眠差等感覺明顯改善，血象逐漸恢復至脫離輸血，生存質(zhì)量得到明顯改善。因此，辨證合理使用龜鹿二仙膠治療rAA具有很好的療效。

6 結(jié)語

rAA病因復雜，屬于血液病中的疑難雜病，目前西醫(yī)治療多以挽救治療為主，療效一般。唐師臨證采用中西醫(yī)結(jié)合治療，則取得了較為可觀的效果。唐師認為，rAA多因正氣本虛加之外邪侵襲所致，其基本病機是腎虛，病位在髓，且與肝、腎密切相關(guān)，疾病日久，損及陰陽，因而在治療上，多以補益腎精、陰陽雙補為法，擅用龜鹿二仙膠等血肉有情之品以補益腎精、滋陰養(yǎng)血，同時補養(yǎng)腎之陰陽，使陰平陽秘、氣血調(diào)和，促進血象恢復。在針對疾病根本病機的基礎(chǔ)上，唐師還注重顧護脾胃，從而保證患者后天水谷精微的運化；疏達肝氣，調(diào)暢情志，同時積極輔以對癥治療，改善患者失眠、腰膝酸痛等癥狀，盡最大努力改善患者生活質(zhì)量，這也提高了患者的依從性，也讓更多的患者堅持服用中藥，取得了良好的臨床療效。唐師治療rAA的診療思路和用藥經(jīng)驗具有較高的臨床指導意義，值得學習和借鑒。