腺苷酸激活蛋白激酶在心房顫動(dòng)發(fā)生和維持中的作用?

李曉燕 錢玲玲 吳瑩 王如興

腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝以及維持細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶,是細(xì)胞能量感受器。在病理因素作用下,細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝紊亂可引起細(xì)胞能量代謝途徑改變,從而導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常,這稱之為能量代謝重構(gòu)。心臟較其他器官需要更多能量,因此,作為體內(nèi)重要的能量調(diào)節(jié)劑AMPK 在心臟中作用尤為重要。AMPK 在心血管疾病中的研究已較多。近來(lái)很多研究發(fā)現(xiàn)AMPK 在心律失常的發(fā)生和發(fā)展中也發(fā)揮著作用[1],筆者主要綜述AMPK 在心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)發(fā)生和維持中的作用及其機(jī)制。

1 房顫的發(fā)生機(jī)制

房顫的病理生理機(jī)制與心肌細(xì)胞能量代謝異常也密切相關(guān),房顫時(shí)能量代謝失衡可通過(guò)一系列信號(hào)通路促進(jìn)心肌電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu),從而促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展[2]。房顫的心房高頻興奮和收縮影響了心房的能量代謝和循環(huán)供氧,改變了代謝需求與供給的平衡,也造成代謝應(yīng)激,因此調(diào)節(jié)房顫患者的心肌能量代謝對(duì)房顫的治療具有重要意義[3]。

2 AMPK 結(jié)構(gòu)、激活及對(duì)心肌能量代謝的調(diào)節(jié)

2.1 AMPK 結(jié)構(gòu)

AMPK 為異源三聚體,由蛋白激酶編碼α亞單位(PRKAA),β亞單位(PRKAB)和γ亞單位(PRKAG)組成。這些異構(gòu)體在AMPK 的穩(wěn)定性和活性中作用不同,但都是其活性必不可少的。α亞基(兩種異構(gòu)體)是催化亞基,β亞基(兩種異構(gòu)體)和γ亞基(三種異構(gòu)體)為調(diào)節(jié)亞基,可通過(guò)12種方式組合[4]。

AMPK 的α亞基具有絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域,α1亞單位的Thr183 或α2 亞單位Thr172 位點(diǎn)的磷酸化為AMPK 激活的標(biāo)志,這個(gè)位點(diǎn)的突變可以使AMPK 活性喪失[5]。AMPK-α1 亞型主要存在于脂肪組織中,AMPK-α2主要在骨骼肌、心肌中表達(dá)[6],血管內(nèi)皮細(xì)胞有這兩種異構(gòu)體。β亞基除了NH-2末端的前65個(gè)殘基,其余大部分高度保守,β1亞基幾乎在所有細(xì)胞類型中表達(dá),而β2亞基主要分布在肌細(xì)胞中,β亞單位還具有調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的功能[7]。γ1亞基廣泛表達(dá)在各種細(xì)胞,γ2和γ3亞型主要在骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)[8]。

2.2 AMPK 的激活

AMPK 主要由三種互補(bǔ)機(jī)制激活:變構(gòu)激活、上游激酶磷酸化α1亞單位的Thr 183或α2 亞單位的Thr172、抑制Thr183 或者Thr172 的去磷酸化。在動(dòng)物體內(nèi),AMPK 激活主要受細(xì)胞中AMP/ATP比值調(diào)控。細(xì)胞內(nèi)代謝功能障礙可增加細(xì)胞內(nèi)AMP濃度,AMP與AMPK-γ結(jié)合,變構(gòu)激活A(yù)MPK,使AMPK 成為上游激酶的更好底物以及磷酸酶的更差底物。ADP結(jié)合AMPK 也可減少AMPK 的去磷酸化。雖然細(xì)胞內(nèi)ATP 濃度較高,但細(xì)胞內(nèi)ATP 和AMPK的結(jié)合主要形式Mg-ATP 含量比較低,因此雖然ADP 和AMP生理濃度遠(yuǎn)低于ATP,但仍可與ATP 競(jìng)爭(zhēng)激活A(yù)MPK[9]。

上游的AMPK 激酶對(duì)α亞基Thr-172的磷酸化對(duì)于調(diào)節(jié)AMPK 的功能至關(guān)重要,單獨(dú)AMP結(jié)合AMPK 僅引起AMPK 5倍的活性增加,AMP聯(lián)合上游激酶磷酸化AMPK(p AMPK)可使AMPK 活性增加1000倍。心臟中存在兩種主要的AMPK 激酶:肝激酶(LKB1)和Ca2＋/鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶激酶(CaMKKII)。LKB1此前已被鑒定為腫瘤抑制因子,胞質(zhì)內(nèi)Ca2＋激活Ca MKKII磷酸化Thr172 激活A(yù)MPK,因此Ca MKKII可在沒(méi)有能量壓力的情況下激活A(yù)MPK[10]。蛋白磷酸酶(PPs),尤其是PP2A 和PP2C,可以通過(guò)Thr的去磷酸化調(diào)節(jié)AMPK 活性,AMP 和AMPK 結(jié)合后可減少PPs對(duì)AMPK 的去磷酸化作用[11]。

2.3 AMPK 對(duì)心肌能量代謝的調(diào)節(jié)

2.3.1 AMPK 對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié) 正常心臟所需ATP 的50%～75%由脂肪酸(fatty acid,FA)氧化產(chǎn)生。AMPK 激活可促進(jìn)質(zhì)膜脂肪酸結(jié)合蛋白(FABPpm)和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶(CD36)從胞質(zhì)內(nèi)向心肌細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn),從而增加心臟脂肪酸攝取。AMPK 激活可進(jìn)一步抑制乙酰輔酶A 羧化酶(ACC1/ACC2),從而抑制乙酰輔酶A 轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A,丙二酰輔酶A 通過(guò)抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT1)阻止FA 進(jìn)入線粒體,因此AMPK 激活降低丙二酰輔酶A 水平,導(dǎo)致FA 進(jìn)入線粒體的攝取增加。因此AMPK 可通過(guò)增加心肌細(xì)胞攝取脂肪酸以及進(jìn)入線粒體增多促進(jìn)脂肪酸氧化[12]。

2.3.2 AMPK 對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié) AMPK 可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT1和GLUT4)向心肌細(xì)胞肌膜的轉(zhuǎn)運(yùn),以增加葡萄糖攝取。AMPK 還可抑制心肌細(xì)胞膜的GLUT4的內(nèi)化,增加肌膜GLUT4 含量,促進(jìn)隨后的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。AMPK 活化可激活磷酸果糖激酶2(PFK2),其可將果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化為果糖-2,6-二磷酸酯,而果糖-2,6-二磷酸酯是PFKl的活化劑,PFKl是糖酵解調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶。AMPK 通過(guò)對(duì)PFK2的調(diào)節(jié),間接激活PFKl,因此AMPK 可增加心肌葡萄糖攝取以及促進(jìn)糖酵解[13]。

3 AMPK 在房顫發(fā)生和維持中的作用

LKB1為AMPK 的上游激酶,將LKB1flox/flox小鼠與表達(dá)α-MHC啟動(dòng)子中crea重組酶的轉(zhuǎn)基因小鼠雜交,獲得心肌細(xì)胞特異性LKB1缺陷小鼠。研究發(fā)現(xiàn)LKB1基因敲除(KO)小鼠在4周齡時(shí)有80%發(fā)作房顫,在5周齡12周齡全部發(fā)作房顫,而對(duì)照組無(wú)房顫發(fā)生;超聲心動(dòng)圖提示:與對(duì)照組小鼠相比,LKB1-KO 小鼠的左房直徑在數(shù)周內(nèi)隨著年齡的增長(zhǎng)而增大,并且在12周時(shí)明顯增大,LKB1的缺失導(dǎo)致AMPK 活性降低,并相應(yīng)激活蛋白質(zhì)合成主要調(diào)節(jié)因子的信號(hào)通路:m TOR、p70S6激酶和eEF2,用Ad-ca AMPK 轉(zhuǎn)導(dǎo)可逆轉(zhuǎn)siRNA 靶向LKB1 引起的心房細(xì)胞的肥大效應(yīng)[14],因此LKB1 對(duì)于心房的正常發(fā)育的作用是通過(guò)AMPK 介導(dǎo)的。Ozcan 等[15]研究發(fā)現(xiàn)LKB1-KO 型小鼠47%在4周齡和95%在12 周齡表現(xiàn)出陣發(fā)性和持續(xù)性房顫,并且較野生型小鼠更常見(jiàn)房室傳導(dǎo)阻滯和心房撲動(dòng)。Kim 等[16]發(fā)現(xiàn)LKB1-KO 小鼠2周齡時(shí)發(fā)生心房纖維化和自發(fā)性房顫,至成年后心房間傳導(dǎo)和雙房電偶聯(lián)異常,可能促進(jìn)房顫的維持,考慮到LKB1對(duì)AMPK 的調(diào)節(jié)作用,研究者對(duì)AMPK 基因失活的小鼠進(jìn)行了平行實(shí)驗(yàn),AMPK 基因失活的小鼠2周時(shí)未發(fā)現(xiàn)房顫,可能與觀察模型的時(shí)間較短有關(guān),另一方面LKB1還調(diào)節(jié)其他12種LKB1底物的活性,這些底物被稱為AMPK 相關(guān)激酶(ARK),它們?cè)谛呐K中的作用目前仍不清楚。這些研究表明LKB1-KO 可導(dǎo)致AMPK 激活減少,促進(jìn)房顫的發(fā)生和發(fā)展[17]。

房顫患者心房組織中存在明顯的代謝紊亂。Harada等[18]定量研究了電刺激心房維持房顫1 周的犬的左房的p AMPK 水平,結(jié)果提示房顫可顯著提高p AMPK 表達(dá);作者同時(shí)檢測(cè)了房顫患者的左房p AMPK 表達(dá),陣發(fā)性房顫患者心房的p AMPK 比竇性心律組的p AMPK 高61%,而慢性房顫患者的p AMPK 降低了27%,提示AMPK 活化水平可能控制房顫的慢性化,它也表明初始p AMPK 表達(dá)增加可能是一種適應(yīng)性/補(bǔ)償性反應(yīng)急性房顫發(fā)作時(shí)的能量不足;而慢性房顫時(shí),稍大劑量的p AMPK 不能滿足心房率增快不斷積累的高能源需求,所以p AMPK 水平開(kāi)始下降和逆轉(zhuǎn)到了失代償階段,因此持續(xù)下降p AMPK 促進(jìn)房顫的發(fā)展。

4 AMPK 在房顫發(fā)生和維持中的機(jī)制

4.1 AMPK 與心房電重構(gòu)

AMPK 激活可減少快速起搏誘發(fā)房顫的模型的心房有效不應(yīng)期[19]。AMPK 可激活鈣通道Cav1.2,抑制鉀通道(Kir2.1)從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程(APD),減少房顫發(fā)作[20]。Kim 等[16]研究發(fā)現(xiàn)LKB1-KO 小鼠出生后第1天,其心房去極化時(shí)間延長(zhǎng),Nav1.5和縫隙連接蛋白40(Cx40)表達(dá)明顯下調(diào),心房肌細(xì)胞鈉電流密度顯著降低,同時(shí)觀察AMPK 失活心臟的小鼠2周,其顯示出與LKB1-KO 小鼠心臟的通道表達(dá)適度重疊,但保留了正常的結(jié)構(gòu)、電生理功能和收縮性。

Harada等[18]研究發(fā)現(xiàn)在糖酵解抑制溶液中,心房肌細(xì)胞在4 min時(shí)鈣離子濃度、鈣瞬變(CaT)、細(xì)胞縮短(CS)均下降,在8 min時(shí)鈣離子濃度、CaT、CS可恢復(fù)正常,而如果在溶液中加入AMPK 抑制劑Compound C,鈣離子濃度、CaT 和CS在4 min時(shí)下降、且在8 min時(shí)未恢復(fù)。無(wú)論是正常酪氨酸溶液或糖酵解抑制溶液培養(yǎng)的心房肌細(xì)胞,給予2 Hz的刺激后,均可發(fā)現(xiàn)心房肌細(xì)胞的p AMPK、總AMPK(t AMPK)表達(dá)上升,且p AMPK 在t AMPK 中占比上升,提示心房肌細(xì)胞高頻刺激可激活p AMPK;Compound C 可使咖啡因激活的L 型Ca2＋電流和肌漿網(wǎng)Ca2＋含量減少,AMPK 激活劑AICAR 可拮抗這些作用,并且可能增加CaT振幅以及增加CS程度;小干擾RNA 減少AMPK 表達(dá)可獲得心房肌細(xì)胞舒張期Ca2＋濃度下降以及CaT 振幅下降。Eric等[21]在心力衰竭誘發(fā)房顫模型中發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇可以上調(diào)鈉鈣交換體(NCX)、肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶(SERCA2a)和受磷蛋白(PLB)表達(dá)來(lái)改善舒張期Ca2＋的清除,減少鈣超載從而預(yù)防房顫觸發(fā),可能與白藜蘆醇對(duì)AMPK 激活有關(guān)。

研究表明使用二甲雙胍可顯著激活腎小球系膜細(xì)胞AMPK 表達(dá)以及Cx43表達(dá),沉默AMPK 可導(dǎo)致Cx43表達(dá)減少,提示Cx43是AMPK 通路下游分子[22]。Li等[23]發(fā)現(xiàn)對(duì)犬模型急性起搏,其Cx43表達(dá)無(wú)明顯差異,慢性起搏組Cx43表達(dá)下降,給予二甲雙胍可增加Cx43的表達(dá),減少房顫發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間,兩組間t AMPK 表達(dá)無(wú)明顯差異,但未比較p AMPK 水平;體外快速刺激新生乳鼠心肌細(xì)胞12 h可使p AMPK 表達(dá)增加,沉默AMPK 減少AMPK 蛋白表達(dá),也可減少Cx43 表達(dá),因此二甲雙胍可能通過(guò)激活A(yù)MPK 增加Cx43的表達(dá),從而減少房顫的發(fā)作。但Alesutan等[24]發(fā)現(xiàn)AMPK 催化α亞基的優(yōu)勢(shì)亞型AMPKα1 加速了Cx43的泛素化,并降低了Cx43 在心臟組織中的蛋白表達(dá),但并不明顯改變Cx43的轉(zhuǎn)錄水平,泛素化的Cx43增多使縫隙連接減少,為各種心律失常提供了潛在的電生理基礎(chǔ),因此,AMPK 對(duì)Cx43的確切影響仍有待確定。

4.2 AMPK 與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)

LKB1-KO 小鼠p AMPK 水平明顯下降,小鼠出現(xiàn)進(jìn)行性雙心房增大并伴炎性細(xì)胞增多、心肌細(xì)胞壞死和凋亡增加,炎癥介質(zhì)CRP、IL-5、TNF-a表達(dá)明顯增高,細(xì)胞間基質(zhì)和縫隙連接被打斷、Cx40 和Cx43 表達(dá)減少[13]。Ozcan等[25]發(fā)現(xiàn)對(duì)LKB1-KO 小鼠分別予二甲雙胍和阿司匹林灌胃,均增加心房p AMPK 表達(dá);未經(jīng)治療的KO 組心房中的異質(zhì)性斑片狀纖維化為36%±3%,而經(jīng)二甲雙胍治療后纖維化顯著抑制至15%±2%,野生型(WT)小鼠心房組織纖維化較少,為3.7%±1%;對(duì)心房肌的進(jìn)一步分析顯示,與WT 心房相比,缺乏AMPK 的LKB1-KO 心房的Cx減少,包括Cx40(0.46±0.02 vs 1.2±0.04,P＜0.001)和Cx43(0.16±0.04 vs 2.3±0.7,P＜0.001);HE 染色顯示:與WT 相比,未經(jīng)治療的LKB1-KO 心房中的心肌細(xì)胞紊亂、細(xì)胞間破壞、非心肌細(xì)胞浸潤(rùn)(淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞),細(xì)胞間基質(zhì)被間質(zhì)沉積破壞,二甲雙胍給藥減少了滲透和組織破壞,電子顯微鏡顯示:與WT 相比,LKB1-KO 心房的心肌細(xì)胞和細(xì)胞外超微結(jié)構(gòu)變形,包括肌原纖維紊亂、肌節(jié)紊亂以及膜和細(xì)胞器破壞;對(duì)心肌細(xì)胞線粒體的進(jìn)一步分析表明,KO 小鼠的線粒體超微結(jié)構(gòu)明顯受損,但隨著治療的進(jìn)行,線粒體的超微結(jié)構(gòu)相對(duì)改善;未經(jīng)治療的LKB1-KO 小鼠的線粒體數(shù)量高于WT 小鼠,但與治療小鼠相當(dāng),與WT心肌細(xì)胞相比,治療組和未治療組LKB-KO 小鼠心房心肌細(xì)胞的線粒體更大,未經(jīng)治療的KO 心房線粒體嵴密度顯著低于WT 心房,經(jīng)治療的KO 小鼠的嵴密度高于未經(jīng)治療的KO 小鼠。

TGFβ-Smad2/3是引起心房纖維化和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的重要信號(hào)通路,Kim 等[26]對(duì)HL-1細(xì)胞進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可通過(guò)AMPK-JNK-TGF 信號(hào)通路促進(jìn)炎癥反應(yīng),免疫共沉淀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AngⅡ誘導(dǎo)AMPK 與JNK 之間存在直接相互作用。Compound C 預(yù)處理HL-1后,JNK 磷酸化水平下降,AMPKα2 siRNA 轉(zhuǎn)染HL-1 細(xì)胞可顯著下調(diào)AMPKα的蛋白表達(dá),并阻斷AngⅡ誘導(dǎo)的JNK 磷酸化,在用Compound C預(yù)處理和AMPKα2 敲除進(jìn)行預(yù)處理后,AngⅡ不再對(duì)TGF-β1和NF-κB產(chǎn)生任何影響;并且為了了解AngⅡ的作用,作者同時(shí)研究了房顫患者血漿中炎癥與AngⅡ的相關(guān)性,將陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速(PSVT)患者作為對(duì)照,直流電復(fù)律(DCCV)后房顫患者作為研究對(duì)象,房顫患者血漿中AngⅡ濃度略有升高,DCCV 后,患者血漿AngⅡ水平恢復(fù)到與PSVT 對(duì)照組患者相似的水平;作者進(jìn)一步證實(shí)低濃度的AngⅡ影響心房細(xì)胞的心房炎癥,AngⅡ在皮摩爾范圍略微增加了TGF-β1 的水平,表明房顫也與AngⅡ誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)。

4.3 AMPK 與自主神經(jīng)系統(tǒng)

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于房顫的發(fā)生和維持具有重要的調(diào)節(jié)作用[27]。炎癥反應(yīng)已被證實(shí)可調(diào)節(jié)神經(jīng)重塑并參與心律失常的發(fā)生[28]。脂聯(lián)素(APN)是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì),是一種胰島素增敏激素,與其受體結(jié)合后,可通過(guò)激活A(yù)MPK、p38絲裂原活化蛋白激酶和過(guò)氧物酶體增殖物激活受體(peroxidaseproliferationactivatedreceptor,PPAR)等信號(hào)分子發(fā)揮抗炎、抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化等多種生物學(xué)作用。Zhou等[29]在犬心臟神經(jīng)節(jié)注射APN,發(fā)現(xiàn)可延長(zhǎng)心房部位的有效不應(yīng)期(ERP)以及減少房顫的總易損窗口(∑WOV),快速心房起搏(RAP)可使所有部位的ERP 和∑WOV 值均顯著降低,比如3 h RAP前后右上肺靜脈部位的ERP值分別為(133±7)ms和(111±20)ms,APN 治療顯著減弱ERP 的減少和∑WOV的升高,注射APN 組RAP前后右上肺靜脈部位的ERP 值分別為(142±11)ms和(138±9)ms。與單純RAP 組比較,APN 給藥組增加了心房p AMPK 表達(dá),降低了NF-Kappa B的磷酸化表達(dá),促進(jìn)巨噬細(xì)胞表型由促炎狀態(tài)向抗炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變,從而減輕自主神經(jīng)節(jié)的炎癥反應(yīng),并降低交感神經(jīng)的活性,以降低房顫的可誘導(dǎo)性。

4.4 AMPK 激活改善心肌能量代謝重構(gòu)

心房糖原累積與RAP引起的房顫相關(guān)[30]。GLUT4表達(dá)增加可引起葡萄糖攝取增多,致心房糖原增加。Sun等[31]發(fā)現(xiàn)美托洛爾可減少睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)犬房顫的發(fā)作,OSA 犬心房的pSirt1 和p AMPK 表達(dá)下降、GLUT4和FAT/CD36 表達(dá)上調(diào),使用美托洛爾可增加pSirt1和p AMPK 的表達(dá),減少GLUT4 和FAT/CD36 合成,導(dǎo)致心房糖原減少?gòu)亩档蚈SA 犬房顫的發(fā)作和維持時(shí)間;應(yīng)用間歇性缺氧和異丙腎上腺素(ISO)培育HL-1細(xì)胞建立體外細(xì)胞缺氧模型,聯(lián)合應(yīng)用美托洛爾可增加pSirt1和p AMPK 表達(dá),而聯(lián)合應(yīng)用Sirt1抑制劑EX-527可消除美托洛爾對(duì)AMPK 激活的影響。

房顫患者左房組織中磷酸化Ca MKII 的表達(dá)增高,AMPK 活性增強(qiáng),FAT/CD36 膜轉(zhuǎn)位增加,促進(jìn)脂質(zhì)代謝[32]。PPARα、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和線粒體生物合成中發(fā)揮重要作用。Bai等[19]將15只雜種犬分為三組,正常組(SR)組、RAP組(800次/分起搏6 h)、二甲雙胍組[RAP前用二甲雙胍(100 mg·kg－1·d－1)治療2 周],測(cè)定左心耳和左房的心房ERP,與竇律組[(120.20±8.15)ms)]相比,RAP 組所有記錄部位的ERP 均顯著降低[(86.70±11.06)ms],而二甲雙胍治療組[(104.50±7.04)ms]可減弱ERP的降低(均P＜0.05);RAP組的ERP離散度顯著高于竇律組(0.11±0.03 vs 0.04±0.02,P＜0.05),二甲雙胍治療逆轉(zhuǎn)了離散度的增加(0.06±0.01 vs 0.11±0.03,P＜0.05);與竇律組相比,RAP組p AMPK 和t AMPK 表達(dá)增加,二甲雙胍組p AMPK和t AMPK 表達(dá)進(jìn)一步顯著增加,RAP 組PPARα、PGC-1α和VLCAD(脂肪酸氧化的初始限速酶)表達(dá)下調(diào),RAP 組p AMPK 表達(dá)增加促進(jìn)FAT/CD36表達(dá)導(dǎo)致脂肪酸轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)增多,而VLCAD 表達(dá)下降導(dǎo)致脂肪酸代謝下降,從而導(dǎo)致脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)堆積,二甲雙胍組p AMPK、PPARα、PGC-1α和VLCAD 表達(dá)均增加,減少脂質(zhì)堆積,該研究表明二甲雙胍也可能通過(guò)激活A(yù)MPK 抑制房顫中脂質(zhì)代謝重塑從而減少房顫發(fā)作。

王宇超等[33]發(fā)現(xiàn)心臟外科手術(shù)合并房顫患者AMPK、PGC-1a表達(dá)較竇性心律下降,單因素Logistic回歸分析顯示AMPK、PGC-1α和TFAM(線粒體轉(zhuǎn)錄因子A)為術(shù)后早期房顫的保護(hù)因子,但房顫和AMPK/PGC-1α通路之間因果關(guān)系還不得而知。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可引起心房重構(gòu),導(dǎo)致房顫的發(fā)生和維持。Zhang等[34]將三組雌性Wistar大鼠(8周齡)分為:對(duì)照組、膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)組和白藜蘆醇組。CIA 組大鼠房顫誘導(dǎo)率和持續(xù)時(shí)間顯著增加,白藜蘆醇可降低房顫誘導(dǎo)率和持續(xù)時(shí)間;CIA 還增加了心房和血清IL-6和TNF-a水平,并誘導(dǎo)心房凋亡和纖維化,白藜蘆醇可減輕這些作用;CIA 組p AMPK、PGC-1α表達(dá)下降,白藜蘆醇組p AMPK、PGC-1α表達(dá)增加,提示白藜蘆醇對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的心房結(jié)構(gòu)和代謝重構(gòu)具有保護(hù)作用,這些實(shí)驗(yàn)提示AMPK/PGC-1α信號(hào)通路可能通過(guò)能量代謝障礙參與房顫的過(guò)程。

4.5 AMPK 與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)

氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)可引起心肌細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)心肌纖維化,導(dǎo)致心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是房顫發(fā)生和發(fā)展的重要原因[35]。Liu等[36]發(fā)現(xiàn)漆黃酮改善左房擴(kuò)張、心房炎癥、纖維化和心肌梗死后房顫易感性,其使用離體灌注心臟的電生理記錄顯示,急性心肌梗死后房顫誘導(dǎo)率較高,房顫持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng),房間傳導(dǎo)時(shí)間、心房ERP 均顯著延長(zhǎng),應(yīng)用漆黃酮可減輕這些延長(zhǎng);發(fā)作房顫時(shí)p AMPK 表達(dá)增加,加用漆黃酮可進(jìn)一步提高p AMPK 表達(dá),并且可減少核因子-Kappa B p65的表達(dá),從而減少心房炎癥反應(yīng)降低房顫的易感性。Ghezelbash等[37]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期快速起搏心房可使左房氧化應(yīng)激增加,H2O2水平升高,可降低p AMPK 導(dǎo)致LKB1/AMPK 通路失活,從而導(dǎo)致房顫的發(fā)生。相關(guān)實(shí)驗(yàn)提示氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)可通過(guò)AMPK 影響房顫的發(fā)生發(fā)展。

5 結(jié)語(yǔ)

細(xì)胞能量代謝與房顫密切相關(guān),而AMPK 作為能量感受器,在房顫的發(fā)生發(fā)展中有多方面的作用。AMPK 可改善心臟能量代謝、影響心肌細(xì)胞鈣離子表達(dá)、改善心房電和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。房顫的臨床危險(xiǎn)因素與代謝應(yīng)激和/或AMPK活性減弱導(dǎo)致的AMPK 需求增加有關(guān),臨床數(shù)據(jù)也表明,AMPK 激活可減少高危人群的房顫發(fā)生。因此以AMPK為靶點(diǎn)(如二甲雙胍、脂聯(lián)素、白藜蘆醇)可能提供一種潛在的房顫的治療策略。