PARP抑制劑在鉑耐藥上皮性卵巢癌治療中的應(yīng)用

劉傳忠，李 力

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院,南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530000)

卵巢癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，我國每年新發(fā)病例約5.5萬例，每年死亡人數(shù)約3.7萬例[1-2]。盡管經(jīng)滿意的外科手術(shù)和術(shù)后輔助化療，晚期卵巢癌3年內(nèi)復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%，其中不少發(fā)展為鉑耐藥復(fù)發(fā)[3]。對于鉑類藥物敏感狀態(tài)的定義依據(jù)是最后一次含鉑藥物化療結(jié)束至疾病進(jìn)展的時間間隔，間隔達(dá)6個月以上為鉑類敏感，間隔2～6個月為鉑類耐藥，間隔小于2個月或在化療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展為鉑難治。目前針對鉑耐藥或鉑難治卵巢癌尚無首選治療方案，需根據(jù)患者具體情況選擇治療方案。PARP抑制劑在鉑耐藥或鉑難治卵巢癌的治療上顯示出了初步療效。

PARP抑制劑主要通過抑制催化活性與“捕獲”能力兩方面發(fā)揮作用。一方面，PARP抑制劑可與尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadenine dinucleotide，NAD)競爭結(jié)合PARP，使聚腺苷二磷酸核糖(polyADP-ribose，PAR)鏈無法形成，進(jìn)而使得DNA單鏈損傷無法修復(fù)。另一方面，PARP抑制劑能與PARP的NAD+結(jié)合位點相結(jié)合，形成穩(wěn)定的構(gòu)象，導(dǎo)致DNA-PARP的不可逆解離，從而使雙鏈損傷無法修復(fù)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。目前臨床上常用的PARP抑制劑包括奧拉帕利、尼拉帕利、盧卡帕利及氟唑帕利等。

1 PARP抑制劑的單藥應(yīng)用

1.1 奧拉帕利 作為一項前瞻性、多中心、非隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗，Study 42研究[4]共納入晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者193例，其中攜帶有BRCA基因突變的鉑耐藥患者81例，鉑難治患者14例，均予口服奧拉帕利400mg bid,直至疾病進(jìn)展。研究統(tǒng)計了患者的客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)及中位持續(xù)反應(yīng)時間(duration of response，DoR)。結(jié)果顯示，鉑耐藥患者的ORR為30%(95%CI為20%～41%)，中位DoR為8.0個月(95%CI為4.8～14.8)，中位PFS為5.5個月；鉑難治患者的ORR為14%(95%CI為2%～43%)。Vanderstichele等[5]對奧拉帕利單藥及單純化療在鉑耐藥卵巢癌中的治療效果進(jìn)行了對比，研究共納入鉑耐藥患者100例，以2∶1的比例分為奧拉帕利組及化療組。結(jié)果顯示，奧拉帕利組和化療組的ORR分別為18%(12/67)和6%(2/33)，PFS分別為2.9個月和3.4個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但在接受了4線以上治療的患者當(dāng)中，奧拉帕利和化療的ORR分別為22.9%(8/35)和0%(0/14)。在gBRCAm和gBRCAwt患者中，奧拉帕利組的ORR分別為35.7%(5/14)和13.2%(7/53)，疾病控制率則分別為62%(8/13)和30%(16/54)。由此可見奧拉帕利在化療失敗患者中所體現(xiàn)的作用。

1.2 尼拉帕利 QUADRA研究[6]是一項多中心、非盲、單臂Ⅱ期臨床試驗，共納入463例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，其中鉑耐藥患者151例，鉑難治患者161例，均予口服尼拉帕利單藥300mg,1次/d，直至疾病進(jìn)展。研究結(jié)果表明，BRCA突變患者、HRD陽性患者以及HRD陰性或未知患者的ORR分別為27%、10%和3%。這一結(jié)果表明尼拉帕利對于BRCA突變或HRD陽性的鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌具有治療意義。

1.3 盧卡帕利 除奧拉帕利和尼拉帕利外，盧卡帕利也擁有較為權(quán)威的臨床研究。Oza等[7]對Study10和ARIEL2試驗的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合分析，通過篩選，共納入復(fù)發(fā)性卵巢癌患者106例，其中鉑敏感患者79例，鉑耐藥患者20例，鉑難治患者7例，其ORR分別為65.8%(95%CI為54.3%～76.1%)、25%(95%CI為8.7%～49.1)和0%(95%CI為0～4.1%)，中位PFS分別為11.1個月、7.4個月和5.3個月。表明鉑耐藥和鉑難治患者均能從盧卡帕利治療中獲益。

2 PARP抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用

既往數(shù)據(jù)顯示，PARP抑制劑單藥治療對于BRCA突變或HRD陽性的鉑耐藥卵巢癌患者具有較好的效果，而對于BRCA野生型或HRD陰性患者，治療效果則較差。為了評估PARP抑制劑聯(lián)合其他藥物治療鉑耐藥卵巢癌患者的治療效果，臨床上進(jìn)行了一系列相關(guān)研究。

2022年美國婦科腫瘤學(xué)會(SGO)年會報道了一項基于生物標(biāo)志物驅(qū)動的鉑耐藥卵巢癌患者靶向治療研究，即AMBITION研究。該研究對同源重組修復(fù)(homologous recombination repair,HRR)相關(guān)基因突變隊列中基于奧拉帕利兩種治療方案獲益相關(guān)的臨床和分子特征進(jìn)行了探索性分析。自2018年12月至2020年10月，共納入32例HRR基因突變患者并隨機(jī)分為2組，分別為奧拉帕利聯(lián)合西地尼布組(組1)和奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗組(組2)。組1中16例患者均接受奧拉帕利200mg bid及西地尼布30mg qd;組2中有2例患者未接受治療,14例患者均接受奧拉帕利300mg bid及度伐利尤單抗每次1500mg,每4周1次。主要終點為根據(jù)RECIST 1.1評價的ORR，次要終點為PFS、OS、安全性和DoR。結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合西地尼布組的ORR為50%(8例)，均表現(xiàn)為PR，2例表現(xiàn)為SD，3例PD及3例NE。奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗組的ORR為42.9%(6例)，均表現(xiàn)為PR，4例表現(xiàn)為SD，2例PD及2例NE。組1和組2的中位PFS分別為5.6個月、5.4個月，中位OS分別為18.5個月、15.5個月。14例應(yīng)答者均攜帶BRCA1/2突變，16例無應(yīng)答者中有45.5%的患者未攜帶BRCA1/2突變。

2.1 PARP抑制劑聯(lián)合化療 化療作為全身治療，在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌治療中仍占據(jù)重要地位。NCCN指南推薦鉑耐藥卵巢癌患者使用無鉑單藥化療，主要包括紫杉醇、吉西他濱、拓?fù)涮婵?、脂質(zhì)體阿霉素等。但單純化療的總有效率僅為10%～20%。部分學(xué)者認(rèn)為，PARP抑制劑與化療的聯(lián)合應(yīng)用，能夠通過阻止基底細(xì)胞的切除修復(fù)來增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用，從而提高鉑耐藥卵巢癌的治療效果。

Perez-Fidalgo等[8]研究了奧拉帕利聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素對鉑耐藥卵巢癌的治療效果。自2017至2020年，研究共納入鉑耐藥患者31例，其中16%表現(xiàn)為BRCA突變，治療前的中位化療線數(shù)為2(范圍1～5線)?；颊咦畛踅邮軍W拉帕利300mg bid +靜脈滴注脂質(zhì)體阿霉素(PLD)40mg/m2，28d為1周期，共6個周期，隨后奧拉帕利300mg bid維持治療，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)毒性。最終結(jié)果顯示，該治療方案總的疾病控制率為77%(29%為PR，48%為SD)。中位隨訪10個月后，6個月無進(jìn)展生存率和中位PFS分別為47%和5.8個月。治療過程中，74%的患者發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良事件，其中中性粒細(xì)胞減少和貧血最為常見。研究表明，無論BRCA狀態(tài)如何，奧拉帕利和PLD組合在鉑耐藥卵巢癌中均表現(xiàn)出顯著活性。

2.2 PARP抑制劑聯(lián)合免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)能使T細(xì)胞活化，避免T細(xì)胞耗竭、無能，具有解除免疫逃逸和增強(qiáng)免疫功能的作用。研究表明，ICI可提高腫瘤對PARP抑制劑的敏感性，而PARP抑制劑可通過加劇DNA損傷來誘發(fā)腫瘤對ICI的反應(yīng)，故兩者聯(lián)用或可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[9]。TOPACIO研究[10]共納入62例鉑耐藥復(fù)發(fā)或鉑難治卵巢癌患者，其中BRCA1突變9例，BRCA2突變2例，BRCA野生型49例，狀態(tài)不明者2例；PD-L1陽性者35例，陰性者21例，狀態(tài)不明者6例?；颊呔捎媚崂晾团敛├閱慰孤?lián)合治療。結(jié)果顯示，ORR為18%(90%CI為11%～29%)，疾病控制率為65%(90%CI為54%～75%)，其中完全緩解者3例(5%)，部分緩解者8例(13%)，病情穩(wěn)定者28例(47%)，其中9例病情穩(wěn)定時間超過6個月，20例(33%)患者表現(xiàn)為疾病進(jìn)展。中位隨訪時間為12.4個月。在數(shù)據(jù)截止日期，疾病完全緩解和部分緩解卵巢癌患者的中位持續(xù)反應(yīng)時間尚未到達(dá)。由此可見，尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗治療方案能使鉑耐藥卵巢癌患者確切獲益。

Lampert等[11]對奧拉帕利聯(lián)合杜瓦魯單抗治療卵巢癌進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗，研究共納入35例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，BRCA野生型27例(77%)。其中鉑耐藥患者30例(86%)，均予口服奧拉帕利300mg bid聯(lián)合靜脈注射杜瓦魯單抗每次1500mg,每4周1次。結(jié)果顯示，總疾病控制率(PR+SD)為71%。30例鉑耐藥患者中3例治療效果為部分緩解(ORR為10%)，中位研究時間17.2個月；7例(23.3%)患者的病情穩(wěn)定時間達(dá)6個月以上。研究表明鉑耐藥卵巢癌患者能從奧拉帕利和杜瓦魯單抗的聯(lián)合治療中獲益。

2.3 PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物 抗血管生成藥物主要包括血管內(nèi)皮生長因子抑制劑、重組人血管內(nèi)皮抑制素等，主要通過抑制血管生成來減少腫瘤組織氧氣和養(yǎng)分的供應(yīng)，從而加重瘤內(nèi)缺氧狀態(tài)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。PARP抑制劑具有加劇瘤內(nèi)缺氧的作用。因此，兩者聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

BAROCCO試驗[12]將123例鉑耐藥卵巢癌患者隨機(jī)分為對照組和試驗組，其中對照組采用紫杉醇80mg/m2周療，持續(xù)24周。試驗組給予奧拉帕利片300mg bid及西地尼布20mg qd(連續(xù)方案)，或與20mg西地尼布合用5d/周(間歇方案)，直至病情進(jìn)展。首要觀察指標(biāo)為PFS。結(jié)果提示，紫杉醇周療、奧拉帕利聯(lián)合西地尼布連續(xù)用藥方案和間歇用藥方案的中位PFS分別為3.1、5.6個月和3.8個月。結(jié)果證明奧拉帕利聯(lián)合西地尼布為鉑耐藥卵巢癌患者提供了良好的非化療選擇。

國內(nèi)一項多中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗(ANNIE研究)對尼拉帕利聯(lián)合安羅替尼治療鉑耐藥卵巢癌進(jìn)行了研究，共40例患者通過篩選，中位化療線數(shù)為4(范圍1～9)，其中5例患者攜帶有BRCA突變，35例為BRCA野生型。患者均于第1～14d給予口服安羅替尼12mg qd，21d/周期，同時予口服尼拉帕利300/200mg qd,聯(lián)合治療。主要終點為ORR，次要終點為DCR、PFS、OS及治療方案的安全性。結(jié)果顯示，ORR為50%(95%CI為33.8%～66.2%)，其中1例(2.5%)達(dá)到完全緩解，19例(47.5%)部分緩解，14例(35%)疾病穩(wěn)定，2例(5%)疾病進(jìn)展，另有4例(10%)無數(shù)據(jù)或不可評價。所有患者的中位PFS為8.3個月(95%CI為5.86～10.81)，6個月PFS率為81.2%(95%CI為63.6%～92.8%)。該治療方案中最常見的與治療相關(guān)的不良事件為高血壓(55%)、白細(xì)胞減少癥(45.0%)、手足綜合征(42.5%)、血小板減少(37.5%)和中性粒細(xì)胞減少(35%)。該臨床試驗研究結(jié)果表明，尼拉帕利聯(lián)合安羅替尼在經(jīng)多線治療后復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和可耐受的毒性。

Liu等[13]對奧拉帕利聯(lián)合西地尼布在卵巢癌的治療上進(jìn)行了研究，共70例患者接受治療，其中鉑耐藥35例，均接受口服奧拉帕利200mg bid及西地尼布30mg/d。結(jié)果顯示，鉑耐藥卵巢癌患者的疾病控制率為43%。7例患者表現(xiàn)為部分緩解，ORR為20%，其中3例患者為BRCA胚系突變，3例患者為野生型，1例患者未進(jìn)行檢測。此外，Lheureux等[14]相關(guān)研究同樣證實了奧拉帕利聯(lián)合西地尼布治療鉑耐藥卵巢癌的良好效果及可耐受的藥物副作用。

2.4 PARP抑制劑聯(lián)合磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑 磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑(PI3K inhibitors)能通過其抗代謝活性抑制同源重組修復(fù)，增加DNA損傷，與PARP抑制劑具有協(xié)同作用。

Konstantinopoulos等[15]進(jìn)行了一項多中心、開放標(biāo)簽的Ⅰb期臨床試驗，自2014年10月3日至2016年12月21日共納入34例患者，其中卵巢癌患者26例，原發(fā)性腹膜癌患者2例。28例患者中26例為鉑耐藥(23例)或鉑難治(3例)，中位化療線數(shù)為3(范圍2～5)，另有2例患者為鉑敏感。在BRCA突變狀態(tài)上，10例表現(xiàn)為致病突變，17例表現(xiàn)為野生型，1例狀態(tài)不明確。患者均予口服奧拉帕利及PI3K抑制劑阿培利司治療。結(jié)果提示，在數(shù)據(jù)截止之時(2018年2月15日)，只有2例上皮性卵巢癌患者繼續(xù)接受此方案治療，中位隨訪時間為12個月。28例卵巢癌患者中10例(36%)表現(xiàn)為部分緩解，14例(50%)為病情穩(wěn)定，其中8例病情穩(wěn)定時間在6個月以上，3例(11%)為疾病進(jìn)展，另有1例無法根據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。BRCA突變患者中的9例以及BRCA野生型患者中的16例為鉑耐藥或鉑難治患者，ORR分別為33%和31%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？偣矆蟾?3例無進(jìn)展生存事件，中位PFS為7.2個月(95%CI為4.9～9.0)。11例患者死亡，中位OS為21.3個月(95%CI為11.4～23.7)。該臨床試驗結(jié)果表明，無論BRCA狀態(tài)如何，鉑耐藥患者均能從奧拉帕利聯(lián)合阿培利司治療中獲益。

2.5 PARP抑制劑聯(lián)合ATR激酶抑制劑 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張和Rad3相關(guān)激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase，ATR)在DNA損傷反應(yīng)和癌癥中可見的復(fù)制應(yīng)激增加中起著中心作用。ATR除了通過下游CHK1/WEE1軸的激活，調(diào)節(jié)細(xì)胞對停止和崩潰復(fù)制叉的反應(yīng)，還能磷酸化包括RAD51在內(nèi)的多個HR相關(guān)蛋白。阻斷ATR/CHK1通路則導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)展不當(dāng)、染色體畸變和有絲分裂突變，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

Shah等[16]在一項Ⅱ期臨床試驗中評估了ATR激酶抑制劑塞拉色替(Ceralasertib)聯(lián)合奧拉帕利對鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療效果，研究共納入14例高級別漿液性卵巢癌患者，中位化療線數(shù)為2(范圍1～5)，均予口服塞拉色替160mg qd(第1～7d)及奧拉帕利300mg bid(第1～28d)，直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受。結(jié)果顯示，完全緩解或部分緩解的患者數(shù)為0，最好的治療效果為病情穩(wěn)定；患者的中位PFS為4.2個月，其中3例患者攜帶BRCA1突變，中位PFS為8.2個月。表明奧拉帕利聯(lián)合塞拉色替對于BRCA突變的鉑耐藥卵巢癌具有良好的治療效果。

3 多藥聯(lián)合治療

不同的藥物作用于不同的抗腫瘤通路，不同作用機(jī)制的藥物可能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。因此，許多臨床研究探索了多藥聯(lián)合治療在晚期復(fù)發(fā)或耐藥患者治療中的作用，取得了良好的效果。2020年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會[17]報道了多藥聯(lián)合治療在非gBRCA突變復(fù)發(fā)卵巢癌中的效果，治療采用奧拉帕利+貝伐珠單抗+Durvalumab的雞尾酒療法，結(jié)果顯示應(yīng)答率和腫瘤控制率均有顯著改善。鑒于多藥聯(lián)合治療在抗腫瘤方面的顯著效果，應(yīng)用多藥聯(lián)合方案突破鉑耐藥卵巢癌的治療現(xiàn)狀值得期待。

4 小結(jié)

鉑類藥物耐藥嚴(yán)重制約著卵巢癌患者的治療效果，PARP抑制劑單藥應(yīng)用對于BRCA突變鉑耐藥卵巢癌患者具有良好的治療效果，而PARP抑制劑與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用則為“去化療”提供了有力的依據(jù)。