絕經(jīng)泌尿生殖綜合征下尿路癥狀防治研究進(jìn)展*

呂定陽(yáng)，雙衛(wèi)兵

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，太原 030001)

絕經(jīng)泌尿生殖綜合征(genitourinary syndrome of menopause,GSM)是指圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性由于雌激素水平降低引起的一系列外陰陰道癥狀、下尿路癥狀以及性生活障礙的一種慢性疾病。該命名是由北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)(The North American Menopause Society,NAMS)和國(guó)際婦女性健康研究學(xué)會(huì)(International Society for the Study of Women's Sexual Health,ISSWSH)于2014年提出來(lái)的[1]。對(duì)于該病有多種稱(chēng)謂，如既往廣泛使用的“老年萎縮性陰道炎”著重強(qiáng)調(diào)了感染、炎癥的因素，“外陰陰道萎縮”表達(dá)了外陰陰道的改變，但是這兩個(gè)概念都沒(méi)有涵蓋下尿路癥狀和性生活障礙，現(xiàn)在已不再使用。

GSM患者下尿路癥狀通常表現(xiàn)為尿頻、尿急、排尿困難、尿失禁以及反復(fù)泌尿系感染等，易誤診為膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(overactive bladder，OAB)、間質(zhì)性膀胱炎或尿路感染，進(jìn)而延誤治療。本文將圍繞GSM患者下尿路癥狀的有關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行匯總，以期對(duì)該病的臨床診治提供新思路，提高女性的生活質(zhì)量和幸福滿(mǎn)意度。

1 GSM下尿路癥狀的發(fā)病因素

女性的生殖道與下尿道有著相同的胚胎來(lái)源，均起源于泌尿生殖竇，雌激素受體除了在女性生殖道及盆底組織分布外，在膀胱三角區(qū)以及尿道上皮的細(xì)胞膜上或細(xì)胞核內(nèi)亦有廣泛表達(dá)。因此，雌激素不僅在女性生殖系統(tǒng)中發(fā)揮重要的作用，其對(duì)女性下尿路的功能調(diào)節(jié)也有著重要的影響。GSM下尿路癥狀的產(chǎn)生與雌激素調(diào)節(jié)以下控尿機(jī)制有關(guān)：(1)提升膀胱的感覺(jué)閾值；(2)增加膀胱平滑肌細(xì)胞上α腎上腺素能受體的敏感性；(3)增加尿道出口阻力；(4)激動(dòng)β3腎上腺素能受體，使膀胱逼尿肌舒張，從而增大膀胱容量?？梢?jiàn)雌激素在GSM下尿路癥狀的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要的角色。

1.1 雌激素對(duì)膀胱功能的影響 雌激素缺乏可導(dǎo)致尿道和膀胱上皮的萎縮性改變，影響膀胱的穩(wěn)定性，從而引起尿急、尿頻、夜尿及尿失禁等不適。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[2]，將雌性大鼠的卵巢切除后，膀胱最大容量、最大收縮力及順應(yīng)性均下降，補(bǔ)充雌激素后，上述參數(shù)明顯回升。雌激素可通過(guò)調(diào)節(jié)M受體，抑制逼尿肌細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，從而減少逼尿肌自發(fā)收縮的頻率和幅度。因此，對(duì)于絕經(jīng)后婦女，雌激素的缺乏可導(dǎo)致膀胱逼尿肌自發(fā)收縮的幅度和頻率增加，產(chǎn)生尿頻、尿急甚至急迫性尿失禁的癥狀。

1.2 雌激素對(duì)尿道功能的影響 雌激素受體分布于中遠(yuǎn)段尿道的鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi),補(bǔ)充雌激素可使尿道黏膜、黏膜下血管叢及結(jié)締組織增厚，提高尿道出口阻力，增加尿道長(zhǎng)度及尿道閉合壓，最終緩解尿頻、尿失禁等癥狀[3]。尿道血管床構(gòu)成了尿道閉合壓的33%，尿道壓力剖面測(cè)定顯示補(bǔ)充雌激素可增加尿道黏膜下層和括約肌的血流，增加尿道周?chē)艿臄?shù)量。

1.3 雌激素對(duì)下尿路中膠原蛋白的影響 雌激素對(duì)女性下尿路黏膜下膠原蛋白的合成與代謝亦有重要的影響。絕經(jīng)后女性雌激素水平下降可導(dǎo)致尿道黏膜下膠原蛋白合成減少，增加壓力性尿失禁和盆腔器官脫垂的患病風(fēng)險(xiǎn)。也有學(xué)者提出，雌激素可減少膠原蛋白的降解。

2 GSM下尿路癥狀的治療

2.1 雌激素 根據(jù)藥物代謝途徑和使用方法不同，雌激素治療分為口服療法和局部療法。口服雌激素治療適用于合并全身癥狀的GSM患者，而局部雌激素治療更適合單純存在GSM癥狀的患者。若經(jīng)全身系統(tǒng)絕經(jīng)激素治療(menopause hormone therapy，MHT)后局部癥狀緩解不明顯，可加用局部雌激素治療。由于口服雌激素治療可能增加乳腺癌、宮頸癌等婦科惡性腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)，臨床上應(yīng)用并不多。Matarazzo等[4]研究發(fā)現(xiàn)，局部超低劑量雌三醇(50μg/g陰道凝膠)可通過(guò)增加膀胱容量和改善膀胱敏感度來(lái)增強(qiáng)儲(chǔ)尿功能，有效改善陰道萎縮合并膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者的主觀癥狀和尿流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但對(duì)逼尿肌過(guò)度活動(dòng)(detrusor overactivity，DO)和排尿功能無(wú)明顯影響。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[5]，陰道雌激素可有效地改善尿急、尿頻、壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)和急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence，UUI)癥狀，其可能機(jī)制是通過(guò)增加膀胱等組織的乳桿菌水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。但也有研究表明[6]，經(jīng)局部雌激素治療，SUI癥狀的改善并不明顯，還需更多的大樣本研究來(lái)確定其療效。

局部使用雌激素治療還可降低復(fù)發(fā)性尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)[7]。一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，陰道雌激素替代療法在預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染方面優(yōu)于安慰劑[8]。此外，局部雌激素治療全身吸收少，血清雌三醇可保持在絕經(jīng)后正常水平，不良反應(yīng)以及惡性腫瘤的發(fā)生也極為罕見(jiàn),具有較好的安全性[9]。但大多數(shù)研究安全性的數(shù)據(jù)僅限于1年以?xún)?nèi)，對(duì)于有雌激素依賴(lài)性的婦科惡性腫瘤患者，需謹(jǐn)慎使用。

局部雌激素治療存在長(zhǎng)期治療依從性差的問(wèn)題：(1)GSM是一個(gè)慢性疾病，許多女性誤將其與尿路感染相提并論，這些感染通?？赏ㄟ^(guò)短期治療治愈。(2)GSM癥狀隨著局部治療迅速改善，長(zhǎng)期使用主動(dòng)性降低，需臨床醫(yī)生不斷地進(jìn)行健康指導(dǎo)來(lái)維持用藥。(3)外用雌激素的類(lèi)型可能對(duì)某些女性造成不便，陰道藥片通常被認(rèn)為比陰道乳膏使用起來(lái)更舒適、更便捷，可實(shí)現(xiàn)更好的治療依從性。

2.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs)是人工合成的一種非類(lèi)固醇類(lèi)藥物，其根據(jù)不同組織中表達(dá)的受體類(lèi)型而選擇性地發(fā)揮激動(dòng)劑和拮抗劑的作用。雌激素對(duì)乳腺、子宮內(nèi)膜等組織有潛在的激動(dòng)作用，全身系統(tǒng)應(yīng)用雌激素治療可能存在遠(yuǎn)期不良結(jié)局，故而SERM這種療效好、靶組織副反應(yīng)小的藥物愈發(fā)受到重視，并作為雌激素治療的一種替代。奧培米芬(ospemifene)是目前美國(guó)食品藥品管理局唯一批準(zhǔn)的用于治療GSM的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。Novara等[10]研究了奧培米芬對(duì)標(biāo)準(zhǔn)一線治療無(wú)效并伴有外陰陰道萎縮癥狀的OAB患者的潛在療效，治療12周后，患者的平均24h排尿次數(shù)、24h尿急發(fā)作次數(shù)、夜間尿失禁次數(shù)、24h尿失禁次數(shù)均明顯減少。Schiavi等[11]研究也證明了奧培米芬是治療絕經(jīng)后女性GSM的一種有效的潛在療法，可改善患者的OAB癥狀和生活質(zhì)量，且具有良好的安全性和依從性。此外，奧培米芬也可預(yù)防絕經(jīng)后婦女的復(fù)發(fā)性下尿路感染[12]。

目前研究顯示，奧培米芬具有療效好、對(duì)乳腺組織刺激小的優(yōu)勢(shì)，但其在乳腺癌患者或高危女性中的安全性尚未確定[13]，還需大樣本、長(zhǎng)期的前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)證明其長(zhǎng)期療效和安全性。同時(shí)，由于該藥價(jià)格昂貴，目前也不推薦其作為一線治療。

2.3 陰道微生態(tài)制劑 絕經(jīng)后婦女雌激素水平降低，導(dǎo)致泌尿生殖道微生態(tài)環(huán)境發(fā)生改變，其中乳酸桿菌數(shù)量明顯減少，增加了尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)[14]。陰道微生態(tài)制劑的主要成分是乳酸桿菌，可產(chǎn)生乳酸、過(guò)氧化氫等抗菌復(fù)合物，通過(guò)抑制泌尿生殖道病原菌的定植，預(yù)防泌尿生殖道感染。對(duì)于反復(fù)尿路感染的絕經(jīng)后婦女，應(yīng)用陰道微生態(tài)制劑顯示出較好的療效。研究表明，含有乳酸桿菌的口服膠囊可能成為預(yù)防泌尿系感染的一種替代方案，并且不會(huì)增加抗生素的耐藥性，特別適用于不喜歡服用抗生素的女性[15]。Uehara等[16]研究證實(shí)，使用含卷曲乳桿菌GAI 98322菌株的陰道栓可有效減少尿路感染的復(fù)發(fā)次數(shù)，并且沒(méi)有任何不良反應(yīng)的發(fā)生(P=0.0007)。然而，確定乳酸桿菌給藥建立尿道周?chē)ㄖ驳淖罴褎┝?、持續(xù)時(shí)間和方式的臨床研究仍缺乏。

2.4 激光治療 激光治療作為治療GSM癥狀的一個(gè)研究熱點(diǎn)，已獲得越來(lái)越多的認(rèn)可。激光治療通過(guò)激光熱效應(yīng)促進(jìn)膠原纖維的重塑和生成、刺激彈性蛋白的形成、促進(jìn)黏膜上皮以及血管內(nèi)皮的增殖，來(lái)改善GSM的下尿路癥狀[17]。研究表明，經(jīng)激光治療后壓力性尿失禁癥狀有顯著改善，包括黏膜下血管叢的恢復(fù)和尿道周?chē)埩Φ脑黾?，這與尿道閉合壓力機(jī)制有關(guān)[18-19]。

目前已有多種類(lèi)型的激光被投入臨床使用，其中應(yīng)用最廣泛、研究最深入的是微消融式CO2點(diǎn)陣激光。Perino等[20]觀察到，CO2激光可通過(guò)改善尿道和膀胱黏膜萎縮來(lái)有效治療絕經(jīng)后婦女的尿失禁癥狀。一項(xiàng)單中心、前瞻性研究評(píng)估了CO2激光治療對(duì)中度、重度和極重度壓力性尿失禁或混合性尿失禁(mixed urinary incontinence，MUI)患者的療效，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)3次激光治療(每次間隔4～6周)后，國(guó)際尿失禁咨詢(xún)問(wèn)卷表(the International Consultation on Incontinence Questionnaire,ICIQ-IU)評(píng)分降低，生活質(zhì)量得到主觀提高，且每次治療效果較前均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。Dabaja等[22]也進(jìn)行了類(lèi)似的研究，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療后6個(gè)月，尿失禁癥狀復(fù)發(fā)。González等[23]評(píng)估了熱消融CO2激光(TACO2L)治療絕經(jīng)后女性泌尿生殖系統(tǒng)綜合征早期壓力性尿失禁的長(zhǎng)期效果，研究納入了161例臨床診斷為輕度SUI的絕經(jīng)后婦女，在治療期間和治療后12、24、36個(gè)月進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TACO2L治療顯著改善了ICIQ-UI問(wèn)卷評(píng)分和1h尿墊試驗(yàn)結(jié)果，且療效可持續(xù)36個(gè)月。

CO2激光治療合并壓力性尿失禁GSM患者的短期效果確切，但目前可用的科學(xué)證據(jù)質(zhì)量較低，需更大樣本量和更長(zhǎng)隨訪期的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)估這種長(zhǎng)期治療方式的療效和安全性[24-25]。

2.5 手術(shù)治療 對(duì)于上述治療無(wú)效或不滿(mǎn)意的壓力性尿失禁患者，可考慮手術(shù)治療。常見(jiàn)的手術(shù)方式包括尿道中段懸吊術(shù)、膀胱頸懸吊術(shù)、尿道填充劑注射術(shù)。手術(shù)醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，充分評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與療效，個(gè)體化選擇手術(shù)方式。當(dāng)前，TVT術(shù)式已成為全球范圍內(nèi)手術(shù)治療SUI最常見(jiàn)的術(shù)式。一項(xiàng)納入28項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包括15855例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，恥骨后尿道中段懸吊術(shù)的主觀和客觀治愈率均高于經(jīng)閉孔懸吊術(shù)。尿道填充劑注射術(shù)是治療SUI最微創(chuàng)的術(shù)式，通常適用于無(wú)法手術(shù)或希望推遲手術(shù)的女性，但因其療效有限并未廣泛使用[26]。

2.6 其他 Monurelle生物陰道凝膠是一種含有濃度為2.3%的純化牛初乳的凝膠，一些臨床研究證明，其可改善絕經(jīng)后女性的泌尿系統(tǒng)癥狀[27-28]，但仍需大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

蜂王漿(Royal jelly)是一種具有多種抗性的天然產(chǎn)物，具有抗環(huán)境雌激素的特性，通過(guò)抑制雙酚A(一種環(huán)境雌激素)對(duì)MCF-7細(xì)胞生長(zhǎng)的刺激作用來(lái)延緩乳腺癌的進(jìn)展。目前關(guān)于蜂王漿治療GSM癥狀的研究較少。Seyyedi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，陰道蜂王漿乳膏可有效改善絕經(jīng)后婦女的下尿路癥狀和生活質(zhì)量。

3 GSM下尿路癥狀的管理

3.1 健康宣教 對(duì)GSM患者進(jìn)行全面的健康宣教十分必要，應(yīng)讓患者認(rèn)識(shí)到圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的泌尿生殖道萎縮性變化是由雌激素水平下降引起的，是一種慢性進(jìn)展性疾病，倘若不給予適當(dāng)?shù)闹委煟Y狀很難自行改善。

治療時(shí)還應(yīng)詢(xún)問(wèn)其既往的治療方案——非激素治療和激素治療。同時(shí)可鼓勵(lì)患者參加盆底肌肉訓(xùn)練(pelvic floor muscle training,PFMT)、行為改變及強(qiáng)體健身相關(guān)的培訓(xùn)課程，養(yǎng)成規(guī)律鍛煉的良好習(xí)慣[30]。對(duì)于盆底肌肉訓(xùn)練，一般建議患者取平臥位或站立位，雙膝屈曲稍分開(kāi)，囑其做自然的提肛動(dòng)作，保持10s后恢復(fù)體位，充分放松腰部，休息10s后進(jìn)行下一組。每天堅(jiān)持5組，如能控制自如，可逐漸增加時(shí)間和組數(shù)。但鍛煉時(shí)切忌繃緊腹、臀、腿部肌肉。

3.2 改變生活方式 吸煙可加速雌激素代謝，使雌激素水平下降，加重尿道萎縮[31]；BMI>27kg/m2且缺乏健身的患者下尿路癥狀風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能與肥胖引起尿道血管分布減少有關(guān)[32]。提倡患者進(jìn)行健康的生活方式,避免吸煙及肥胖兩大危險(xiǎn)因素。健康飲食、規(guī)律社交、強(qiáng)健體魄適用于盆底功能障礙患者，可緩解尿失禁癥狀。此外，穿戴寬松的內(nèi)衣有助于空氣流通，可抑制病菌生長(zhǎng)，減少尿路感染的發(fā)生。

3.3 定期接受評(píng)估 對(duì)于接受干預(yù)治療的GSM患者，應(yīng)自覺(jué)配合臨床醫(yī)師的指導(dǎo)建議，定期接受治療監(jiān)測(cè)及評(píng)估。進(jìn)行雌激素相關(guān)治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜和評(píng)估乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。如癥狀緩解不佳，應(yīng)同時(shí)考慮其他或伴隨的診斷，如感染或自身免疫性疾病、皮膚病、過(guò)敏狀況、腫瘤及其他醫(yī)學(xué)或心理誘因。

4 小結(jié)

GSM作為一種慢性進(jìn)展性疾病，其發(fā)病隱匿，早期多無(wú)明顯癥狀和體征，但已出現(xiàn)泌尿生殖道萎縮的表現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展，相關(guān)癥狀日益凸顯，嚴(yán)重困擾了女性的生活質(zhì)量。對(duì)于絕經(jīng)期女性，需注意與膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、尿路感染等疾病相鑒別。對(duì)于早期無(wú)明顯癥狀的女性，可對(duì)其進(jìn)行健康宣教，告知其下一階段可能發(fā)生的身體變化，鼓勵(lì)其養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣和進(jìn)行PFMT，以降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于有輕度局部癥狀的女性，可推薦使用低劑量的局部雌激素制劑，并結(jié)合生活方式的改變和盆底肌訓(xùn)練；若出現(xiàn)GSM全身癥狀，如血管舒縮癥狀時(shí)，應(yīng)考慮啟動(dòng)MHT；對(duì)于合并壓力性尿失禁的GSM患者，激光治療可作為一種安全有效的選擇，若經(jīng)保守治療無(wú)效，則考慮手術(shù)；對(duì)于存在雌激素使用禁忌證或子宮惡性腫瘤、乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)者，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑奧培米芬是一種不錯(cuò)的治療選擇；對(duì)于反復(fù)尿路感染的GSM患者，可選擇陰道微生態(tài)制劑，并聯(lián)合針對(duì)性的抗生素，達(dá)到良好的治療效果。

對(duì)于GSM患者下尿路治療的研究，陰道雌激素制劑、SERM、陰道微生態(tài)制劑等藥物具有良好的治療效果，基于能量的激光治療也具有良好的前景。將來(lái)還需更多的臨床研究進(jìn)一步探索并驗(yàn)證這些治療方法的安全性及長(zhǎng)期療效，為GSM患者的健康治療提供更好的策略。