曲妮妮治療慢性阻塞性肺疾病用藥規(guī)律

程曉雨，潘禹碩，曲妮妮

（1.遼寧中醫(yī)藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾?。?］。目前，COPD是繼缺血性心臟病和卒中之后的第三大死因［2］?？茖W合理診療與管理COPD成為全球的熱點，近年來大量研究證明，中醫(yī)藥在改善COPD患者癥狀、延緩發(fā)病時間、減少發(fā)病頻率、提高生活質(zhì)量等方面有積極作用［3］。中醫(yī)傳承輔助平臺突破了傳統(tǒng)傳承方式，使中醫(yī)傳承呈現(xiàn)多樣化，為青年人傳承中醫(yī)提供了更好的途徑［4］。曲妮妮從事中醫(yī)藥防治呼吸系統(tǒng)疾病研究近30載，治療COPD療效顯著。本研究收集曲妮妮治療COPD的醫(yī)案，運用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），通過關聯(lián)規(guī)則、復雜系統(tǒng)熵聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法［5］，挖掘組方規(guī)律，總結組方用藥思路，以期更好地指導臨床。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2018年1月至2019年12月于遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科曲妮妮門診就診的COPD患者病案資料。共收集105例患者病案資料，根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治中國指南（2013年修訂版）》［6］標準分期，其中急性加重期44例，穩(wěn)定期61例；共納入方劑105首，其中急性加重期COPD 44首，穩(wěn)定期COPD 61首，按照分期分析用藥規(guī)律。

1.2 診斷及分期標準

根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治中國指南（2013年修訂版）》［6］標準，主要診斷依據(jù)：相關危險因素暴露史；有咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀；具有桶狀胸、肋間隙增寬、觸診語顫減弱、叩診呈過清音等體征；肺通氣功能檢查提示第一秒用力呼氣容積比用力肺活量（FEV1/FVC）＜70%（吸入支氣管舒張劑后）；除外確診其他疾??；主要分期依據(jù)急性加重期為短期內(nèi)患者呼吸道癥狀持續(xù)加劇，穩(wěn)定期為患者呼吸道癥狀未超出日常變異范圍。

1.3 納入及排除標準

納入標準：符合以上診斷標準；病歷資料尤其是組方資料完整。

排除標準：確診其他嚴重疾??；病歷資料尤其是組方資料不完整。

1.4 數(shù)據(jù)清洗及錄入

參照《中華人民共和國藥典》（2020年版）［7］，將中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范，如“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”“凈山楂”規(guī)范為“山楂”“北柴胡”規(guī)范為“柴胡”等。數(shù)據(jù)錄入時為確保數(shù)據(jù)規(guī)范性以及準確性，采用雙人雙錄的方式，將收集患者方劑數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）的“平臺管理”中“方劑管理”模塊，建立獨立數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)分析

應用規(guī)則分析、復雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，運用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）中“數(shù)據(jù)分析”中“頻數(shù)分析”“組方規(guī)律”“新方分析”功能模塊進行數(shù)據(jù)分析。

2 結果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計

將數(shù)據(jù)庫中105例患者病案資料進行用藥頻次統(tǒng)計，急性加重期涉及中藥81味，其中頻次≥20次的中藥共10味，使用頻次最多的是炙甘草、黃芩，其次是桑白皮、浙貝母、麥冬、知母等；穩(wěn)定期涉及中藥87味，其中頻次≥20次的中藥共17味，使用頻次最多的是茯苓，其次是五味子、山茱萸、山藥、麥冬、熟地黃、牡丹皮、黃芪、澤瀉等。見表1。

表1 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方用藥頻次分析

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

采用中醫(yī)傳承輔助平臺“數(shù)據(jù)分析”模塊的“組方規(guī)律”功能，應用關聯(lián)規(guī)則分析方法，急性加重期設置支持度為22，置信度為0.8，共得出2味藥物組合20對（頻次≥22次）；穩(wěn)定期設置支持度為30，置信度為0.8，共得出2味藥物組合77對（頻次≥30次，僅展示20對組合），此兩期部分2味藥物組合模式見表2。點擊“規(guī)則分析”，穩(wěn)定期與急性加重期關聯(lián)度較高部分組合見表3。將藥物之間關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡可視化展示，見圖1。

圖1 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方藥物組合網(wǎng)絡展示

表2 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方中部分2味藥物組合模式

表3 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方中部分藥物組合的關聯(lián)規(guī)則分析

2.3 基于復雜熵層次聚類的核心組合與新處方

在關聯(lián)度分析結果基礎上，采用中醫(yī)傳承輔助平臺“數(shù)據(jù)分析”模塊的“新方分析”功能，應用復雜系統(tǒng)熵聚類分析方法。急性加重期與穩(wěn)定期相關度均為8，懲罰度均為2，得出治療急性加重期COPD的核心組合20組與新處方10個，治療穩(wěn)定期COPD的核心組合16組與新處方8個，見表4、表5。

表4 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方核心組合

表5 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方新方分析

3 結語

現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，COPD發(fā)病主要包括炎癥、氧化應激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及營養(yǎng)不良等機制［8］。雖然COPD主要累及器官是肺臟，但也會引起全身不良反應。曲妮妮認為肺氣虧虛、痰瘀阻肺、久病及腎是發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，肺氣虧虛是該病發(fā)病之本，肺氣虧虛，衛(wèi)外正氣不足，邪氣內(nèi)侵，肺臟宣發(fā)肅降失常，進而肺氣壅結，肺氣脹滿，而致肺脹。肺屬金，脾屬土，脾為肺之母，子病及母，脾病則運化失常，致水液積聚成痰，肺為儲痰之器，痰液積聚于肺，加重肺氣壅結。氣為血之帥，血為氣之母，氣滯不能行血，血運不行成瘀。痰、瘀病理產(chǎn)物反成致病因素，加重肺氣虧虛。肺屬金，腎屬水，肺為腎之母，母病及子，累及腎臟，腎虛傷肺，亦可進一步加重病情?？偠灾?，肺為氣之主，肺氣虧虛，累及脾臟，痰瘀成害，久病及腎，腎虛及肺，相互影響，病情更趨嚴重。針對COPD的不同病期，主張“急則祛邪利肺，緩則補益祛邪”的治則。急性加重期，患者多以喘促、咳嗽、痰多為主，故以清肺化痰、宣肺止咳等祛邪法為主，兼顧補益肺津。緩解期，患者癥狀比較平穩(wěn)，但易復發(fā)，故治以補益肺腎為主，兼顧祛除邪氣。

3.1 急性加重期COPD用藥規(guī)律分析

急性加重期COPD用藥頻次≥20次的藥物有10味，包括炙甘草、黃芩、桑白皮、浙貝母、麥冬、知母等，使用頻次較多的藥物大多屬于清肺化痰之品［9］，說明治療急性加重期COPD患者應注重清熱化痰，其主要病機是痰熱壅肺、肺失宣降，常出現(xiàn)喘促氣短、咳嗽痰多等癥狀。其中炙甘草因其調(diào)和諸藥作用，故在每個方中都會應用，此不作深入討論。黃芩作為清熱燥濕藥，主入心、肺、膽、大腸經(jīng)。現(xiàn)代研究表明，黃芩中黃芩苷主要通過抑制細胞內(nèi)高遷移率族盒蛋白1（HMGB-1）的表達減少巨噬細胞的極化，從而調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，對急性肺損傷有保護作用［10］。韋媛媛等［11］研究發(fā)現(xiàn)，桑白皮提取物總黃酮具有鎮(zhèn)咳祛痰作用，對呼吸系統(tǒng)起到調(diào)理作用。另外，馮冰虹等［12］發(fā)現(xiàn)桑白皮丙酮提取物對痙攣性哮喘小鼠有明顯的平喘作用。浙貝母和知母作為止咳、化痰、平喘的藥對進行應用，現(xiàn)代研究表明，浙貝母-知母藥對可能通過外周抗炎作用機制減少小鼠咳嗽發(fā)作次數(shù)，增加小鼠血清白細胞介素（IL）-10的分泌量，延長哮喘潛伏期，從而發(fā)揮止咳、祛痰平喘的作用［13］。麥冬作為滋養(yǎng)清潤之品，在大隊清熱化痰藥中應用，使清熱化痰的同時不傷陰津，更是體現(xiàn)了顧護肺臟陰津的思想。

應用關聯(lián)規(guī)則分析，得出頻次≥22次的2味藥物組合20對，炙甘草在組方中起調(diào)和諸藥的作用，故炙甘草藥對不予分析。20對藥對中包括“麥冬，黃芩”“麥冬，知母”“蘆根，黃芩”等藥對，其中滋養(yǎng)肺津的麥冬，與清肺熱的黃芩、瀉肺平喘的桑白皮等清肺之品合用，不僅能清肺祛邪，還能祛邪不傷正。網(wǎng)絡展示的結果提示，急性加重期COPD核心用藥為麥冬、梔子、浙貝母、黃芩、瓜蔞、知母、桑白皮、蘆根、炙甘草，其中梔子、知母，主要取清熱除煩之功效，浙貝母、瓜蔞、桑白皮主要取清熱化痰之功效，黃芩為清肺熱常用藥，在大隊清熱藥中，伍用麥冬、蘆根、炙甘草之補益肺之氣津之品，正是體現(xiàn)祛邪扶正之法，肺為嬌臟，喜潤惡燥，雖是急性加重期，以邪實為主，但邪氣灼傷肺津，應用祛邪藥物的同時要注意固護肺津，使邪祛不傷正。

應用復雜系統(tǒng)熵聚類分析得出急性加重期核心組合20組，新處方10個。其中方1（枳殼、北沙參、黃芪、石膏、麻黃）可清熱平喘、益氣養(yǎng)陰，適用于痰熱壅肺兼陰虛者；方2（枇杷葉、山茱萸、紫菀、百部）與方3（枇杷葉、前胡、苦杏仁、麥冬、紫蘇子）皆可化痰、降氣、平喘，適用于肺氣脹滿兼喘證者；方4（黃芩、桑白皮、大青葉、連翹）以清解肺熱為主，外感熱證初期為主者適宜；方5（炙甘草、川芎、當歸、熟地黃）與方6（炙甘草、當歸、山藥、山茱萸、黨參）均含有補益氣血活血之品，有氣血虧虛兼血瘀者尤宜；方7（熟地黃、玄參、地龍、萊菔子）中地龍為平喘利水之品，萊菔子具有消食化痰降氣之功，痰熱壅肺兼喘促水腫者宜之；方8（半夏、葶藶子、麻黃、麥冬、款冬花、紫蘇子）中麻黃平喘效果較佳，適宜于COPD合并哮喘者；方9（梔子、蘆根、苦杏仁、紫蘇子、瓜蔞）與方10（蘆根、知母、苦杏仁、紫蘇子、瓜蔞）兩方比較相似，由核心方劑化裁而來，尤宜痰熱之邪為主者。

3.2 穩(wěn)定期COPD用藥規(guī)律分析

穩(wěn)定期COPD用藥頻次≥20次的中藥共17味，使用頻次最多的是茯苓，其次是五味子、山茱萸、山藥、麥冬、熟地黃、牡丹皮、黃芪、澤瀉等，其中黃芪是補氣之要藥，主入脾肺經(jīng)，曲妮妮運用黃芪時主要取其補肺氣之功效；山茱萸和熟地黃均屬于補益腎精之品，《本草新編》中記載山茱萸“溫肝經(jīng)之血，補腎臟之精”“暖腰膝而助陽氣”。山茱萸既有補腎氣之功又有固腎氣之效，更適用于穩(wěn)定期COPD患者。有研究表明，山茱萸環(huán)烯醚萜類化合物能夠通過抑制糖基化終產(chǎn)物受體等蛋白的表達，減少炎癥、氧化應激等反應，保護糖尿病小鼠的腎臟［14-15］?！侗静輷褚V目》中記載熟地黃具有“益腎水真陰”之效，可見熟地黃與山茱萸一樣具有補益腎精的作用；《長沙藥解》中載五味子不僅具有益氣、治咳逆上氣之效，且五味子味酸，酸能收斂，與山茱萸、熟地黃同用共奏補益肺腎、納氣平喘之功；體現(xiàn)了治療穩(wěn)定期COPD患者以補益肺腎為主，以減少疾病發(fā)作；牡丹皮與茯苓、澤瀉利水滲濕之藥同用，使諸補益藥補而不膩，氣機調(diào)達，體現(xiàn)了用補必兼祛邪，邪去而補藥得力的思想。

應用關聯(lián)規(guī)則分析，共得出頻次≥30次的2味藥物組合77對，其中包括“熟地黃，麥冬”“麥冬，五味子”“牡丹皮、川芎”等藥對，但在臨床上是否適用，還需進一步研究。熟地黃益精填髓、補血滋陰，歸肝、腎經(jīng)；麥冬滋陰潤肺、生津益胃，歸肺、胃、心經(jīng)［9］，兩者均可滋陰，共奏滋補肺腎之效，這種藥對在臨床上較為適用。通過網(wǎng)絡展示可知穩(wěn)定期COPD核心用藥包括熟地黃、山藥、茯苓、五味子、黨參、麥冬、牡丹皮、澤瀉、黃芪、山茱萸、黃芩、川芎、款冬花、桑白皮。方用麥味地黃丸化裁而來，其中熟地黃、山藥、茯苓、五味子、麥冬、牡丹皮、澤瀉、山茱萸是麥味地黃丸主藥，有補益肺腎之效。黨參、黃芪兩藥合用補益脾肺，黃芩、桑白皮、款冬花三藥合用共同清熱化痰平喘，川芎有活血行氣之效。諸藥合用，共奏扶正祛邪之效。此核心用藥恰好體現(xiàn)了對肺腎關系的關注，肺與腎在生理功能上，一主一根，一呼一納，相輔相成，維持呼吸功能正常。肺與腎在經(jīng)絡上相互聯(lián)系，經(jīng)氣相通，氣病相因。

應用復雜系統(tǒng)熵聚類分析得出急性加重期核心組合16組，新處方8個。方1（五味子、炙甘草、牡丹皮、白花蛇舌草）與方3（五味子、白術、牡丹皮、白花蛇舌草）中五味子具有斂肺功效，白花蛇舌草具有抗炎癥、抗腫瘤等功效［16］，故兩方可用于肺微小結節(jié)防治；方2（五味子、紫蘇子、地龍、山茱萸）可斂肺降氣平喘，COPD合并哮喘者適宜用此方加減；方4（枳殼、梔子、浮小麥、熟地黃）可行氣除煩利水，用于兼有水腫者；方5（麥冬、黃芩、麥芽、陳皮、山楂）可消食健脾益肺，用于兼有胃部不適者；方6（半夏、北沙參、百合、陳皮）可燥濕化痰兼滋陰，痰濕蘊肺者宜之；方7（川芎、首烏藤、黨參、太子參）可補益肺氣、行氣、安神，用于肺氣虛兼有失眠者；方8（桑白皮、葶藶子、柴胡、枳殼、款冬花）可瀉肺平喘，疏肝行氣，適于COPD兼有肝郁不舒者。

總而言之，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）研究曲妮妮治療COPD用藥規(guī)律，梳理常用藥物、組合以及核心組方，得出新的組方，總結曲妮妮治療COPD核心思想，以期更好傳承發(fā)展其學術經(jīng)驗，不斷提高COPD臨床療效。不足之處：本研究所納入數(shù)據(jù)有限，有待進一步擴大數(shù)據(jù)深入挖掘曲妮妮用藥經(jīng)驗，挖掘出的新處方有待進一步在臨床上驗證。