《請(qǐng)您診斷》病例59答案：子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并子宮內(nèi)膜樣腺癌

邱姣，游玉峰，黃楚鷹

病例資料患者，女，70歲，自然絕經(jīng)，無(wú)明顯誘因陰道出血半月，無(wú)腹痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行分段診刮+電切術(shù)，病檢提示：子宮內(nèi)膜惡性腫瘤，后到我院就診。影像檢查：超聲提示宮腔及子宮前壁低回聲包塊，范圍約261 mm×236 mm。MRI提示宮腔及子宮前壁見(jiàn)結(jié)節(jié)狀等T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，大小約26 mm×18 mm×29 mm，病灶內(nèi)信號(hào)不均，聯(lián)合帶消失，累及子宮下段，擴(kuò)散明顯受限，增強(qiáng)輕度不均勻強(qiáng)化?？紤]腫瘤性病變(子宮內(nèi)膜癌可能)，病灶侵犯前壁漿膜層(圖1～7)，左側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)增多、增大。病理診斷：混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分為小細(xì)胞癌(圖8，約占70%，ⅢC1p期)，侵及子宮肌壁全層，脈管內(nèi)見(jiàn)癌栓；非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分為子宮內(nèi)膜樣腺癌(占30%，F(xiàn)IGO 2級(jí))，浸潤(rùn)淺肌層(<1/5肌層)。淋巴結(jié)：左髂內(nèi)(3/3)、左閉孔(1/1)見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移成分為小細(xì)胞癌。免疫組織化學(xué)(圖9)：小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 Vim(+),CD56(+),CgA(+),Syn(+), P16(+), CK(灶+),β-Catenin(漿+)(原發(fā)灶及臨近淋巴結(jié)),MLH1(+),PMS2(+),MSH2(+),MSH6(+), P53(野生型), LCA(-),WT-1(-), ER(-)，PR(-)，CEA(-),CA125(-), P504S(-),Ki67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)50%。子宮內(nèi)膜腺癌 ER/PR(80%+),Vim(部分+),P16(+),P53(野生型),Ki67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)50%。手術(shù)方式：全子宮+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃。

討論神經(jīng)內(nèi)分泌癌可以發(fā)生在任何具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的組織器官，如胃腸道、肺部、頭頸部及乳腺等部位，當(dāng)累及女性生殖系統(tǒng)時(shí)，以宮頸部最為常見(jiàn)，而子宮內(nèi)膜的受累非常罕見(jiàn)[1-2]。子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma of the endometrium，NECE)占所有子宮內(nèi)膜癌的1.3%[3]，其惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，5年生存率僅為38.3%[4]，子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine of the endometrium,SCNEC)在所有子宮內(nèi)膜癌中的患病率僅為0.8%[5]。由于NECE發(fā)病率低，死亡率高，臨床資料少，至今為止尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的治療體系，目前對(duì)于NECE的治療主要以手術(shù)為主，放化療為輔[1]。既往研究表明[6]，混合型病例中所有轉(zhuǎn)移的組織學(xué)檢查均與神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)亞型相關(guān)，這意味著混合型病例的預(yù)后由NEC成分決定。

關(guān)于NECE的影像學(xué)研究有限，Kazuhiro等[7]通過(guò)回顧性分析22例NECE患者的術(shù)前盆腔MRI表現(xiàn)，總結(jié)如下：子宮內(nèi)膜正常結(jié)構(gòu)喪失，子宮肌層彌漫浸潤(rùn)性T2WI高信號(hào)，腫瘤內(nèi)擴(kuò)散明顯受限(DWI明顯高信號(hào)，ADC明顯低信號(hào))。另外，子宮內(nèi)膜SCNEC多顯示為沿宮頸上皮或子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)外生性和內(nèi)生性的生長(zhǎng)趨勢(shì)，很少表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣生長(zhǎng)[8]。T2WI多表現(xiàn)為不均勻高信號(hào)，T1WI高信號(hào)區(qū)提示出血，增強(qiáng)見(jiàn)不均勻強(qiáng)化，內(nèi)可見(jiàn)未強(qiáng)化壞死區(qū)[9]。另一方面，ADC值的測(cè)量或許可在影像學(xué)上初步鑒別子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌[8,10]。

β-Catenin是Wnt信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)蛋白，異常的Wnt/β-Catenin信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞更新、細(xì)胞增殖和分化，從而在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[11]。既往的研究提示[11]，Wnt/β-Catenin信號(hào)是一個(gè)有潛力的抗腫瘤靶點(diǎn)，β-Catenin在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中異常積累，提示W(wǎng)nt/β-Catenin信號(hào)通路可能參與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道[14]，肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中β-Catenin的核定位提示其在腫瘤侵襲中的作用。本例患者β-Catenin在原發(fā)灶、脈管轉(zhuǎn)移瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中呈胞漿陽(yáng)性表達(dá)，隨訪(fǎng)結(jié)果顯示腫瘤未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較好。此前，一例腹腔及腹膜轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，其免疫組化顯示β-Catenin于原發(fā)病灶呈胞漿弱表達(dá)，于轉(zhuǎn)移細(xì)胞的細(xì)胞核中呈強(qiáng)烈表達(dá)，患者預(yù)后差，提示β-Catenin的異質(zhì)性核表達(dá)可能與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān)[15]。

圖1 橫軸面T1WI平掃示子宮內(nèi)膜增厚，病灶呈低信號(hào)(箭)。 圖2 橫軸面T2WI壓脂示子宮內(nèi)膜增厚，宮腔及子宮右前壁見(jiàn)結(jié)節(jié)狀稍高信號(hào)(箭)。 圖3 矢狀面T2WI壓脂示病灶內(nèi)信號(hào)不均勻(箭)，聯(lián)合帶消失，累及子宮下段。 圖4 矢狀面T1WI增強(qiáng)示病灶呈輕度不均勻強(qiáng)化(箭)，子宮前壁明顯變薄。圖5 橫軸面T1WI增強(qiáng)示病灶呈輕度不均勻強(qiáng)化(箭)，內(nèi)見(jiàn)小斑片狀未強(qiáng)化壞死區(qū)。 圖6 DWI示病灶呈明顯高信號(hào)(箭)。 圖7 ADC示病灶呈等/低信號(hào)(箭)，提示擴(kuò)散受限。 圖8 鏡下見(jiàn)小細(xì)胞癌瘤細(xì)胞呈淋巴細(xì)胞樣，核空泡狀(HE，×400)。 圖9 免疫組化示CD56染色陽(yáng)性(×400)。

綜上所述，子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌作為一類(lèi)罕見(jiàn)且惡性程度極高的惡性腫瘤，預(yù)后差，因此早期診斷并尋求更有效的靶向治療方法是提高此病患者生存率及改善預(yù)后的關(guān)鍵。MR圖像ADC值的測(cè)量及β-Catenin表達(dá)有可能對(duì)子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷和治療有積極的臨床應(yīng)用價(jià)值。