西達(dá)本胺、雷利度胺和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的有效性與安全性研究

羅自勉 尹亞飛 譚小軍 劉康 晁志

411100 湘潭市中心醫(yī)院血液科1，湖南湘潭

411100 湘潭市中心醫(yī)院生殖與遺傳中心2，湖南湘潭

411100 湘潭市中心醫(yī)院血液實(shí)驗(yàn)室3，湖南湘潭

多發(fā)性骨髓瘤作為一類惡性漿細(xì)胞病，其特征為克隆性漿細(xì)胞增殖異常，該疾病的發(fā)生率在惡性血液疾病中位列第二[1]。該疾病多發(fā)于高齡患者，特別是＞60 歲的老年人群，主要臨床表現(xiàn)為貧血、感染等，疾病嚴(yán)重者將會(huì)引發(fā)血栓、蛋白尿、尿毒癥以及骨變形等，該病的發(fā)生率與致死率較高，嚴(yán)重影響患者的生命安全[2]。在臨床治療中，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及各類藥物的出現(xiàn)，為多發(fā)性骨髓瘤的治療拓寬了視野，大大延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間，預(yù)后較之前得到了明顯改善，例如雷利度胺聯(lián)合地塞米松已經(jīng)成為當(dāng)下一線治療方案[3]。故本研究應(yīng)用西達(dá)本胺、雷利度胺以及地塞米松對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療，并對(duì)臨床效果以及用藥安全性進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

選擇2019年8月-2020年8月湘潭市中心醫(yī)院收治的84 例多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各42 例。對(duì)照組男22 例，女20例；年齡41～84 歲，平均(59.61±8.33)歲；病程3 個(gè)月～2年，平均(11.49±7.05)個(gè)月。觀察組男19例，女23 例；年齡44～82 歲，平均(58.81±7.70)歲；病程3個(gè)月～2.4年，平均(10.74±6.81)個(gè)月。所有患者按ISS分期：ⅡA 期26 例，ⅡB 期15 例，ⅢA 期27 例，ⅢB期16 例。兩組患者基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

方法：對(duì)照組應(yīng)用雷利度胺(生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20193115)以及地塞米松(生產(chǎn)廠家：天津力生制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020122)進(jìn)行治療，口服雷利度胺10 mg/d，1 次/d，治療28 d 為1 個(gè)周期，在治療周期的前21 d 使用雷利度胺，后7 d 停止使用；分2次口服地塞米松，40 mg/d，以28 d為治療周期，在周期中的第1～4 天、第9～12天用藥。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用西達(dá)本胺(生產(chǎn)廠家：深圳微芯藥業(yè)有限責(zé)任公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140129)治療，早飯后30 min 口服，30 mg/d，1 周2次，28 d為1個(gè)療程，持續(xù)治療2～8個(gè)療程。

觀察指標(biāo)：①對(duì)兩組患者的臨床治療效果進(jìn)行評(píng)估，結(jié)合2015年《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》，分為緩解、部分緩解和無(wú)緩解。a.緩解：血清、尿免疫固定電泳陰性，無(wú)軟組織漿細(xì)胞瘤，骨髓中漿細(xì)胞＜5%；b.部分緩解：血清M 蛋白降低≥50%，24 h 尿M蛋白降低≥90%或降至＜200 mg/24 h，漿細(xì)胞瘤減少≥50%；c.無(wú)緩解：各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著變化。有效率=(緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②收集所有患者治療前后的清晨空腹外周靜脈血，對(duì)血清肌酐、血清M 蛋白、血紅蛋白以及骨髓漿細(xì)胞進(jìn)行檢驗(yàn)。③記錄各組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括乏力、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、皮疹、周圍神經(jīng)炎、血細(xì)胞減少。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0 軟件分析；計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組患者臨床治療效果比較：觀察組臨床治療有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較[n(%)]

兩組患者血紅蛋白、血肌酐、血清M 蛋白、骨髓漿細(xì)胞水平比較：治療前，兩組血紅蛋白、血肌酐、血清M 蛋白、骨髓漿細(xì)胞水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組血紅蛋白、血肌酐、血清M 蛋白以及骨髓漿細(xì)胞水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血紅蛋白、血肌酐、血清M蛋白、骨髓漿細(xì)胞水平比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較：觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

討 論

多發(fā)性骨髓瘤指骨髓內(nèi)存在漿細(xì)胞增殖異常，導(dǎo)致骨骼損傷，對(duì)骨髓的造血功能造成影響，出現(xiàn)異常增多的單克隆免疫球蛋白，最終引發(fā)貧血、腎功能障礙等疾病[4]。該疾病會(huì)對(duì)骨骼造成損傷，臨床癥狀多為骨痛、骨骼變形等，其中分泌的血清M 蛋白會(huì)導(dǎo)致感染、貧血等癥狀[5]。

對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療，當(dāng)下有骨髓移植、沙利度胺單藥、硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或潑尼松進(jìn)行治療，上述一系列治療方案的復(fù)發(fā)率依舊較高[6]。本研究中，觀察組應(yīng)用了雷利度胺、西達(dá)本胺以及地塞米松進(jìn)行治療，取得了較好的效果。分析原因?yàn)槲鬟_(dá)本胺作為苯酰胺類組蛋白去乙?；?HDAC)亞型選擇性抑制劑，存在對(duì)腫瘤異常表現(xiàn)遺傳功能的調(diào)整效果[7]。經(jīng)過(guò)抑制相關(guān)HDAC 亞型提升染色質(zhì)組蛋白的乙酰化水平來(lái)形成染色質(zhì)重塑，并對(duì)多條信號(hào)傳遞通路基因表達(dá)的改變，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用[8]。相關(guān)研究證明，西達(dá)本胺作為新藥，可以影響靶基因表達(dá)，具有較高的選擇性[9]。

雷利度胺作為沙利度胺的類似物，作用機(jī)制尚不完全清晰，當(dāng)下已知作用包括抗腫瘤、抗血管生成、加快細(xì)胞生成以及調(diào)節(jié)免疫等。雷利度胺經(jīng)過(guò)抑制造血系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的增殖，從而加強(qiáng)T細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，增加自然殺傷T 細(xì)胞的數(shù)量，經(jīng)過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與黏附，控制微血管的生成，從而發(fā)揮抑制血管生成的效果。雷利度胺經(jīng)過(guò)口服后，可快速吸收，血漿濃度在用藥后0.5～1.5 h 可達(dá)到最高，并且其既可與食物同服，也可空腹使用。

雷利度胺較沙利度胺更能加強(qiáng)地塞米松的抗腫瘤效果，小劑量地塞米松聯(lián)合雷利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤，能有效延長(zhǎng)疾病的進(jìn)展時(shí)間。在不良反應(yīng)方面，雷利度胺和沙利度胺并不相同，癥狀嚴(yán)重者表現(xiàn)出骨髓抑制、血小板減少、貧血等，停止用藥后可緩解。硼替佐米為哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶活性的可逆抑制劑，26S 蛋白酶體是一種大蛋白質(zhì)復(fù)合體，能降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異性蛋白在細(xì)胞內(nèi)的濃度中發(fā)揮了關(guān)鍵效果，可保證細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定。因?yàn)榈鞍姿鈺?huì)影響細(xì)胞內(nèi)多級(jí)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，會(huì)影響穩(wěn)態(tài)機(jī)制從而引發(fā)細(xì)胞死亡。但對(duì)于26S 蛋白酶體的抑制能控制靶向蛋白水解。經(jīng)過(guò)體外試驗(yàn)證明硼替佐米在各類型癌細(xì)胞中均存在細(xì)胞毒性，可以減緩多發(fā)性骨髓瘤的蔓延與發(fā)展，并且能促進(jìn)骨細(xì)胞分化，提升活性，對(duì)破骨細(xì)胞的功能發(fā)揮抑制作用，在溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤中亦有效果。

雷利度胺的免疫調(diào)節(jié)功能在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，在不良反應(yīng)方面，雷利度胺較硼替佐米更少。結(jié)合本研究，觀察組應(yīng)用了西達(dá)本胺、雷利度胺以及地塞米松進(jìn)行治療，對(duì)照組應(yīng)用了雷利度胺和地塞米松，盡管在臨床療效中，兩種用藥方式均起到了一定效果，雷利度胺聯(lián)合地塞米松是多發(fā)性骨髓瘤的一線治療方案，但從整體療效分析，觀察組的治療有效率明顯高于對(duì)照組。經(jīng)過(guò)治療，患者血紅蛋白、血肌酐、血清M 蛋白以及骨髓漿指標(biāo)得到了顯著改善，較之對(duì)照組差異明顯；觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。結(jié)合研究結(jié)果得知，應(yīng)用西達(dá)本胺、雷利度胺以及地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果更為顯著，可有效緩解臨床癥狀，降低乏力、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)炎等不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，在多發(fā)性骨髓瘤的治療中，選擇西達(dá)本胺、雷利度胺聯(lián)合地塞米松進(jìn)行治療，提升了臨床治療效果，規(guī)避了各類不良反應(yīng)，可有效調(diào)節(jié)患者的各項(xiàng)指標(biāo)，值得臨床研究和借鑒。