瘢痕疙瘩的形成因素及臨床治療研究進(jìn)展

徐舒豪，張倩倩，吳澤勇

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 整形外科,廣東 湛江,524000）

瘢痕疙瘩是瘢痕的特殊類型，是遺傳易感性患者皮膚損傷后組織異常修復(fù)的結(jié)果［1］。其主要成分是膠原纖維，病理特征是成纖維細(xì)胞的過度增殖，即在傷口的愈合過程中，失去機(jī)體的調(diào)控，過度生長(zhǎng)的成纖維結(jié)締組織。當(dāng)瘢痕組織生長(zhǎng)超過創(chuàng)口部位向周圍的正常組織浸潤(rùn)，或瘢痕生長(zhǎng)時(shí)間超過正常生長(zhǎng)周期時(shí)就會(huì)成為瘢痕疙瘩，是臨床遇到的比較棘手的問題，也是我們整形外科醫(yī)生在工作中面臨的巨大挑戰(zhàn)。本文的目的是在探究瘢痕疙瘩的形成因素的基礎(chǔ)上，從臨床應(yīng)用的角度回顧瘢痕疙瘩常用的治療方法，現(xiàn)將近些年對(duì)瘢痕疙瘩的治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 概念與特點(diǎn)

1.1 概 念

瘢痕疙瘩（keloid）是一種繼發(fā)于創(chuàng)傷后的結(jié)締組織過度增生和透明性變的皮膚病變，當(dāng)瘢痕組織生長(zhǎng)超過創(chuàng)口部位向周圍的正常組織浸潤(rùn)，或瘢痕生長(zhǎng)時(shí)間超過正常生長(zhǎng)期時(shí)就成為瘢痕疙瘩，又稱蟹足腫或瘢痕瘤。

1.2 特 點(diǎn)

常見發(fā)病人群為青壯年，年齡常小于30歲，兩性均可累及。常見于耳垂、胸前區(qū)、肩部、上背部等部位，可持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間甚至無(wú)限期存在，通常不會(huì)自發(fā)消退，容易復(fù)發(fā)［2］。特點(diǎn)包括病變超過原始皮膚損傷范圍、持續(xù)性生長(zhǎng)，外觀表現(xiàn)為高出皮膚表面，質(zhì)硬韌和充血的結(jié)節(jié)狀、條索狀或片狀腫塊樣組織[3]。病人常自覺癢痛，因局部摩擦、壓迫或氣候變化等因素也可產(chǎn)生刺癢或刺痛感。

2 形成因素

2.1 炎癥反應(yīng)是瘢痕疙瘩形成和發(fā)展的重要因素。

一般認(rèn)為瘢痕疙瘩的形成是由于機(jī)體炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)一方面作為免疫屏障機(jī)制抵抗感染，另一方面通過參與細(xì)胞因子產(chǎn)生和創(chuàng)面攣縮、肉芽組織形成、血管生成、再上皮化等影響傷口愈合的后續(xù)階段[4]。當(dāng)機(jī)體組織特別是皮膚組織受到一定深度的損傷后，創(chuàng)面先出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等浸潤(rùn)，釋放出多種細(xì)胞因子，成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞大量增生并合成大量的膠原和基質(zhì)，造成膠原代謝與排列的異常，異常基質(zhì)的沉著，加上微循環(huán)和自由基因素的影響，促進(jìn)了瘢痕疙瘩的形成。

2.2 瘢痕疙瘩產(chǎn)生常見原因

瘢痕疙瘩是一種過度增生反應(yīng)，局部因素，如創(chuàng)面、感染、手術(shù)等會(huì)引起對(duì)組織不利的長(zhǎng)期炎癥，增加瘢痕疙瘩形成的風(fēng)險(xiǎn)。本文著重從創(chuàng)面異物和血腫、感染、局部皮膚張力、創(chuàng)面愈合時(shí)間、年齡、手術(shù)幾個(gè)發(fā)面進(jìn)行分析。

創(chuàng)面和血腫：人類局部皮膚損傷后導(dǎo)致的創(chuàng)面局部炎癥反應(yīng)是創(chuàng)面修復(fù)的必經(jīng)途徑[5]。在創(chuàng)面愈合的過程中先發(fā)生炎癥反應(yīng)，適度的炎癥反應(yīng)有利于創(chuàng)面愈合，但是炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)被內(nèi)、外部刺激打破，致使真皮慢性炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，最終就可能會(huì)發(fā)展為瘢痕疙瘩。血腫會(huì)為感染創(chuàng)造條件，進(jìn)而增加瘢痕與瘢痕疙瘩增生程度。

感染：創(chuàng)面如果發(fā)生感染，會(huì)加劇炎癥反應(yīng)、組織壞死、創(chuàng)面擴(kuò)大、愈合延遲。反復(fù)感染則會(huì)引起肉芽組織超常增生，炎細(xì)胞浸潤(rùn)是肉芽組織的特點(diǎn)，感染使得炎癥細(xì)胞增多，炎癥因子刺激成纖維細(xì)胞增生，疤痕增生就越容易發(fā)生。

局部皮膚張力：瘢痕疙瘩的發(fā)生率和生長(zhǎng)方向很大程度上受局部機(jī)械張力影響[4]，皮膚有張力松弛線，創(chuàng)口垂直于該線所受的張力就大，疤痕的方向與皮膚張力不一致，則會(huì)導(dǎo)致慢性牽拉，張力刺激通過反復(fù)引起或延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)而促進(jìn)瘢痕疙瘩的形成。

創(chuàng)面愈合時(shí)間：瘢痕的發(fā)生率隨創(chuàng)面愈合時(shí)間的延長(zhǎng)而增高。Cubison等研究了創(chuàng)面愈合時(shí)間與生成瘢痕的對(duì)應(yīng)關(guān)系，證實(shí)10 d內(nèi)愈合的創(chuàng)面幾乎不生成瘢痕，當(dāng)創(chuàng)面在 10～14 d愈合時(shí)，瘢痕形成的可能性為 2%；22～25 d愈合，瘢痕形成的可能性為28%；26～30d愈合，瘢痕形成的可能性為75%；如果晚于30d愈合,此比例高達(dá) 94%[6]。結(jié)合臨床適當(dāng)加入自己的展望

年齡：瘢痕疙瘩一般多見于青壯年，年齡常小于30歲，趙慶利[7]等研究分析瘢痕疙瘩的發(fā)病年齡為5～67歲，平均年齡(21.3l± 8.922)歲。Murakami M等人研究分析瘢痕疙瘩的好發(fā)年齡在20-40之間[8]。因?yàn)榇四挲g段人群組織生長(zhǎng)旺盛，創(chuàng)傷后機(jī)體免疫反應(yīng)強(qiáng)烈，皮膚張力大，易發(fā)生疤痕增生。

手術(shù)：手術(shù)后瘢痕疙瘩的產(chǎn)生與個(gè)體素質(zhì)有關(guān)，瘢痕體質(zhì)人群如果采取手術(shù)切除治療，會(huì)刺激纖維細(xì)胞，從而使瘢痕反復(fù)增生，故如果是疤痕體質(zhì)應(yīng)當(dāng)慎重手術(shù)，必要時(shí)需輔以瘢痕綜合治療措施，以預(yù)防瘢痕形成甚至瘢痕疙瘩。

其它：異物刺激也會(huì)引起疤痕增生，常見的異物有灰塵、滑石粉、棉花纖維、線結(jié)等，提示我們外科醫(yī)生手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量減少異物殘留于術(shù)區(qū)。

3 治療進(jìn)展

經(jīng)過國(guó)內(nèi)外學(xué)者的不斷研究，在治療瘢痕疙瘩上也有很大進(jìn)展，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多種方法聯(lián)合，綜合治療瘢痕疙瘩效果為較好的方案，也取得一定成效。

3.1 藥物治療

藥物治療即在瘢痕疙瘩的發(fā)生部位，將一定濃度藥物注射到病灶內(nèi)，以瘢痕表面呈蒼白色為最佳。不可注入外周正常組織，以免引起組織萎縮和色素減退。常用的注射藥物為糖皮質(zhì)激素和5-氟尿嘧啶。

3.1.1 糖皮質(zhì)激素藥物

糖皮質(zhì)激素是治療瘢痕疙瘩的首選藥，該類藥物能抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分泌，并能促進(jìn)其變性及其基質(zhì)膠原降解[9]，具有減少膠原合成作用，同時(shí)能誘導(dǎo)膠原酶的生成，進(jìn)而降解膠原，促進(jìn)瘢痕萎縮吸收[10]。皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是治療瘢痕疙瘩有效、安全、易行的方法，適用于較局限的皮損，有效率為50%～100%，復(fù)發(fā)率為 9%～50%[11]。

曲安奈德：是目前國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用的最有效的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的拮抗藥，適用于瘢痕面積在15cm2以內(nèi)的病變。作用機(jī)制為影響糖及蛋白質(zhì)的代謝，加強(qiáng)糖原異生，使蛋白質(zhì)分解代謝增加，從而抑制蛋白質(zhì)合成，干擾膠原纖維增生過程。曲安奈德可有效抑制炎性反應(yīng)和瘢痕組織成纖維細(xì)胞，從而達(dá)到抑制瘢痕增生的作用[12-13]。此外，曲安奈德作為手術(shù)切除瘢痕疙瘩的輔助治療,在術(shù)前或術(shù)中注射聯(lián)合術(shù)后連續(xù)多次注射,可明顯降低復(fù)發(fā)率[14]。

復(fù)方倍他米松注射液：是由微溶性二丙酸倍他米松和可溶性倍他米松磷酸酯鈉構(gòu)成的復(fù)合劑，可溶性倍他米松磷酸酯鈉發(fā)揮即刻作用，微溶性二丙酸倍他米松吸收緩慢，維持療效可達(dá)4周以上，使用該藥治療瘢痕疙瘩，療程雖長(zhǎng)但注射次數(shù)少，患者易堅(jiān)持[15]。另外有學(xué)者研究表明局部注射國(guó)產(chǎn)復(fù)方倍他米松注射液治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的臨床療效和安全性與進(jìn)口復(fù)方倍他米松注射液相當(dāng)[16]。所以治療瘢痕疙瘩，在選擇藥物注射時(shí)，選擇國(guó)產(chǎn)復(fù)方倍他米松注射液治療瘢痕疙瘩可以起到與國(guó)外進(jìn)口注射藥物相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?/p>

3.1.2 5-氟尿嘧啶（5-FU）

5-氟尿嘧啶是臨床常用的一類抗代謝藥物，該藥具有抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，還能通過阻止脫氧尿苷酸甲基影響DNA的合成[17]。常單獨(dú)或聯(lián)合曲安奈德局部病灶內(nèi)注射，具有抗血管生成，減少膠原合成，抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡等作用，可阻止瘢痕形成和復(fù)發(fā)[18]。聯(lián)合用藥是近年來臨床用于治療瘢痕疙瘩的首選方法，有的大量文獻(xiàn)報(bào)道表明，低濃度5-FU聯(lián)合得復(fù)方倍他米松注射液，低濃度的5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德，這兩種聯(lián)合用藥方法治療瘢痕疙瘩療的效果良好，其療效遠(yuǎn)高于單純的激素注射治療，復(fù)發(fā)率也遠(yuǎn)低于單純的激素注射治療,聯(lián)合用藥不僅有助于促進(jìn)瘢痕軟化，而且副反應(yīng)少，操作簡(jiǎn)單，因此值得臨床推廣應(yīng)用[19]。

3.2 手 術(shù)

一般來說，對(duì)于大型瘢痕疙瘩（暗色隆起），在使用藥物注射治療沒有效果后，一般選擇進(jìn)行手術(shù)治療，常用的手術(shù)方式有直接切除縫合術(shù)，局部皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)，Z字成形術(shù)等多種方式。其中，直接切除縫合術(shù)對(duì)于瘢痕面積較小者，可以在一次手術(shù)中切除和直接縫合；面積較大者，可以應(yīng)用分期切除和直接縫合。

Z字成形術(shù)可重新定位瘢痕組織的位置，以便其與皮膚的自然紋理和皺褶平行 或重疊，適用于線性瘢痕和關(guān)節(jié)部位的瘢痕；局部皮瓣轉(zhuǎn)移因其術(shù)后皮瓣自然擴(kuò)展不易收縮，適用于大面積瘢痕疙瘩[20]。手術(shù)切除瘢痕疙瘩，瘢痕周緣應(yīng)保留一條殘余瘢痕，有跡象表明，殘留的瘢痕不增加復(fù)發(fā)率，同時(shí)大大減少了病變的面積和體積，為進(jìn)一步局部藥物治療創(chuàng)造了條件。

手術(shù)本來就是瘢痕疙瘩的易發(fā)因素，單獨(dú)進(jìn)行手術(shù)切除往往復(fù)發(fā)率很高，所以一般不建議單純進(jìn)行手術(shù)切除瘢痕疙瘩，常聯(lián)合其他治療方式一起治療，比如：手術(shù)結(jié)合放療治療，大量研究發(fā)現(xiàn)單純采用手術(shù)或放射線治療瘢痕疙瘩的有效率均較低復(fù)發(fā)率均較高其中復(fù)發(fā)率可達(dá)43.0%-100%，如Leventhal[21]等通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，單純采用放射線治療瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率約為43.0%,而手術(shù)結(jié)合放療治療瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率約為32.0%。陳全華和彭友林[22]研究表明手術(shù)切除，術(shù)中局部注射曲安奈德聯(lián)合術(shù)后放療治療耳廓瘢痕疙瘩療效顯著。

3.3 放射療法

2018版推薦指南推薦將放射治療作為瘢痕疙瘩切除后預(yù)防復(fù)發(fā)的一線治療方法[20]。單純采用放療治療有效率較低，而采用手術(shù)切除瘢痕組織后結(jié)合放療治療，可有效改善瘢痕組織局部供血及供氧，刺激合成能力活躍的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，從而提高放療對(duì)瘢痕組織的有效率。因此常常將放射治療應(yīng)用在手術(shù)切除瘢痕之后，作為輔助治療來防止瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)，可以有效地降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率。Mankowski［23］等通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，單純采用放射線治療瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率為37.0%±12.0%,而手術(shù)結(jié)合放療治療瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率為22.0%±40.0%。

多年來，瘢痕疙瘩術(shù)后放療最佳時(shí)間報(bào)道不一，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為越早越好。一般在術(shù)后1-2天進(jìn)行，術(shù)后即刻進(jìn)行可能會(huì)影響傷口的愈合。曹曉艷等[24]認(rèn)為術(shù)后24h內(nèi)放療會(huì)影響傷口愈合、增加感染機(jī)會(huì),術(shù)后1-2d和2-4d放療總有效率分別為94.8%和76.3%,術(shù)后1-2d進(jìn)行放療能有效預(yù)防瘢痕疙瘩的形成,且對(duì)傷口愈合無(wú)明顯影響。蔣軍健等[25]采用Meta分析的方法對(duì)公開發(fā)表且符合人選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)分析后，認(rèn)為術(shù)后1-3d治療組療效明顯好于術(shù)后7-10d治療組。由此看來，術(shù)后早期放療效果較佳。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[26]，瘢痕疙瘩術(shù)后24 h內(nèi)開始放療，每天照射1次，每次給予5Gy連續(xù)4d或每次給予4 Gy連續(xù)5d，總量均為20Gy的放療是有效的治療方案,特別是每次5Gy連續(xù)4d有更好的療效,且副作用不明顯。

3.4 激光療法

激光是近年來在瘢痕疙瘩防治領(lǐng)域中一項(xiàng)十分有潛力的新興技術(shù)，也是目前治療瘢痕疙瘩非常有前景的治療方式，其具有如單色性、方向性強(qiáng)等特殊屬性，且操作簡(jiǎn)便、副反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)[27]。常用的是CO2激光點(diǎn)陣技術(shù)，點(diǎn)陣激光治療通過對(duì)點(diǎn)陣式光熱分解作用，可穿透達(dá)到真皮，對(duì)瘢痕組織進(jìn)行氣化，并刺激組織加速恢復(fù)[28]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[29]，利用CO2點(diǎn)陣激光治療因燒傷產(chǎn)生的瘢痕疙瘩，治療后瘢痕疙瘩不僅外觀得到了明顯改善，且內(nèi)部膠原結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化。

綜上所述：激光在治療瘢痕疙瘩的應(yīng)用中，無(wú)論療效或安全性都有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可為臨床治療提供新手段。

3.5 冷凍療法

近年來病灶內(nèi)冷凍治療作為瘢痕疙瘩的單一治療或聯(lián)合其他治療在臨床治療觀察中取得了較好效果。冷凍療法是局部應(yīng)用冷凍劑作用于病變組織，使受凍細(xì)胞迅速死亡，同時(shí)破壞微環(huán)境，受凍組織壞死后結(jié)痂脫落，從而使瘢痕變平軟化。另外超低溫使膠原纖維變性從而抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)[30]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為冷凍療法較適合于體積小的瘢痕疙瘩。單獨(dú)使用冷凍治療瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率較高，因此常常聯(lián)合其他治療方法。嚴(yán)寒春[31]等研究表明，曲安奈德局封加冷凍治療療效優(yōu)于單純冷凍治療。曹經(jīng)江[32]等學(xué)者研究表明，醋酸曲安奈德及液氮冷凍聯(lián)合疤痕軟膏治療瘢痕疙瘩療效顯著。Meymandi[33]等研究發(fā)現(xiàn)，冷凍療法和皮質(zhì)類固醇注射聯(lián)合療法比單純進(jìn)行皮質(zhì)類固醇注射可以得到更好的治療效果。

4 結(jié)語(yǔ)

瘢痕疙瘩不僅影響美觀，而且影響人們的生活質(zhì)量，給病人帶來較重的精神負(fù)擔(dān)，是整形外科亟待解決的難題。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為瘢痕疙瘩的形成與種族、膚色、基因調(diào)控及細(xì)胞因子表達(dá)異常等因素有關(guān)［34］，但其具體的形成機(jī)制尚不明確，雖然目前瘢痕疙瘩的治療方法有很多，但是其復(fù)發(fā)率較高，遠(yuǎn)期效果不佳。綜合治療是目前治療瘢痕疙瘩的最為有效的方法，療效顯著，值得臨床推廣。根據(jù)目前的研究表明，瘢痕疙瘩中存在多分化潛能的間充質(zhì)樣干細(xì)胞，同時(shí)干細(xì)胞形成的一個(gè)獨(dú)特微環(huán)境再加之張力因素等外界機(jī)械因素及上皮-間充質(zhì)之間的轉(zhuǎn)換來促進(jìn)瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)。在我們的日后臨床工作中，對(duì)這些可能機(jī)制的研究探索則可能使干細(xì)胞成為全新的瘢痕疙瘩潛在治療靶點(diǎn)。期待能有出現(xiàn)更多有效的新型藥物和治療方法，以及不同治療方法的有效聯(lián)合，為瘢痕患者帶來福音。