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    左西孟旦治療心力衰竭的研究進(jìn)展

    2022-11-22 13:51:10周芷亦虞意華
    浙江臨床醫(yī)學(xué) 2022年8期
    關(guān)鍵詞:孟旦左西心肌病

    周芷亦 虞意華

    心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的最后階段,也是導(dǎo)致心血管疾病患者死亡的首因。在我國≥35歲的人群中,心力衰竭的患病率約為1.3%,總患病人數(shù)約為1,370萬,使得疾病負(fù)擔(dān)沉重。左西孟旦自2,000年首次批準(zhǔn)其用于慢性心力衰竭急性發(fā)作的正性肌力藥以維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定以來[1],其臨床應(yīng)用適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大,包括心源性休克、應(yīng)激性心肌病、肺動(dòng)脈高壓等,但在部分領(lǐng)域該藥物應(yīng)用的合理性和規(guī)范性仍有爭議。本文將對(duì)左西孟旦的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、應(yīng)用現(xiàn)狀、應(yīng)用前景作一綜述,為臨床合理用藥提供依據(jù)。

    1 左西孟旦的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性

    1.1 藥代動(dòng)力學(xué) 靜脈給藥后左西孟旦清除迅速,在健康受試者和中、重度心力衰竭患者中均表現(xiàn)出線性動(dòng)力學(xué),母體藥物T1/2都約1 h[2]。中度腎功能衰竭和肝損害也不會(huì)影響其藥代動(dòng)力學(xué)[3]。左西孟旦分布容積小,約97%~98%的左西孟旦與血漿白蛋白結(jié)合,只有小部分在血漿中游離。在左西孟旦的代謝過程中,小部分藥物在大腸內(nèi)通過還原-乙?;緩睫D(zhuǎn)化為代謝物OR-1855,在肝臟中轉(zhuǎn)化為活性代謝物OR-1896[2]。代謝物OR-1855和OR-1896的游離血漿濃度比左西孟旦高得多。OR-1896具有與左西孟旦相當(dāng)?shù)乃幚碜饔?,其T1/2延長至80 h,提供了持久的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)[4]。

    1.2 藥效學(xué)特性 從藥效學(xué)的角度來看,左西孟旦具有三重藥理作用機(jī)制:①正性肌力作用:通過增加藥物與心肌肌鈣蛋白C間的鈣敏感性,在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的情況下獲得更大的心肌收縮力,不增加心肌耗氧量[5];②擴(kuò)張周圍血管:激活血管平滑肌細(xì)胞K+-ATP通道的開放,導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈、外周血管擴(kuò)張,改善冠脈灌注,減少后負(fù)荷;③減少自由基生成:開放包括心臟在內(nèi)的幾個(gè)器官的線粒體K+-ATP通道,減少細(xì)胞內(nèi)自由基生成,產(chǎn)生缺血再灌注損傷保護(hù)作用[6]。其他藥理作用還包括激活一氧化氮合酶,抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。對(duì)腎臟循環(huán)有直接作用,誘導(dǎo)腎血管舒張,增加腎血流量。在較高劑量下,該藥物還起到磷酸二酯酶III抑制劑的作用[7]。左西孟旦最常見的不良反應(yīng)是低血壓、頭痛和房性心律失常。左西孟旦具有血管擴(kuò)張作用,其引起的低血壓風(fēng)險(xiǎn)需要在臨床應(yīng)用中高度重視。

    2 左西孟旦的應(yīng)用現(xiàn)狀

    2.1 在急性心力衰竭中的應(yīng)用 大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明左西孟旦是治療急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure,ADHF)有效的正性肌力藥物。真實(shí)世界研究同樣表明左西孟旦的療效,ALARM-HF急性心衰全球登記注冊(cè)調(diào)查[8]顯示,與傳統(tǒng)正性肌力藥比較,左西孟旦顯著降低心衰患者住院死亡率,尤其是對(duì)急性冠脈綜合征導(dǎo)致的急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)因其兼具擴(kuò)張冠脈的作用因而獲益更大[9]。目前有20多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,以確定左西孟旦在AHF的其他可能的治療益處。越來越多的心血管患者應(yīng)用β-受體阻滯劑作為冠心病和慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)用藥,左西孟旦系非腎上腺素能作用的強(qiáng)心機(jī)制使它在已經(jīng)接受β-受體阻滯劑的患者中保留了獨(dú)特的藥理作用和臨床效果。2016年歐洲專家共識(shí)提出在AHF中應(yīng)用左西孟旦可以改善心功能、血流動(dòng)力學(xué)和終末器官功能,再住院率降低,建議對(duì)于所有使用了β-受體阻滯劑和/或利尿劑后尿量不足的急性冠脈綜合征合并AHF的患者,左西孟旦應(yīng)優(yōu)先于腎上腺素能肌松藥作為一線治療[10]。

    2.2 在慢性心力衰竭中的應(yīng)用 研究表明在等待移植等慢性進(jìn)展性心力衰竭患者中間歇輸注左西孟旦可以降低CHF患者住院率和B型鈉尿肽(brain natriuretic peptide,BNP),對(duì)癥狀和生活質(zhì)量的改善也有一定益處。LION-HEART研究共納入了69例晚期CHF患者,結(jié)果表明間歇輸注左西孟旦可以降低NT-proBNP(P=0.003)和心力衰竭住院率(P=0.001)[11]。在一項(xiàng)對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄患者行置換術(shù)后輸注左西孟旦的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明左西孟旦可以縮短等容舒張時(shí)間和改善左室充盈[12],然而該項(xiàng)研究局限性較大,需要更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

    2.3 在膿毒性心肌病中的應(yīng)用 膿毒癥并發(fā)的膿毒性心肌病是一種可逆的左心室收縮功能障礙,膿毒性心肌病的發(fā)生預(yù)示著預(yù)后不佳。MENG等[13]研究旨在觀察左西孟旦對(duì)膿毒性心肌病患者心肌損傷生物標(biāo)志物和血流動(dòng)力學(xué)的影響,結(jié)果表明左西孟旦組心臟指數(shù)、左室射血分?jǐn)?shù)和左心室每搏做功指數(shù)更高,肌鈣蛋白I、BNP更低(P<0.05)。左西孟旦改善膿毒癥患者心血管功能、縮短住院天數(shù)已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得出結(jié)論[14]。與之相反,GORDON等[15]納入了516例膿毒癥患者,以研究左西孟旦是否降低了膿毒癥患者器官功能障礙的嚴(yán)重程度,結(jié)果表明左西孟旦組患者機(jī)械通氣拔管的成功率較低(P=0.03),患室上性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)較高(P=0.04),未降低28 d死亡率。BHATTACHARJEE等[16]一項(xiàng)Meta分析表明,在膿毒癥患者中使用左西孟旦與多巴酚丁胺相比,沒有減少ICU住院時(shí)間和降低死亡率。因此,鑒于安全性、成本和藥物獲益有限的考量,《2021年膿毒癥和感染性休克管理國際指南》不推薦膿毒癥和感染性休克患者使用左西孟旦[17]。

    2.4 在心源性休克中的應(yīng)用 目前缺乏心源性休克(cardiac shock,CS)左西孟旦相關(guān)的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),臨床意義存在不確定性。從小型低質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可以看出,左西孟旦通常耐受性良好,改善心功能的多項(xiàng)指標(biāo)并降低全身血管阻力,但通常導(dǎo)致低血壓、血管加壓藥的需求增加。2017年歐洲心臟病協(xié)會(huì)關(guān)于ST段抬高型急性心肌梗死患者管理指南指出對(duì)于心力衰竭和血壓正常(收縮壓>90 mmHg),但心輸出量嚴(yán)重減少導(dǎo)致重要器官灌注對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的患者,可以考慮使用多巴酚丁胺或左西孟旦治療[18]。左西孟旦在CS中的應(yīng)用面臨潛在的困難,首先,左西孟旦是一種有效的血管擴(kuò)張藥,在血管麻痹或血管加壓藥依賴患者中可能導(dǎo)致低血壓。另一個(gè)是藥理延遲作用,在沒有負(fù)荷劑量輸注的情況下要延遲2~5 h才能增加每搏輸出量。此外,由于左西孟旦較長的半衰期,給藥后迅速逆轉(zhuǎn)血管擴(kuò)張可能需要大量血管加壓藥的應(yīng)用[19]。2021年美國心臟協(xié)會(huì)關(guān)于急性心肌梗死合并心源性休克的科學(xué)聲明指出目前有數(shù)項(xiàng)臨床研究正在評(píng)估左西孟旦等藥物在不同CS類型中的作用[20]。由于可能使低血壓導(dǎo)致心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)增加,左西孟旦對(duì)急性心肌梗死合并CS的治療益處有限。2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于慢性和急性心力衰竭的指南建議低心輸出量或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者需左西孟旦與去甲腎上腺素聯(lián)合使用以規(guī)避低血壓風(fēng)險(xiǎn)[21]。

    3 左西孟旦的應(yīng)用前景

    3.1 在急性心力衰竭及其相關(guān)疾病中的應(yīng)用 AHF相關(guān)的死亡率非常高。在歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭長期登記中,AHF的死亡率幾乎是CHF的4倍[22]。由于左西孟旦的多臟器保護(hù)作用和改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng),已成為AHF治療中必要的部分。在臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究中,定期輸注左西孟旦對(duì)AHF患者是安全有效的,可以減少住院次數(shù),提高生活質(zhì)量[23-24]??紤]到不同種群存在基因差異,目前國內(nèi)有十余項(xiàng)臨床試驗(yàn)擬進(jìn)一步評(píng)估中國AHF患者應(yīng)用左西孟旦的療效。

    應(yīng)激性心肌病是一種以可逆性左心室收縮功能不全為特征的AHF。傳統(tǒng)的腎上腺素受體激動(dòng)劑如多巴酚丁胺等會(huì)導(dǎo)致左室流出道梗阻,左心室泵血能力進(jìn)一步下降。SANTORO等[25]表明左西孟旦可能是治療應(yīng)激性心肌病的選擇之一,但僅限于收縮功能受損、無左心室肥厚和收縮壓為≥90 mmHg的患者。YAMAN等[26]為了探究左西孟旦治療應(yīng)激性心肌病的療效,納入了42例應(yīng)激性心肌病且左室射血分?jǐn)?shù)≤35%的患者,與安慰劑組相比,左西孟旦組左室射血分?jǐn)?shù)增加到50%所需的時(shí)間(P=0.001)、肌鈣蛋白回落至正常水平的時(shí)間(P=0.001)和住院時(shí)間(P<0.001)均明顯縮短,是唯一推薦可應(yīng)用的正性肌力藥。盡管YAMAN等的研究中沒有報(bào)道,但輸注左西孟旦可能會(huì)增加快速性心律失常和低血壓的發(fā)生率[27],需在臨床應(yīng)用中引起重視。目前國內(nèi)外關(guān)于左西孟旦治療應(yīng)激性心肌病的報(bào)道甚少,僅有一項(xiàng)pooled分析表明可能會(huì)減少患者的住院時(shí)間[28],相關(guān)的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究較少,有待進(jìn)一步探究。

    3.2 在肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用 左西孟旦降低PAH患者肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力指數(shù)已在臨床研究中得到證實(shí)[29]。HANSEN等[30]觀察到左西孟旦可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)右心室衰竭和減輕肺血管重構(gòu)。射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension associated with heart failure with preserved ejection fraction,PH-HFpEF)屬于第2大類PAH,在美國的患病人數(shù)超過150萬,暫無批準(zhǔn)治療PH-HFpEF的方法。一項(xiàng)II期試驗(yàn)(HELP,NCT03541603)評(píng)估了反復(fù)輸注左西孟旦在PH-HFpEF患者中的療效。與安慰劑相比,左西孟旦顯著降低了肺毛細(xì)血管楔壓,改善了6 min步行距離(P=0.0329)。左西孟旦耐受性良好,兩組不良事件的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。該研究表明左西孟旦在PH-HFpEF患者休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)均產(chǎn)生顯著的急性血流動(dòng)力學(xué)改變并提高運(yùn)動(dòng)耐量。左西孟旦在PH-HFpEF領(lǐng)域應(yīng)用亦有著廣闊的前景。

    左西孟旦對(duì)伴或不伴PAH的右心肌炎患者的影響尚不清楚。該領(lǐng)域缺乏結(jié)論性的隨機(jī)試驗(yàn)。大多數(shù)證據(jù)與改善第2大類PAH和隨后的右心室衰竭有關(guān)。在這種情況下,觀察到的益處可能是由于左西孟旦對(duì)右心室收縮力和肺血管擴(kuò)張的影響,或者由于左心室功能的改善和隨之而來的肺淤血減少[31-33]。關(guān)于其他類型PAH中應(yīng)用左西孟旦的數(shù)據(jù)較少。QIU等[34]一項(xiàng)Meta分析表明,輸注左西孟旦24 h對(duì)于治療右心衰是安全有效的,觀察到三尖瓣環(huán)平面收縮偏移(P=0.002)和右心室射血分?jǐn)?shù)(P=0.003)增加,收縮期肺動(dòng)脈壓力(P=0.0001)和肺血管阻力(P=0.003)降低。

    3.3 在心力衰竭合并腎功能不全中的應(yīng)用 美國急性失代償性心力衰竭國家注冊(cè)研究通過觀察10萬例ADHF患者發(fā)現(xiàn),約30%的ADHF患者伴有腎功能不全。AHF患者中心靜脈壓升高引起腎臟淤血,左西孟旦能夠降低中心靜脈壓,減輕腎靜脈壓力的增加可能也是腎臟保護(hù)作用的重要機(jī)制之一[33]。FEDELE等[32]研究表明左西孟旦對(duì)ADHF有即刻的腎臟保護(hù)作用,在增加心臟指數(shù)之前通過選擇性擴(kuò)張腎動(dòng)靜脈已改善腎臟血流。LANNEMYR等[35]研究得出左西孟旦提高腎小球?yàn)V過率的程度比多巴酚丁胺更大,可能是心腎綜合征患者的首選正性肌力藥物。

    3.4 在老年心力衰竭中的應(yīng)用 老年患者存在多種心血管疾病危險(xiǎn)因素、心血管儲(chǔ)備功能下降、多病共存及多重用藥導(dǎo)致老年患者心力衰竭治療難度大。老年人骨骼肌的萎縮,包括骨骼肌纖維的分布改變和毛細(xì)血管-肌纖維比值的下降,導(dǎo)致峰值耗氧量下降,更易發(fā)生心衰[36]。朱玉果等[37]研究表明,在老年AHF患者中與單獨(dú)使用多巴酚丁胺相比,多巴酚丁胺聯(lián)合左西孟旦可以更有效降低NT-proBNP(P<0.001)和C反應(yīng)蛋白(P<0.001),增加左心室射血分?jǐn)?shù)(P<0.001)。提示在老年心力衰竭患者中應(yīng)用左西孟旦可以有效改善患者心功能及炎癥狀態(tài)。隨著我國人口老齡化的加劇,左西孟旦在老年心力衰竭中的應(yīng)用將被越來越多的研究報(bào)道。

    4 總結(jié)與展望

    我國心力衰竭患者出院后前3個(gè)月病死率和再入院率分別達(dá)到15%和30%[38],無論是急性起病還是慢性心衰的進(jìn)行性惡化,左西孟旦通過獨(dú)特的藥理機(jī)制作為治療嚴(yán)重失代償性心衰的一種有效的治療選擇。左西孟旦一般耐受性良好,可以改善心功能的多項(xiàng)指標(biāo)且具有腎臟保護(hù)作用,降低全身血管阻力,但通常有導(dǎo)致低血壓的風(fēng)險(xiǎn),從而增加血管加壓藥的需求。左西孟旦在心源性休克、膿毒性心肌病及老年心力衰竭等領(lǐng)域,仍需要有更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或者真實(shí)世界研究的證據(jù)支持。

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