骨關(guān)節(jié)炎患者脂代謝指標(biāo)變化及其相關(guān)性分析

★ 陳曉露 劉?。?安徽中醫(yī)藥大學(xué) 合肥 30038；.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 3303）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以關(guān)節(jié)退化或老化為病理基礎(chǔ)，以關(guān)節(jié)軟骨退化、軟骨下骨反應(yīng)性增生、炎癥和骨贅形成為特征［1］，以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛或功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的一類慢性關(guān)節(jié)炎性疾病。有研究表明，年齡、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷、肥胖和遺傳易感性是發(fā)生OA的危險因素［2］。其中大多數(shù)人認(rèn)為肥胖會增加關(guān)節(jié)受力點壓力，導(dǎo)致局部負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨機械應(yīng)力增加而導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生。然而，并無研究明確表明肥胖與髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎有強烈的聯(lián)系性，并且臨床上發(fā)現(xiàn)血清膽固醇水平增高與人群中骨關(guān)節(jié)病發(fā)病率增高呈正相關(guān)性。更有動物實驗表明，高脂飲食可加劇大鼠骨關(guān)節(jié)炎過程中滑膜炎的惡化［3］。筆者認(rèn)為，肥胖與炎癥有一定聯(lián)系，即高脂血癥作為一種常見的代謝改變，表現(xiàn)為血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇異常升高，高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1異常降低，進一步誘導(dǎo)炎性反應(yīng)出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎惡化。故為探討高脂血癥與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性，本研究收集1 145名以2016年發(fā)表的高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為基準(zhǔn)而取得的可用病例，圍繞骨關(guān)節(jié)炎患者高脂血癥相關(guān)參數(shù)與炎性指標(biāo)來進行數(shù)據(jù)挖掘，以期發(fā)現(xiàn)其規(guī)律。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科就診的住院OA患者2 566例，根據(jù)有無含有高脂血癥的排納標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終納入病例1 145例。主要選取以下指標(biāo)：（1）TC及其相關(guān)參數(shù)。包括血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、載脂蛋白A1（APO-A1）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。（2）炎癥指標(biāo)。包括補體C3、補體C4、紅細(xì)胞沉降率（ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。（3）免疫指標(biāo)。包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）。（4）病程。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

骨關(guān)節(jié)炎的診斷依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會（ARA）推薦的KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)。高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016修訂版）》制定。上述檢測項目合適水平為：TC＜5.2 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L，LDL-C＜3.4 mmol/L，APO-A1正 常范圍1.2～1.6 g/L；HDL-C＜1 mmol/L為降低；hs-CRP 0～10 mg/dL，C3 0.8～1.6 g/L，C4 0.13～0.37 g/L，IgA 0.71～3.35 g/L，IgG 7.6～16.6 g/L，IgM 0.48～2.12 g/L，ESR 2～12 mm/h。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

將納入的1 145例脂代謝異常骨關(guān)節(jié)炎患者的數(shù)據(jù)挖掘?qū)嶒炇抑笜?biāo)用于相關(guān)性分析和統(tǒng)計描述；Logistic回歸用01表為準(zhǔn)；關(guān)聯(lián)規(guī)則以TF表為準(zhǔn)，TC及其相關(guān)參數(shù)（TC、TG、LDL-C）、炎性指標(biāo)（C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、CRP）正常及降低取值為F，升高取值為T；TC及其相關(guān)參數(shù)（HDL-C、APO-A1）正常及升高取值定為F，降低取值定為T。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

骨關(guān)節(jié)炎高脂血癥分類采用SPSS 22.0軟件進行頻率描述方法；骨關(guān)節(jié)炎脂代謝異常組和脂代謝正常組用兩獨立樣本t檢驗方法探索各組中免疫炎癥水平及病程有無統(tǒng)計學(xué)差異；代謝指標(biāo)和炎性免疫指標(biāo)之間的相關(guān)性采用Spearman分析和二元Logistic回歸分析方法。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模塊分析指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)定最小支持度為20%，最小置信度為60%。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共納入資料完整的OA患者2 566例。2 566例OA患者中脂代謝異常者1 145例（55.18%），其中男242例，女903例，男女比為1∶3.73；年齡18～94歲，平均年齡（60.49±12.10）歲；住院天數(shù)（12.79±7.15）d，住院次數(shù)（1.56±1.62）次；脂代謝異常包括HDL-C降低247例（21.57%）、LDL-C升高549例（47.95%）、TC升高704例（61.48%）、TG升 高737例（64.37%）、APO-A1降 低330例（28.82%）。OA患者高脂血癥分類：高甘油三酯血癥737例（64.37%），高膽固醇血癥704例（61.48%）。見表1。

表1 患者一般情況（ ±s）

表1 患者一般情況（ ±s）

組別 n 年齡/歲 住院天數(shù)/d住院次數(shù)/次高甘油三酯血癥 737 59.84±12.02 13.07±7.49 1.57±1.71高膽固醇血癥 704 61.78±11.93 12.38±6.51 1.58±1.73

2.2 OA脂代謝異常組與正常組免疫炎癥指標(biāo)、病程水平比較

將2 566例OA患者分為OA脂代謝異常組和OA脂代謝正常組，分別對各組的免疫炎癥指標(biāo)和病程水平進行統(tǒng)計描述。見表2。為研究兩組免疫炎癥指標(biāo)和病程水平有無臨床顯著差異，對兩組進行獨立樣本秩和檢驗，結(jié)果顯示：作為效應(yīng)變量的脂代謝指標(biāo)變化對其實驗室指標(biāo)，OA脂代謝異常組的免疫炎癥指標(biāo)水平均明顯高于OA脂代謝正常組。見表3。秩和檢驗結(jié)果顯示，兩組C3、C4、IgG的水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。總而言之，OA脂代謝異常組的免疫炎癥水平絕大部分明顯高于OA脂代謝正常組，其病程暫未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

表2 OA脂代謝異常組與正常組免疫炎癥指標(biāo)、病程水平比較

2.3 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG與免疫炎癥指標(biāo)相關(guān)性分析

TC與ESR、年齡、C4、C3呈正相關(guān)（P＜0.01），與hs-CRP、IgA、IgG、IgM無 相 關(guān) 性（P＞0.05）；HDL-C與hs-CRP、C3呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01或P＜0.05），與年齡、C4呈正相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01），與IgA、IgG、IgM無相關(guān)性（P＞0.05）；LDL-C與ESR、年齡、C4、C3呈正相關(guān)（P＜0.01），與hs-CRP、IgA、IgG、IgM無相關(guān)性（P＞0.05）；APO-A1與C4、hs-CRP、ESR呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01），與年齡、IgM呈正相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01）；TG與年齡呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），與C3呈正相關(guān)（P＜0.01），與ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM無 相關(guān)性（P＞0.05）。見表3。結(jié)果顯示：脂代謝指標(biāo)TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG分別與年齡及免疫炎癥指標(biāo)有著不同程度的相關(guān)性。

表3 HDL-C、LDL-C、APO-A1、TC、TG與免疫炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG與免疫炎癥指標(biāo)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)定前項為TC及其相關(guān)參數(shù)（TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1），后項為其他實驗室指 標(biāo)（ESR、C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、hs-CRP、年齡、性別），設(shè)定免疫炎癥指標(biāo)病理性升高或降低為T、正常范圍為F，年齡≤60為F、＞60歲為T，男性為F、女性為T，設(shè)定最小支持度為10%，最小置信度為60%。經(jīng)Aprior模塊分析，TC升高與C4升高呈強關(guān)聯(lián)；APO-A1降低與C4、ESR升高呈強關(guān)聯(lián)；HDL-C降低與C4、ESR升高有明顯關(guān)聯(lián)性；LDL-C升高與C4、ESR升高呈強關(guān)聯(lián)；TG升高與C4升高呈強關(guān)聯(lián)；年齡（＞60歲）與C4、ESR升高呈強關(guān)聯(lián)；女性病人與C4升高呈強關(guān)聯(lián)。以上關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度均＞10%，置信度均＞60%。見表4。結(jié)果顯示：C4、ESR兩個指標(biāo)較免疫炎癥其他指標(biāo)更加受TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1病理性變化的影響。

表4 TC及其相關(guān)參數(shù)與其他實驗室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 OA患者TC、HDL-C、LDL-C、APO-A1、TG與免疫炎癥指標(biāo)及病程的二元Logistics回歸分析

實驗室免疫炎癥指標(biāo)設(shè)為自變量x，包括病程、C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、hs-CRP，參數(shù)值降低和正常設(shè)為F，升高設(shè)為T。TC及其相關(guān)參數(shù)設(shè)為因變量y，TC、LDL-C參數(shù)值正常或降低設(shè)為F，升高設(shè)為T，HDL-C、APO-A1正?；蛏咴O(shè)為F，降低設(shè)為T，所有因素同時引入二元Logistic回歸模型。分析結(jié)果提示：TC與C3、ESR呈正相關(guān)（P＜0.01），與hs-CRP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），與其他指標(biāo)不相關(guān)（P＞0.05）；其中C3、ESR是TC的危險因素（OR＞1）；TG與ESR呈正相關(guān)（P＜0.01），與hs-CRP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），與其他指標(biāo)不相關(guān)（P＞0.05），其中住院天數(shù)、C3、C4、IgA、ESR是TG的危險因素（OR＞1）；LDL-C與ESR呈 正 相 關(guān)（P＜0.01），與hs-CRP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），與其他指標(biāo)不相關(guān)（P＞0.05），其中IgA、ESR、C4是LDL-C的危險因素（OR＞1）；APO-A1與C4、hs-CRP呈正相關(guān)（P＜0.01），與其他指標(biāo)不相關(guān)（P＞0.05），其中住院天數(shù)、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR是APO-A1的危險因素（OR＞1）；HDL-C與住院天數(shù)、IgA、hs-CRP呈正相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01），與C4呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與其他指標(biāo)不相關(guān)（P＞0.05），其中住院天數(shù)、C3、hs-CRP、IgA、ESR是HDL-C的危險因素（OR＞1）。綜上所述，OA患者脂代謝異常者TC的危險因素是C3、ESR；住院天數(shù)、TG的危險因素是C3、C4、IgA、ESR；LDL-C的危險因素是IgA、ESR、C4；APO-A1的危險因素是住院天數(shù)、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR；HDL-C的危險因素是住院天數(shù)、C3、hs-CRP、IgA、ESR。見表5。

表5 LDL-C、APO-A1、TG、TC、HDL-C與免疫炎癥指標(biāo)及病程的二元Logistics回歸分析

3 討論

OA是全球范圍內(nèi)一種常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，以關(guān)節(jié)軟骨的進行性破壞，軟骨下骨增生、骨贅形成，滑膜增生及無菌性炎癥改變?yōu)椴±硖攸c［4］。高脂血癥作為OA發(fā)病的重要因素，其致病機制可能是通過促進細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)及脂肪因子的釋放，上調(diào)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解酶的產(chǎn)生［5］，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷加重，影響軟骨及軟骨下骨的營養(yǎng)供給等，促進軟骨下骨質(zhì)軟化及炎性反應(yīng)破壞骨關(guān)節(jié)進程。肥胖相關(guān)OA屬于代謝性O(shè)A的一種，肥胖引起的機械應(yīng)激、全身性介質(zhì)及脂肪因子的分泌、低度炎癥、代謝變化直接影響OA的發(fā)生發(fā)展［6］。近10年來有研究表明，Chemerin是一種具有趨化活性的脂肪因子，肥胖患者中Chemerin系統(tǒng)水平較高［7］，不僅在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清中Chemerin濃度升高［8］，而且在膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液和血清中也升高，其濃度與疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［9-11］。此外，Eisinger K等［12］、Berg V等［13］報道Chemerin可以刺激白細(xì)胞進入關(guān)節(jié)組織，增加關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的炎癥信號，這無疑加劇了骨關(guān)節(jié)炎的進展。因此筆者認(rèn)為肥胖與炎癥有一定聯(lián)系，即高脂血癥作為一種常見的代謝改變，表現(xiàn)為血脂或血脂蛋白異常升高，進一步誘導(dǎo)炎性反應(yīng)出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎惡化，故為探討高脂血癥與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)性，收集1 145名以2016年發(fā)表的高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為基準(zhǔn)而取得的可用病例，圍繞骨關(guān)節(jié)炎患者高脂血癥相關(guān)參數(shù)與炎性指標(biāo)來進行數(shù)據(jù)挖掘，以期發(fā)現(xiàn)規(guī)律。本研究顯示：2 566例OA患者中脂代謝異常者1 145例（44.62%），其中男242例，女903例，男女比為1∶3.73，年齡18～94歲，平均（60.49±12.10）歲，住院天數(shù)（12.79±7.15）d，住院次數(shù)（1.56±1.62）次，脂代謝異常包括TG升高737例（64.37%）、TC升高704例（61.48%）、LDL-C升高549例（47.95%）、APO-A1降低330例（28.82%）、HDL-C降低247例 （21.57%）。OA高脂血癥分類：高甘油三酯血癥737例（64.37%），其中男184例，女553例，男女比為1∶3.01；高膽固醇血癥704例（61.48%），男115例，女599例，男女比為1∶5.21。何健宜等［14］利用高脂飲食誘導(dǎo)C57BL/6J小鼠肥胖的方法建立骨關(guān)節(jié)炎模型，結(jié)果顯示高脂組小鼠呈現(xiàn)出程度不同的OA病理改變，鏡下見基質(zhì)染色變淺、軟骨細(xì)胞排列紊亂、數(shù)量局部增多或減少、潮線不完整等，提示高脂血可作為預(yù)測OA患者骨退化的指標(biāo)。

關(guān)聯(lián)規(guī)則的目的是挖掘出強關(guān)聯(lián)規(guī)則，而提升度反應(yīng)了關(guān)聯(lián)規(guī)則兩數(shù)據(jù)集的相關(guān)性，提升度＞1且越高表明正相關(guān)性越高，為有效的強關(guān)聯(lián)性。關(guān)聯(lián)規(guī)則本文相關(guān)性分析示，TC升高與C4升高呈強關(guān)聯(lián)；APO-A1降低與C4、ESR升高呈強關(guān)聯(lián)；HDL-C降低與C4、ESR升高有明顯關(guān)聯(lián)性；LDL-C升高與C4、ESR升高呈強關(guān)聯(lián)；TG升高與C4升高呈強關(guān)聯(lián)；年齡（＞60歲）與C4、ESR升高呈強關(guān)聯(lián)；女性病人與C4升高呈強關(guān)聯(lián)。以上關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度均＞10%，置信度均＞60%，表明免疫炎癥指標(biāo)與OA患者TC、LDL-C、TG的升高及HDL-C、APO-A1的降低有強關(guān)聯(lián)性。

二元Logistics回歸分析用于數(shù)據(jù)挖掘等，回歸分析可探討引發(fā)疾病的危險因素，并根據(jù)危險因素預(yù)測疾病發(fā)生的概率等［15］。在本文主要有兩個用途：（1）找到危險因素，對于預(yù)防高脂血癥患者促進骨關(guān)節(jié)炎炎性反應(yīng)進程的可能性；（2）預(yù)測骨關(guān)節(jié)炎高脂血癥出現(xiàn)的概率，用于風(fēng)險預(yù)測。本研究分析結(jié)果示：OA患者脂代謝異常者TC的危險因素是C3、ESR（OR＞1）；住院天數(shù)、TG的危險因素是C3、C4、IgA、ESR（OR＞1）；LDL-C的危險因素是IgA、ESR、C4（OR＞1）；APO-A1的危險因素是住院天數(shù)、C4、hs-CRP、IgA、IgG、ESR（OR＞1）；HDL-C的危險因素是住院天數(shù)、C3、hs-CRP、IgA、ESR（OR＞1）。

綜上所述，OA患者脂代謝指標(biāo)的異常改變對其炎癥、免疫指標(biāo)呈有效的相關(guān)性，提示高脂血癥在OA的發(fā)生發(fā)展中存在著不可小覷的影響，不僅對臨床預(yù)防OA的發(fā)生提供可能性，而且對其治療和預(yù)后轉(zhuǎn)歸也有臨床參考價值。