健脾化瘀解毒法治療胃癌前病變臨床療效的隨機(jī)對照試驗Meta分析*

曾曉會，陳世龍,2，歐陽亞楠，袁柳萍，覃雪婷,2，趙自明△

（1.廣東省第二中醫(yī)院（廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院），廣東 廣州 510095；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510095）

胃癌前病變（gastric precancerous lesions,GPL）是一個病理學(xué)概念，指胃黏膜萎縮基礎(chǔ)上合并腸上皮化生（IM）和/或異型增生（Dys），是正常胃黏膜癌變的關(guān)鍵窗口期，早診斷和早干預(yù)對于阻斷其向胃癌不可逆發(fā)展具有重要意義[1]。GPL屬中醫(yī)“痞滿”、“胃脘痛”、“積滯”、“腹脹”等的范疇，為慢性萎縮性胃炎的晚期病變，根據(jù)中醫(yī)久病必虛、久病必瘀及濁毒致癌理論，GPL的根本病機(jī)為虛、瘀、毒互結(jié)，其臨床主要證型為氣虛、血瘀、濁毒，治宜健脾、化瘀、解毒，目前已成為GPL臨床防治的主要治則治法。大量臨床試驗表明其療效確切，但大多為單中心、小樣本研究結(jié)果，缺少大樣本、多中心和循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)。

為了系統(tǒng)評價健脾化瘀解毒法治療GPL的療效及安全性，本文在劉偉系統(tǒng)評價[2]基礎(chǔ)上收集2017年后國內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于健脾+化瘀+解毒法治療GPL的臨床隨機(jī)對照試驗，采用Meta系統(tǒng)評價方法，從文獻(xiàn)質(zhì)量、臨床療效、胃鏡、胃黏膜病理、抗Hp療效、臨床癥狀體征等方面，對健脾化瘀解毒中藥或其聯(lián)合西藥常規(guī)治療與單純西醫(yī)或其他陽性藥物治療GPL進(jìn)行了比較研究，科學(xué)客觀的評價其臨床療效和安全性，為臨床多中心、大樣本、隨機(jī)對照研究評價健脾化瘀解毒中醫(yī)治法的方藥抗GPL研究提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 根據(jù)Cochrane標(biāo)準(zhǔn)，采用計算機(jī)和手工相結(jié)合的方法，選擇中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)（Wangfang Data）、維普資訊（VIP）全文數(shù)據(jù)庫（會議、期刊、學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、百度學(xué)術(shù)搜索引擎（https://xueshu.baidu.com/）、PubMed、Embase、Cochrane Library進(jìn) 行檢索。檢索時間范圍為2017年1月1日至2022年9月1日，檢索策略：（健脾and化瘀and解毒）and胃癌前病變and（患者or療效or病理or胃鏡or積分or中醫(yī)證候or不良反應(yīng)）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象：所有臨床診斷均符合《慢性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診斷、辨證和療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]、《中國慢性胃炎共識意見（2013年）》[4]、《中國慢性胃炎共識意見（2017年）》[5]GPL診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，經(jīng)病理檢查證實萎縮性胃炎伴腸上皮化生（IM）和（或）輕、中度異型增生（Dys）。且神志清楚，聽力、認(rèn)知理解和語言表達(dá)能力正常，患者年齡和病例來源不限。②干預(yù)措施：健脾化瘀解毒法組單用健脾（益氣、補氣）、（活血）化瘀、（清熱）解毒治法治則組方中藥，或與對照組藥物合用；對照組采用單純西藥或其他陽性對照藥物治療。③結(jié)局指標(biāo)：臨床療效（總有效率）參照《慢性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2011年）》[6]、《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》[7]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定；證候療效參照《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002）》[8]制定標(biāo)準(zhǔn)；胃鏡療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002）》、《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見（2014年）》[9]；病理臨床療效（萎縮療效、腸化療效和異型增生療效）共同參照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見（2009年）》[10]；抗HP感染率，參照《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》標(biāo)準(zhǔn)）[11]。④試驗設(shè)計：隨機(jī)對照。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、動物實驗、細(xì)胞實驗、臨床個案報道、名家經(jīng)驗總結(jié)等相關(guān)文獻(xiàn)；②缺乏結(jié)局變量、數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④無法獲取全文的文獻(xiàn)；⑤內(nèi)容與主題無關(guān)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 本文質(zhì)量評價由2位研究人員進(jìn)行，如有意見分歧則與第3位研究人員討論達(dá)成一致意見。同時根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的質(zhì)量評價方法用統(tǒng)一的質(zhì)量評價表對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價參照J(rèn)adad評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。質(zhì)量評價包括隨機(jī)分

配方式、隨機(jī)隱藏的實施情況、研究對象的盲法、治療方案的盲法、結(jié)局評價測量盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)局報告、其他偏倚等內(nèi)容。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.3進(jìn)行分析。連續(xù)型變量采用加強均數(shù)差（MD）、二分類變量采用比值比（OR）值表示，提供95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）。先行異質(zhì)性χ2檢驗，若無異質(zhì)性（P≥0.05，I2≤50%）時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)統(tǒng)計；若有異質(zhì)性（P<0.05，I2>50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型-亞組分組進(jìn)行效應(yīng)統(tǒng)計；組間效應(yīng)比較采用Z檢驗（α=0.05），結(jié)果以森林圖列出，并以漏斗圖檢驗發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 輸入兩組主題詞自由組合，初步檢索出1188篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到254篇，再依據(jù)文獻(xiàn)刪除標(biāo)準(zhǔn)去除動物實驗44篇，疾病機(jī)理研究57篇，經(jīng)驗總結(jié)39篇，非臨床隨機(jī)對照實驗82篇，最終納入文獻(xiàn)32篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果圖

2.2 文獻(xiàn)一般特征及質(zhì)量評價 納入的32篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，其中有25篇期刊論文，7篇學(xué)位論文。文獻(xiàn)共收集病例3117例，健脾化瘀解毒法組1568例對照組1549例，基本情況和質(zhì)量評價情況如表1和表2。①隨機(jī)方法：其中15篇提到采用隨機(jī)數(shù)字表法分配，1篇未提及隨機(jī)分組，其余均未給出具體隨機(jī)方法。②分配隱藏方案：所有研究均未提及分配隱藏方案。③盲法：1篇采用雙盲法，其余均未提及盲法。④基線情況：32篇文獻(xiàn)全部交代基線資料可比性。⑤失訪或退出：有5篇提及病例脫落情況，其中1篇提及無病例脫落，3篇提及有脫落但未提及詳細(xì)原因，1篇提及有脫落并詳細(xì)說明了原因，其余文章均未提及失訪問題。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

續(xù)表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 健脾化瘀解毒法對GPL患者臨床療效的影響共收集14項獨立研究，健脾化瘀解毒法組共納入765例GPL患者，對照組納入754例GPL患者，經(jīng)同質(zhì)性檢驗，14項獨立研究具同質(zhì)性（P=0.82，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)統(tǒng)計，合并效應(yīng)量為（OR=3.80，95%CI[2.87，5.03]），健脾化瘀解毒法組較對照組可顯著性提高臨床療效的有效率（P<0.00001），見圖2。

圖2 健脾化瘀解毒法治療GPL臨床療效比較森林圖

2.3.2 健脾化瘀解毒法對GPL患者證侯療效的影響共收集16項獨立研究，健脾化瘀解毒法組共納入710例GPL患者，對照組納入702例GPL患者，經(jīng)同質(zhì)性檢驗，16項獨立研究具同質(zhì)性（P=1.00，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)統(tǒng)計，合并效應(yīng)量為（OR=3.36，95%CI[2.51,4.50]），健脾化瘀解毒法組較對照組可顯著性提高證候療效的有效率（P<0.00001），見圖3。2.3.3健脾化瘀解毒法對GPL患者病理臨床療效的影響 共收集5項獨立研究，健脾化瘀解毒法組共納入245例GPL患者，對照組納入240例GPL患者，經(jīng)同質(zhì)性檢驗，5項獨立研究具同質(zhì)性（P=0.57，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)統(tǒng)計，合并效應(yīng)量為（OR=3.21，95%CI[2.11，4.88]），健脾化瘀解毒法組較對照組可顯著性提高病理臨床療效的有效率（P<0.00001），見圖4。

圖3 健脾化瘀解毒法改善GPL患者證侯療效森林圖

圖4 健脾化瘀解毒法改善GPL患者病理臨床療效森林圖

2.3.4 健脾化瘀解毒法對GPL患者病理-萎縮療效的影響 共收集6項獨立研究，健脾化瘀解毒法組共納入258例GPL患者，對照組納入252例GPL患者，經(jīng)同質(zhì)性檢驗，6項獨立研究具同質(zhì)性（P=0.62，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)統(tǒng)計，合并效應(yīng)量為（OR=3.97，95%CI[2.46，6.38]），健脾化瘀解毒法組較對照組可顯著性提高病理-萎縮療效的有效率（P<0.00001），見圖5。

圖5 健脾化瘀解毒法改善GPL患者病理-萎縮療效森林圖

2.3.5 健脾化瘀解毒法對GPL患者病理-腸化療效的影響 共收集6項獨立研究，健脾化瘀解毒法組共納入239例GPL患者，對照組納入231例GPL患者，經(jīng)同質(zhì)性檢驗，6項獨立研究具同質(zhì)性（P=0.46，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)統(tǒng)計，合并效應(yīng)量為（OR=3.15，95%CI[2.06，4.82]），健脾化瘀解毒法組較對照組可顯著性提高病理-腸化療效的有效率（P<0.00001），見圖6。

圖6 健脾化瘀解毒法改善GPL患者病理-腸化療效森林圖

2.3.6健脾化瘀解毒法對GPL患者病理-異型增生療效 共收集5項獨立研究，健脾化瘀解毒法組共納入110例GPL患者，對照組納入101例GPL患者，經(jīng)同質(zhì)性檢驗，5項獨立研究具同質(zhì)性（P=0.38，I2=5%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)統(tǒng)計，合并效應(yīng)量為（OR=4.12，95%CI[2.21，7.71]），健脾化瘀解毒法組較對照組可顯著性提高病理-異型增生療效的有效率（P<0.00001），見圖7。

圖7 健脾化瘀解毒法改善GPL患者病理-異型增生療效森林圖

2.3.7 健脾化瘀解毒法對GPL患者胃鏡療效的影響收集7項獨立研究，健脾化瘀解毒法組共納入264例GPL患者，對照組納入260例GPL患者，經(jīng)同質(zhì)性檢驗，7項獨立研究具同質(zhì)性（P=0.97，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)統(tǒng)計，合并效應(yīng)量為（OR=2.78，95%CI[1.88，4.12]），健脾化瘀解毒法組較對照組可顯著性提高胃鏡病理療效的有效率（P<0.00001），見圖8。

圖8 健脾化瘀解毒法改善GPL患者胃鏡療效森林圖

2

.3.8健脾化瘀解毒法對GPL患者HP感染率的影響 收集7項獨立研究，健脾化瘀解毒法組共納入341例GPL患者，對照組納入327例GPL患者，經(jīng)同質(zhì)性檢驗，7項獨立研究具同質(zhì)性（P=0.96，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)統(tǒng)計，合并效應(yīng)量為（OR=0.40，95%CI[0.27，0.59]），健脾化瘀解毒法組較對照組可顯著性降低HP感染率（P<0.00001），見圖9。

圖9 健脾化瘀解毒法改善GPL患者HP感染率森林圖

2.3.9 健脾化瘀解毒法對GPL患者不良反應(yīng)的影響14篇研究中涉及不良反應(yīng)，其中12篇未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)，其中2項獨立研究，健脾化瘀解毒法組共納入87例GPL患者，對照組納入89例GPL患者，經(jīng)同質(zhì)性檢驗，2項獨立研究具同質(zhì)性（P=0.67，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)統(tǒng)計，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率OR接近1（OR=1.76，95%CI[0.52，5.90]，P<0.00001），組間差異不大，見圖10。

圖10 健脾化瘀解毒法改善GPL患者不良反應(yīng)森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 對本研究納入結(jié)局指標(biāo)采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果各指標(biāo)分布基本對稱，不存在發(fā)表偏倚，詳見圖11~圖18。

圖11 治療GPL臨床療效漏斗圖

圖18 改善GPL患者HP感染率漏斗圖

圖12 改善GPL患者證侯療效漏斗圖

圖13 改善GPL患者病理臨床療效漏斗圖

圖14 改善GPL患者病理-萎縮療效漏斗圖

圖15 改善GPL患者病理-腸化療效漏斗圖

圖16 改善GPL患者病理-異型增生療效漏斗圖

圖17 改善GPL患者胃鏡療效漏斗圖

3 討論

GPL臨床表現(xiàn)主要為上腹脹滿、胃脘隱痛或不痛、噯氣、惡心、納差、消瘦等。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為GPL的病變核心在脾胃，病性屬本虛標(biāo)實。本虛以脾胃虛弱為主，標(biāo)實主要以瘀血阻絡(luò)、毒邪內(nèi)蘊為主，“虛”、“瘀”、“毒”為胃癌前病變基本病機(jī)[44]。脾氣虛是本，貫穿疾病發(fā)生、發(fā)展甚至癌變的全過程，血瘀是中間階段的必然產(chǎn)物，濁毒（內(nèi)、外毒）是各種病理階段的終產(chǎn)物。因此健脾益氣、散瘀通絡(luò)、清熱解毒是GPL的基本治則治法。除虛瘀毒外，還合并有濕、郁、熱、寒，故臨床多采用健脾化瘀解毒法聯(lián)合其他中藥治療GPL，如解郁、祛痰、清熱、化濕等。針對常用復(fù)方的方解分析，主要包括健脾治本（白術(shù)、黃芪、黨參等常見中藥）、化瘀傳變（莪術(shù)、丹參、三七等常見中藥）、解毒防癌變（舌蛇草、半枝蓮、半邊蓮常見中藥）。

本文利用Meta分析對納入的32篇文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，系統(tǒng)研究健脾化瘀解毒法對GPL的臨床治療作用。通過漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)此次納入的文獻(xiàn)無發(fā)表性偏倚，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較高。結(jié)果表明，與常規(guī)西藥治療或其他陽性藥物治療措施相比，健脾化瘀解毒法治療GPL時有較明顯的優(yōu)勢，可提高臨床療效的有效率、中醫(yī)證候療效的有效率、治愈率、HP根除率，降低中醫(yī)證候總評分。從改善病理組織學(xué)結(jié)果看，健脾化瘀解毒法可以顯著改善病理總評分，提高病理臨床療效有效率，明顯緩解胃粘膜萎縮、腸化生和異型增生癥狀。還能顯著提高胃鏡病理療效的有效率。關(guān)于不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道，發(fā)現(xiàn)治療出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，但治療前后所有患者查血、尿常規(guī)及肝、腎功能等，均未見明顯異常。說明健脾化瘀解毒法治療GPL是一種較安全的治療方法。本文在劉偉等[2]研究基礎(chǔ)上，對健脾化瘀解毒法防治胃癌前病變臨床療效進(jìn)行再評價，盡管在指標(biāo)上有所不同，但研究目的、納排標(biāo)準(zhǔn)、評價標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施與其基本一致。經(jīng)META分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健脾化瘀解毒法防治GPL臨床療效優(yōu)于對照組，與報道一致。再次證實該治法治則組方中藥防治GPL的科學(xué)性、合理性，從而為該治法組方中藥防治GPL臨床多中心、大樣本、隨機(jī)對照研究提供依據(jù)。

本研究也存在一定局限性，比如各獨立研究文獻(xiàn)中患者一般資料不具有可比性，年齡、性別、病程、病情均各不相同；文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊：單中心、小樣本，臨床診斷、效應(yīng)測定方法與療效評價標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、不統(tǒng)一，未嚴(yán)格進(jìn)行辨證論治（中醫(yī)辨證不規(guī)范、不統(tǒng)一），未對證辯證給藥；相同治法組方用藥多變，單味中藥作用靶標(biāo)不盡相同，療效不完全一致；部分文獻(xiàn)無對照和/或無隨機(jī)分組（隨機(jī)分組方法不清楚），無盲法。可見，由于納入研究有一定局限性，其臨床有效性、安全性評價仍需進(jìn)一步的高質(zhì)量、重視中遠(yuǎn)期隨訪的臨床試驗研究和相關(guān)病例系列報告的驗證。