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    ZIF-8在改造修飾方面的研究進(jìn)展

    2022-11-21 17:13:53余真妍楊洪賓紀(jì)帥帥
    關(guān)鍵詞:透明質(zhì)細(xì)胞膜葉酸

    余真妍,楊洪賓,紀(jì)帥帥,閆 潔,程 秀,霍 強(qiáng)

    (蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,安徽 蚌埠 233030)

    現(xiàn)如今,許多化合物由于疏水、不穩(wěn)定與難到達(dá)靶部位發(fā)揮藥效等特點(diǎn)而應(yīng)用受限,因此,研究者們開(kāi)發(fā)出多種靶向制劑,提高靶向性,降低副作用。這其中,金屬有機(jī)骨架材料自問(wèn)世以來(lái),以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)迅速發(fā)展起來(lái)。金屬有機(jī)骨架(Metal organic Framework,MOFs)是一類由金屬簇或金屬離子與有機(jī)配體配位形成的多孔材料,具有高表面積、高孔隙率、可調(diào)節(jié)的孔結(jié)構(gòu)和易于功能化等特點(diǎn),在吸附、催化、載藥等方面具有廣闊的應(yīng)用前景[1-2]。沸石咪唑框架(Zeolitic imidazolate frameworks,ZIFs)作為MOFs的一個(gè)亞科,是金屬有機(jī)骨架在藥物靶向遞送方面的代表材料,近幾年被廣泛用于各類藥物的靶向遞送?,F(xiàn)在,未經(jīng)修飾的ZIF-8的靶向能力,已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足人們對(duì)于靶向制劑的要求,基于咪唑骨架材料本身易于修飾的特點(diǎn),開(kāi)發(fā)基于ZIF-8為載體,合成修飾形成多功能復(fù)合載體成為研究熱點(diǎn)[3]。近幾年對(duì)于ZIF-8主要是通過(guò)在其表面橋接相應(yīng)的特異性靶向配體,用于藥物的定位靶向和響應(yīng)釋藥。當(dāng)然還有一些修飾的方法,例如,仿生細(xì)胞膜或其他材料包裹,從本身的合成工藝上進(jìn)行優(yōu)化,自身結(jié)構(gòu)摻入其他成分形成復(fù)合載體材料。這些方式可分別提高載藥量,響應(yīng)性,靶向能力,體內(nèi)循環(huán)時(shí)間等。本文主要是介紹近幾年ZIF-8在改造修飾方面的研究進(jìn)展。

    1 ZIF-8的形成

    ZIF-8以金屬離子作為節(jié)點(diǎn),咪唑及其衍生物作為橋梁形成多孔網(wǎng)狀骨架材料。此結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,粒子形成與粒徑易受溶劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間、pH、調(diào)節(jié)劑、金屬離子與有機(jī)配體之間的比例等諸多因素的影響[4-5]。因此,通過(guò)調(diào)控上述條件,我們可以合成滿足實(shí)際用途的ZIF-8的其他亞型。

    2 ZIF-8外修飾

    2.1 葉酸與透明質(zhì)酸及其衍生物的外修飾透明質(zhì)酸是人體重要的組成成分,具有多種優(yōu)越性質(zhì),在多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面通過(guò)表達(dá)與透明質(zhì)酸結(jié)合的CD44受體,因此常常作為靶向腫瘤細(xì)胞的特異性配體。與之性質(zhì)類似的還有葉酸,但在后期構(gòu)建靶向制劑的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了透明質(zhì)酸與葉酸的靶向性不足,在體內(nèi)易被吞噬系統(tǒng)清除,因此對(duì)其進(jìn)一步優(yōu)化。對(duì)于ZIF-8的外修飾,通常是利用透明質(zhì)酸或葉酸等來(lái)改良其疏水性和靶向性。上述改良均屬于簡(jiǎn)單的外修飾,他們之間各有優(yōu)劣,利用透明質(zhì)酸或葉酸進(jìn)行包裹ZIF-8,能夠提高在體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定性,并且利用其對(duì)CD44受體和葉酸受體的靶向結(jié)合,增強(qiáng)細(xì)胞的靶向性和細(xì)胞內(nèi)化能力。

    Ding等[6]利用透明質(zhì)酸包裹ZIF-8搭載光敏劑Ce6和細(xì)胞色素C組建癌細(xì)胞活性靶向納米載體,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明,該納米載體能夠?qū)崿F(xiàn)蛋白質(zhì)療法與光療兩者協(xié)同效果。Yan等[7]利用葉酸包裹ZIF-8負(fù)載阿霉素(Adriamycin,DOX)前藥,并根據(jù)葉酸層的解離、ZIF-8結(jié)構(gòu)的分解和前藥的pH敏感裂解層層響應(yīng),精確釋放到靶部位產(chǎn)生良好療效。并且此平臺(tái)也開(kāi)辟了新領(lǐng)域,擴(kuò)展了基于MOFs的遞藥系統(tǒng)和DOX的靶向給藥。使葉酸與透明質(zhì)酸修飾后包裹ZIF-8,提高其在體內(nèi)的穩(wěn)定性,避免被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除,降低所帶電勢(shì),延長(zhǎng)在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。Zhang等[8]利用PEG化的葉酸包裹ZIF-8作為載體材料負(fù)載VER和鹽酸阿霉素實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)和主動(dòng)靶向給藥,修飾后的ZIF-8載藥量達(dá)到40.9%,遠(yuǎn)高于一般MOFs的載藥量。利用透明質(zhì)酸羧基易連接其他基團(tuán)的特點(diǎn),在其表面連接一些特異性配體,針對(duì)特定部位靶向治療,雖然會(huì)增加合成工藝的復(fù)雜性,但是修飾后的載體綜合性能更優(yōu)越。

    2.2 特異性配體外修飾除了上述的利用葉酸與透明質(zhì)酸對(duì)ZIF-8進(jìn)行修飾外,還可以對(duì)特異性靶向配體進(jìn)行修飾。近年來(lái)由于特異性靶向富集的特點(diǎn),多肽成為研究熱點(diǎn)。整合素是多肽中研究較多的一類,它本身是一種跨膜異二聚體蛋白,能夠?qū)⒓?xì)胞與周圍微環(huán)境連接起來(lái),整合素在其天然細(xì)胞外基質(zhì)配體中識(shí)別精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽,已被研究證實(shí)可以作為腫瘤治療靶點(diǎn)[9]。例如,Dong等[10]利用RGD肽修飾ZIF-8負(fù)載喜樹(shù)堿靶向給藥,其中,RGD肽的修飾賦予ZIF-8良好的靶向性。雙磷酸鹽類自從被發(fā)現(xiàn)與骨基質(zhì)的主要成分羥基磷灰石具有高親和力時(shí),就成為骨靶向納米制劑重要的靶向分子。Wang等[11]利用鄰苯二酚修飾的明膠表面連接骨靶向配體阿侖膦酸鹽,用修飾后的明膠修飾ZIF-8,最終得到以ZIF-8為載體的新型骨靶向傳遞系統(tǒng),此納米膠囊同時(shí)兼有載藥量高和治療骨質(zhì)疏松效果明顯等優(yōu)點(diǎn)。

    2.3 其他外修飾除此之外,我們借助其他一些能夠提高載藥量或增強(qiáng)藥物溶解性的分子對(duì)ZIF-8進(jìn)行表面修飾,從而實(shí)現(xiàn)了進(jìn)行靶向遞送。例如,Chen等[12]開(kāi)發(fā)了利用沸石咪唑骨架-8-聚丙烯酸(ZIF-8-PAA)載體材料靶向傳遞廣譜光敏劑抗菌劑甲苯銨藍(lán)(MB),并用AgNO3/多巴胺對(duì)MB負(fù)載的ZIF-8-PAA納米粒子進(jìn)行修飾,將AgNO3原位還原為銀納米粒子(AgNPs),再通過(guò)萬(wàn)古霉素/NH2-聚乙二醇(Van/NH2-PEG)進(jìn)行二次修飾形成ZIF-8-PAA-MB@AgNPs@Van-PEG,實(shí)現(xiàn)多重效果。上述對(duì)于ZIF-8的修飾,在提高藥物療效方面,應(yīng)盡量避免復(fù)雜的合成修飾,簡(jiǎn)化合成工藝??傊?,研發(fā)簡(jiǎn)單可靠又具有普適性的納米遞送策略,是我們追求的目標(biāo),也是未來(lái)研究的趨勢(shì)。

    3 摻入、雜化、替換有機(jī)或無(wú)機(jī)材料

    目前對(duì)于ZIF-8而言,除了對(duì)它進(jìn)行簡(jiǎn)單的優(yōu)化,還可以與材料領(lǐng)域相結(jié)合。通過(guò)ZIF-8與有機(jī)或無(wú)機(jī)材料的摻入,雜化、替換等方式形成功能更強(qiáng)大的復(fù)合載體。Feng等[13]將Zn(NO3)2·6H2O、2-MIM和SiRNA與預(yù)合成的聚多巴胺納米粒子(PDAs)進(jìn)行混合構(gòu)建了一種多功能的PDAs-SiRNA-ZIF-8納米平臺(tái)。PDAs可作為一種無(wú)創(chuàng)成像造影劑和多功能光熱劑,豐富ZIF-8納米載體的功能,并可以用于光療與基因治療協(xié)同作用和診斷引導(dǎo)。PDAs的摻入性改良推進(jìn)了智能診斷和治療策略的發(fā)展。Yang等[14]利用羧化柱芳烴(WP6)、半乳糖衍生物(G)和阿霉素(DOX)之間的主-客體絡(luò)合作用構(gòu)建了雜化載體材料用于靶向給藥。其中,WP6與ZIF-8的雜化使ZIF-8@DOX在水中的分散性顯著提高,且脫離宿主的WP6和客體G對(duì)細(xì)胞幾乎無(wú)影響,說(shuō)明利用超分子雜化材料構(gòu)建靶向給藥系統(tǒng)的可行性。Pan等[15]也以ZIF-8 為基礎(chǔ)合成了一種低毒性的雙金屬沸石咪唑骨架(Mn-ZIF-8)具有良好的分散性和高比表面積,高載藥量,而且超順磁金屬離子Mn2+可作為磁共振造影劑,使載體增加了磁共振成像的功能,有助于獲得不同的膠質(zhì)瘤診斷圖像,便于對(duì)藥物載體的觀察與判斷。此外,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明Mn2+-ZIF-8/5-Fu對(duì)U87-MG荷瘤小鼠的治療效果也是極好的,荷瘤小鼠超過(guò)40天存活率仍然超過(guò)了80%。

    雖然與其他領(lǐng)域相結(jié)合開(kāi)發(fā)性質(zhì)與功能更加優(yōu)越的載體材料用于靶向遞送是一個(gè)熱點(diǎn)方向,但現(xiàn)在關(guān)于與ZIF-8相結(jié)合的材料的應(yīng)用還很有限,相信隨著我們對(duì)新材料性質(zhì)的深入了解,會(huì)有更多與ZIF-8結(jié)合的復(fù)合載體材料出現(xiàn)。

    4 合成工藝改良或雙納米粒子聯(lián)合

    ZIF-8按照一般的合成工藝所合成的能夠包載藥物的種類和量是有限的?;谏鲜鰡?wèn)題,研究者從合成工藝著手,對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,優(yōu)化性質(zhì)。Wang等[16]采用雙光子聚合立體光刻技術(shù)制備了螺旋游泳器,也稱為人工細(xì)菌鞭毛(ABF),并對(duì)其修飾改造,最后令ZIF-8在ABF表面生長(zhǎng)來(lái)組建螺旋靶向給藥平臺(tái),構(gòu)建的ZIF-8@ABF可以通過(guò)磁場(chǎng)被人工操縱和控制磁微螺旋運(yùn)動(dòng),更好的靶向釋放藥物。顯然,研究者構(gòu)建螺旋結(jié)構(gòu)并借助磁場(chǎng)、電場(chǎng)、超聲波、光等能量進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控,構(gòu)建這種智能化的制劑,無(wú)論是對(duì)研究者本身專業(yè)能力,還是對(duì)機(jī)器的精確度都提出更高的要求,目前理論還不夠成熟,需要更多研究進(jìn)行佐證。除此之外,不同的藥物之間雖然具有協(xié)同作用,但是有的是胞內(nèi)釋藥,有的胞外釋藥,因此單純的一種胞內(nèi)釋藥的載體不利于靶向聯(lián)合用藥,但是一種載體只能在胞內(nèi)或者胞外釋藥,所以通過(guò)不同的修飾,使粒子在胞內(nèi)外不同位置分別釋藥,達(dá)到雙重給藥的效果。Zhang等[17]一方面,用透明質(zhì)酸修飾光熱劑(IR820)@ZIF-8,實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向光熱治療,同時(shí)釋放腫瘤抗原以便于樹(shù)突細(xì)胞的識(shí)別,另一方面,免疫佐劑+免疫調(diào)節(jié)劑1-甲基-D-色氨酸(R837+1MT)@ZIF-8與甘露聚糖進(jìn)行修飾,以實(shí)現(xiàn)DCs靶向免疫擴(kuò)增,兩者協(xié)同作用,增強(qiáng)療效。總之,通過(guò)雙粒子不同修飾給藥,可以更好的擴(kuò)展作用部位不同的藥物發(fā)揮協(xié)同作用。

    5 細(xì)胞膜包裹構(gòu)建仿生納米載體

    ZIF-8通過(guò)增強(qiáng)穿透和保留效應(yīng)實(shí)現(xiàn)腫瘤的優(yōu)先積累,目前常用各種有機(jī)或無(wú)機(jī)材料進(jìn)行修飾仍存在一些局限性,潛在的積累可能導(dǎo)致長(zhǎng)期毒性,體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)不佳,以及體內(nèi)循環(huán)時(shí)間不足和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除率較高等。天然細(xì)胞膜或囊泡包覆納米技術(shù)的仿生策略,通過(guò)直接復(fù)制高度復(fù)雜的功能,在表面上實(shí)現(xiàn)生物界面,相比于普通材料修飾ZIF-8的不足,他能夠很好的解決上述問(wèn)題[18]。最近關(guān)于以ZIF-8為基礎(chǔ)進(jìn)行仿生載體的研究主要是通過(guò)紅細(xì)胞膜、癌細(xì)胞膜與巨噬細(xì)胞膜的包裹進(jìn)行來(lái)優(yōu)化載體性質(zhì)。在膜包裹的基礎(chǔ)上,進(jìn)行再次修飾優(yōu)化成為研究的熱點(diǎn)。Lin等[19]利用環(huán)狀RGD(cRGD)修飾的紅細(xì)胞膜(eM-cRGD)包覆在ZIF-8上作為載體包覆DOX進(jìn)行給藥。體內(nèi)研究證實(shí),eM-cRGD包裹的ZIF-8具有更強(qiáng)的靶向蓄積和延長(zhǎng)血液循環(huán)的能力,并產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤作用,腫瘤抑制率高達(dá)85.46%。而在相同的條件下,未經(jīng)修飾的ZIF-8載體的藥物血液循環(huán)半衰期僅為3.22 h。Cheng等[20]利用小鼠乳腺癌的細(xì)胞膜,對(duì)納米顆粒表面進(jìn)行工程化,實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的特異性富集。結(jié)果表明,癌細(xì)胞膜包覆的ZIF-8仿生納米粒子是一種很有前途的載體。將癌細(xì)胞膜與其他細(xì)胞膜,比如紅細(xì)胞膜或免疫細(xì)胞雜交,包裹載體形成集逃避免疫、延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間、靶向腫瘤部位多功能于一體目前已被初步合成,雖然目前還沒(méi)有人將ZIF-8與其結(jié)合進(jìn)行研究,但未來(lái)必然會(huì)有相關(guān)的研究成果。ZIF-8作為一種性能優(yōu)越的載體材料,除了常規(guī)的合成工藝,研究者們還開(kāi)發(fā)出包容性與功能性更強(qiáng)的咪唑骨架材料。ZIF-8用有機(jī)或無(wú)機(jī)配體等對(duì)其修飾,借助材料和生物領(lǐng)域的方面的研究,進(jìn)行靶向治療,這一通路已被證明具有明確的療效。在此之上,仿生納米載體系統(tǒng)脫穎而出,不僅可以避免被機(jī)體清除,并且靶向性與治療效果更佳。但ZIF-8還有許多潛力尚未被挖掘,易于修飾,決定了它有更多的可能性。盡管這些粒子改造修飾后的長(zhǎng)期安全性,還未得到很好的評(píng)估,但不能否認(rèn)其在靶向遞送方面具有良好的前景。

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