前列腺炎癥是前列腺惡性腫瘤進(jìn)展與耐藥的因素

于昌連，李天智

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古包頭 014010)

1 前列腺惡性腫瘤的臨床問(wèn)題

慢性前列腺炎癥與惡性腫瘤之間有比較確定的聯(lián)系，在惡性腫瘤癥的病因中，慢性炎癥已經(jīng)被確定為約20 %惡性腫瘤癥病例的主要原因[1]。前列腺炎癥由不同的原因所導(dǎo)致，如病毒或細(xì)菌感染、飲食習(xí)慣、激素等。雖然炎癥反應(yīng)對(duì)于清除感染很重要，但持續(xù)的和沒(méi)有被控制的炎癥可以導(dǎo)致細(xì)胞和組織的損傷。慢性炎癥可以增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。而且，前列腺微環(huán)境中的慢性炎癥可改變腫瘤微環(huán)境，通過(guò)增殖、細(xì)胞存活、逃避免疫監(jiān)視、組織重塑、血管生成因子的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和對(duì)治療藥物的耐藥性促進(jìn)惡性腫瘤進(jìn)展[2]。

2 前列腺惡性腫瘤中炎癥的機(jī)制意義

炎癥是為了響應(yīng)損傷或感染引起的組織損傷而觸發(fā)的免疫應(yīng)答。炎癥過(guò)程旨在清除受損組織區(qū)域的致病物質(zhì)，并使傷口愈合。而這一過(guò)程是對(duì)抗入侵病原體的必要防御機(jī)制。持續(xù)的慢性炎癥會(huì)引起逐漸加重的組織損傷，這可以導(dǎo)致細(xì)胞釋放活性氧和氮，以及細(xì)胞的基因組增加不穩(wěn)定性，從而使惡性腫瘤癥風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。當(dāng)感染發(fā)生以及細(xì)胞受損時(shí)，細(xì)胞會(huì)釋放炎癥因子激活信號(hào)傳導(dǎo)通路，釋放相應(yīng)炎癥介質(zhì)，聚集炎性細(xì)胞，增加血管的通透性[4]。NF-κB是轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中被各種細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]激活。NF-κB是主要的炎癥信號(hào)通路之一，一旦它被激活，該轉(zhuǎn)錄因子可參與調(diào)節(jié)惡性腫瘤癥發(fā)生以及細(xì)胞因子的表達(dá)，如用于腫瘤細(xì)胞存活的IL-6、血管生成因子VEGF和IL-8，以及用于免疫細(xì)胞募集的炎癥介質(zhì)的進(jìn)一步生成[5]。NF-κB活化發(fā)生在多種類(lèi)型的惡性腫瘤中，包括前列腺惡性腫瘤，并與前列腺惡性腫瘤的生存、進(jìn)展、化療耐藥和轉(zhuǎn)移相關(guān)[6]。

早期的前列腺惡性腫瘤發(fā)生的炎癥在病理學(xué)中表現(xiàn)為增生性炎性萎縮與上皮內(nèi)瘤變(PIA)，這是前列腺外周區(qū)內(nèi)含有活化炎性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的病變，大多數(shù)惡性腫瘤發(fā)生在此區(qū)域[7]?？赡苁菍?duì)炎癥、凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2和原有惡性腫瘤基因MYC的表達(dá)引起細(xì)胞損傷反應(yīng)[8]。這已經(jīng)被確定為前列腺上皮內(nèi)瘤變(PIN)的前兆。形態(tài)學(xué)研究表明，從PIA可以向高級(jí)別的PIN、良性前列腺增生和惡性腫瘤轉(zhuǎn)變[2]。使用抗炎藥物對(duì)前列腺惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的影響，尤其是非甾體抗炎藥(NSAID)，已證實(shí)炎癥對(duì)于前列腺惡性腫瘤有意義。在一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照試驗(yàn)中，前列腺惡性腫瘤的發(fā)生與NSAID的使用呈負(fù)相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)降低23 %；在使用COX-2抑制劑且每天至少服用1片的男性中，相關(guān)性更加確定[9]。另一項(xiàng)有關(guān)阿司匹林的使用分析報(bào)告指出，目前使用阿司匹林的男性前列腺惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)降低21 %；此外，與未使用阿司匹林的男性相比，長(zhǎng)期每日使用低劑量阿司匹林的男性前列腺惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)降低29 %[10]。

這些具有持續(xù)介導(dǎo)慢性炎癥的能力，可導(dǎo)致前列腺惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)生和腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[11]。細(xì)菌感染可導(dǎo)致前列腺炎。既往研究表明，STI診斷更有可能顯示血清前列腺特異性抗原(PSA)升高，有細(xì)菌感染診斷史的男性更有可能發(fā)生前列腺惡性腫瘤[12,13]。然而，重要的是并不是所有的細(xì)菌感染都進(jìn)展為前列腺炎，這是由于抗生素的治療。流行病學(xué)研究的薈萃分析報(bào)告稱(chēng)，淋病奈瑟菌感染史與前列腺惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[12,14]。在回顧性分析中，有一些證據(jù)表明梅毒感染與前列腺惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；薈萃分析報(bào)告稱(chēng)，有HPV感染史的男性前列腺惡性腫瘤發(fā)生率大幅增加[12]。有證據(jù)表明如下細(xì)胞因子參與了前列腺惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。IL-6信號(hào)的激活可使前列腺惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和遷移[15]。血清IL-6、IL-8、TNF-α、CCL2水平升高與前列腺惡性腫瘤進(jìn)展加速和預(yù)后不良有關(guān)。TGF-β是一種多效性細(xì)胞因子，在前列腺惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有多種作用，包括增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。因此，這些炎性細(xì)胞因子的系統(tǒng)性上調(diào)可能導(dǎo)致前列腺惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，并加重前列腺惡性腫瘤進(jìn)展為更具侵襲性的疾病。

3 非感染性炎癥來(lái)源

3.1性激素 雄激素和雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)前列腺并調(diào)節(jié)前列腺上皮細(xì)胞的增殖很重要。雄激素和炎癥信號(hào)之間的相互作用可影響前列腺腫瘤的發(fā)生。隨著男性年齡的增長(zhǎng)，血清雄激素水平降低，而循環(huán)炎性細(xì)胞因子(包括TNF-α、IL-1β和IL-6)水平也升高，同時(shí)抗炎性IL-10升高[17]。從系統(tǒng)上講，雄激素對(duì)炎癥介質(zhì)具有阻遏作用，并調(diào)節(jié)TNF-α、IL-1β、IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)的表達(dá)[18]。在腫瘤發(fā)展早期，雄激素受體(AR)的表達(dá)可干擾TGF-β的腫瘤抑制作用[19]。AR信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷可通過(guò)誘導(dǎo)CCL2的表達(dá)驅(qū)動(dòng)使前列腺惡性腫瘤細(xì)胞炎癥增加，研究報(bào)告前列腺惡性腫瘤細(xì)胞的IL-1表達(dá)與AR活性呈負(fù)相關(guān)，雄激素剝奪可誘導(dǎo)IL-1生成，從而形成促炎性腫瘤微環(huán)境[20]。因此，表明雄激素信號(hào)傳導(dǎo)受抑制后，可導(dǎo)致慢性炎癥。

3.2前列腺上皮損傷 前列腺上皮受到的刺激可以導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子的釋放和慢性炎癥的發(fā)生[21]。這是通過(guò)尿酸介導(dǎo)的，尿酸作為危險(xiǎn)信號(hào)激活天然免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)中的NALP3炎癥小體，導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[22]。這可能導(dǎo)致進(jìn)一步的細(xì)胞損傷和淀粉樣小體的形成[23]。淀粉樣小體與慢性炎癥、促炎因子(如COX-2表達(dá)增加)相關(guān)，常見(jiàn)于前列腺惡性腫瘤[24].

巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子1(MIC1)是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥的TGF-β超家族成員，由前列腺惡性腫瘤表達(dá)，循環(huán)水平可能與疾病結(jié)局相關(guān)[25]。前列腺惡性腫瘤小鼠模型的研究報(bào)告稱(chēng)，MIC1基因缺失導(dǎo)致早期發(fā)育過(guò)程中原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)[26]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究報(bào)告MIC1基因的非同義突變(H6D)與前列腺惡性腫瘤相關(guān)[27]。

3.3炎癥與原發(fā)性腫瘤微環(huán)境 在惡性組織內(nèi)部不斷引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、血管生成和成纖維細(xì)胞增殖的動(dòng)態(tài)變化[28]。細(xì)胞之間的干擾，可溶性和不溶性因子與惡性腫瘤細(xì)胞之間可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的變化，調(diào)節(jié)并有助于更具侵襲性的表型因子表達(dá)。

前列腺惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生幾種炎癥因子，改變腫瘤微環(huán)境，以便有助于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、侵襲和進(jìn)展。前列腺惡性腫瘤細(xì)胞和周?chē)那傲邢匍g質(zhì)細(xì)胞表達(dá)高水平的炎性細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素IL-1、IL-6和IL-8，以便促進(jìn)前列腺腫瘤增殖和存活[29]。IL-8主要由前列腺基質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)激活前列腺惡性腫瘤細(xì)胞中的STAT3/AKT/NF-κB通路促進(jìn)增殖并抑制細(xì)胞凋亡[30]。IL-6在惡性腫瘤中的作用已被充分研究，它由前列腺腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、CD4+T 細(xì)胞和成纖維細(xì)胞共同釋放。IL-6通過(guò)STAT3通路上調(diào)Myc表達(dá)，誘導(dǎo)編碼bcl-2、bcl-XL和survivin的抗凋亡基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)腫瘤存活[31]。此外，腫瘤壞死因子(TNF)是炎癥中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)κB(NF-κB)通路，通過(guò)上調(diào)STAT3促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞存活。

3.4免疫與原發(fā)性腫瘤 越來(lái)越明顯的是，炎癥可以誘導(dǎo)惡性腫瘤發(fā)展和對(duì)治療的抵抗。在最近的一項(xiàng)研究中[32]比較了T細(xì)胞炎癥與非T細(xì)胞炎癥腫瘤的基因組決定因素。這項(xiàng)研究可以精確地基于組織的炎癥或非炎癥。隨后的研究在所有其他單核吞噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了特異性循環(huán)炎性樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)，揭示了與狼瘡患者疾病活動(dòng)相關(guān)的促炎性CD14+DC細(xì)胞[33]。

3.5血管生成與原發(fā)性腫瘤 血管生成是腫瘤發(fā)生過(guò)程中維持腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要過(guò)程。炎癥在這一過(guò)程中起支持作用，微環(huán)境中的TNF通過(guò)誘導(dǎo)NF-κB刺激惡性腫瘤細(xì)胞釋放促血管生成因子IL-6、IL-8、TGF-β和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)[34]。TAMs的炎癥募集也支持血管生成，因?yàn)樗鼈兪蔷哂写龠M(jìn)血管化的高表達(dá)因子，包括VEGF、TGF-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)[35]。TGF-β、IL-6和bFGF的釋放可以刺激周?chē)幕|(zhì)細(xì)胞，以便通過(guò)確保ECM是動(dòng)態(tài)的，允許腫瘤的侵襲和遷移來(lái)支持腫瘤的生長(zhǎng)。TAMs分泌一系列基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-9)，其功能是通過(guò)基底膜的酶分解和基質(zhì)中膠原網(wǎng)絡(luò)的重排來(lái)重塑ECM。這種基質(zhì)重塑不僅支持血管的形成，而且允許腫瘤細(xì)胞的遷移。

4 炎癥對(duì)轉(zhuǎn)移過(guò)程的影響

晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺惡性腫瘤(mCRPC)的生存結(jié)局較差?？煽康念A(yù)后標(biāo)志物將作為預(yù)測(cè)前列腺惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、患者惡性腫瘤癥進(jìn)展、治療反應(yīng)和生存結(jié)局的指標(biāo)。由于炎癥對(duì)前列腺惡性腫瘤發(fā)生的作用，炎癥標(biāo)志物的使用已被研究作為預(yù)后工具。在一項(xiàng)超過(guò)16,000例男性的薈萃分析中，無(wú)論腫瘤分期和治療如何，中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)與前列腺惡性腫瘤和mCRPC男性患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期較差相關(guān)[36]。此外，一項(xiàng)關(guān)于mCRPC男性患者薈萃分析的獨(dú)立研究也顯示，NLR升高是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[37]。據(jù)報(bào)道，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)可預(yù)測(cè)局限性前列腺惡性腫瘤的總生存期和預(yù)后[38]。為確定其預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值而分析的其他細(xì)胞比率為血小板-淋巴細(xì)胞比率(PLR)。據(jù)報(bào)告，PLR升高與前列腺惡性腫瘤患者的無(wú)癥狀生存期和總生存期差相關(guān)。值得注意的是，該生物標(biāo)志物值與種族或腫瘤分期無(wú)關(guān)[39]。相反，一項(xiàng)基于人群的研究報(bào)告，NLR和PLR的循環(huán)血細(xì)胞計(jì)數(shù)與前列腺切除術(shù)患者的預(yù)后無(wú)關(guān)[40]。

在各種惡性腫瘤中分析中與前列腺惡性腫瘤預(yù)后相關(guān)的其他循環(huán)炎癥因子為CRP和乳酸脫氫酶(LDH)[41]。CRP是一種標(biāo)準(zhǔn)循環(huán)標(biāo)志物，用于檢測(cè)體內(nèi)急性炎癥。LDH為一種參與細(xì)胞損傷、死亡、炎癥和溶血的酶[42]。乳酸水平提示惡性腫瘤細(xì)胞中存在缺氧環(huán)境，已考慮血清LDH與惡性腫瘤進(jìn)展之間的關(guān)系[43]。越來(lái)越多的證據(jù)支持血清LDH升高可在各種惡性腫瘤中作為治療反應(yīng)的潛在預(yù)測(cè)標(biāo)志物[44]。幾項(xiàng)研究表明，這些標(biāo)志物可預(yù)測(cè)前列腺惡性腫瘤患者的治療反應(yīng)和生存結(jié)局[45]。大量研究表明，高CRP與轉(zhuǎn)移性前列腺惡性腫瘤患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但不是局部疾病的預(yù)后預(yù)測(cè)因子[46]。薈萃分析表明，血清LDH升高是CRPC和激素敏感性前列腺惡性腫瘤患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[47]。最近的一項(xiàng)研究將循環(huán)血細(xì)胞比值與CRP和LDH相結(jié)合，以創(chuàng)建作為mCRPC預(yù)后工具的炎癥指數(shù)。得出的結(jié)論是，該聯(lián)合炎癥指數(shù)是mCRPC患者可行的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。

循環(huán)中的炎性細(xì)胞因子已經(jīng)被精確地研究，以便建立炎癥和前列腺惡性腫瘤之間的關(guān)系。在惡性腫瘤中研究得最透徹的是IL-6。轉(zhuǎn)移性和CRPC患者的血清IL-6水平升高，IL-6與腫瘤分期顯著相關(guān)，與腫瘤生存期和治療反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)[48]。TNF-α是一種關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)。研究表明，轉(zhuǎn)移性前列腺惡性腫瘤患者的血清TNF-α升高，76 %的疾病復(fù)發(fā)患者的血清TNF-α活性進(jìn)一步升高，TNF-α升高的患者死亡率更高[49]。在一項(xiàng)回顧性研究中，分析了一系列炎性細(xì)胞因子和趨化因子與前列腺惡性腫瘤和進(jìn)展為晚期疾病的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞因子IL-8、TNF-α和CCL2的血清水平升高與去勢(shì)抵抗性疾病的加速進(jìn)展相關(guān)，并與前列腺惡性腫瘤患者的總生存期較差相關(guān)[50]。炎癥標(biāo)志物與腫瘤進(jìn)展之間的關(guān)系使炎癥處于前列腺惡性腫瘤發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素。正在進(jìn)行的研究集中于確定炎癥標(biāo)志物在預(yù)測(cè)疾病結(jié)局中的預(yù)后價(jià)值。

前列腺惡性腫瘤主要轉(zhuǎn)移至骨骼，轉(zhuǎn)移性前列腺惡性腫瘤的5年生存率從局限性前列腺惡性腫瘤病例的99 %降低至30 %[1]。炎性細(xì)胞因子在促進(jìn)轉(zhuǎn)移過(guò)程的不同階段發(fā)揮作用。之前，我們討論了腫瘤微環(huán)境中賦予惡性腫瘤細(xì)胞侵襲性的過(guò)程的炎癥促成因素。隨著腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，其具有更強(qiáng)的侵襲特性，失去細(xì)胞間的粘附，并與ECM分離。脫落后，細(xì)胞發(fā)生失巢凋亡，失巢凋亡是細(xì)胞死亡的一種形式，發(fā)生在細(xì)胞和ECM之間沒(méi)有連接的情況下。然而，對(duì)失巢凋亡產(chǎn)生耐藥性的腫瘤細(xì)胞可在循環(huán)中自由遷移，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生治療耐藥性，發(fā)展為mCRPC，并最終導(dǎo)致惡性腫瘤癥患者死亡[51]。前列腺惡性腫瘤研究表明，炎性NF-κB信號(hào)通路主要由TNF組成性激活，通過(guò)誘導(dǎo)抗凋亡蛋白(如Bcl-xL)的表達(dá)，有助于抵抗細(xì)胞凋亡[52]。NF-κB通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，和促凋亡蛋白表達(dá)的下調(diào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和失巢凋亡抵抗。此外，NF-κB信號(hào)可通過(guò)調(diào)節(jié)Snail-1、IL-8、MMP-2/9以及VEGF的表達(dá)促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)遷移和侵襲[53]。其他通路，如STAT3信號(hào)，當(dāng)炎性細(xì)胞因子(如IL-6)激活，導(dǎo)致促生存基因(包括存活基因、Bcl2和細(xì)胞周期蛋白D)表達(dá)增加[54]。

5 炎癥導(dǎo)致治療抵抗

隨著前列腺惡性腫瘤的進(jìn)展，出現(xiàn)雄激素非依賴(lài)性狀態(tài)和導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺惡性腫瘤(mCRPC)。進(jìn)展為這種晚期疾病的患者生存結(jié)局較差，他們對(duì)治療方式高度耐藥，導(dǎo)致治療失敗、腫瘤復(fù)發(fā)和患者死亡[55]。

越來(lái)越多的證據(jù)支持炎癥通路在雄激素非依賴(lài)性mCRPC疾病中的作用。最近的研究表明，IL-1抑制前列腺惡性腫瘤細(xì)胞中AR的活性，并促進(jìn)前列腺惡性腫瘤進(jìn)展為雄激素非依賴(lài)性疾病[56]。髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)產(chǎn)生的IL-23刺激前列腺惡性腫瘤細(xì)胞中的AR，以便在雄激素剝奪治療(ADT)期間促進(jìn)存活和增殖，因此，促進(jìn)進(jìn)展為CRPC。此外，可以通過(guò)抑制IL-23克服對(duì)ADT的耐藥性，有可能使用抗IL-23抗體治療男性CRPC[57]。一些研究表明，前列腺惡性腫瘤中TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)展為雄激素非依賴(lài)性。前列腺惡性腫瘤動(dòng)物模型中通過(guò)顯性負(fù)性TGF-βII型受體(DNTGF-βRII)的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)在ADT后表現(xiàn)出更大的增殖和細(xì)胞凋亡減少。此外，AR和EMT調(diào)節(jié)因子β-catenin定位于細(xì)胞核，表明TGF-β信號(hào)、AR和EMT之間的串?dāng)_介導(dǎo)前列腺惡性腫瘤進(jìn)展為CRPC[134]。TGF-β也可能調(diào)節(jié)紫杉烷化療的耐藥性。體外研究表明，當(dāng)存在TGF-β1時(shí)，用多西他賽處理的前列腺惡性腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更高的存活率[58]。然而，圍繞TGF-β在惡性腫瘤癥發(fā)生、發(fā)展中的多功能作用的復(fù)雜性，使其成為新型治療的挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)。最近的研究報(bào)道，前列腺腫瘤微環(huán)境中IL-8的高表達(dá)與AR的缺失和侵襲性疾病有關(guān)[59]。此外，IL-8表達(dá)與常規(guī)化療耐藥相關(guān)，靶向IL-8可使惡性腫瘤癥對(duì)治療敏感[60]。IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也被認(rèn)為是前列腺惡性腫瘤治療耐藥的潛在炎癥驅(qū)動(dòng)因子，在耐藥疾病患者中循環(huán)IL-6增加[61]。當(dāng)存在IL-6的組成性表達(dá)時(shí)，前列腺惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)雄激素去除的敏感性降低[62]。與此一致，當(dāng)IL-6/STAT3信號(hào)通路被抑制時(shí)，對(duì)ADT或抗雄激素恩雜魯胺耐藥的前列腺腫瘤對(duì)治療產(chǎn)生敏感性，這表明ADT和IL-6拮抗劑聯(lián)合治療可能有希望克服這種耐藥性[63]。向雄激素非依賴(lài)性進(jìn)展可通過(guò)IL-6和TNF-α激活NF-κB通路介導(dǎo)； NF-κB的組成性激活 與AR丟失和去勢(shì)抵抗性疾病相關(guān)，已建議將靶向該通路的藥物用于治療[64]。此外，許多化療藥物(包括多西他賽)可激活NF-κB通路[65]。

6 未來(lái)方向

對(duì)病毒和細(xì)菌感染、遺傳變異體、細(xì)胞因子和趨化因子的詳細(xì)分析為下一步前列腺惡性腫瘤診斷研究鋪平了道路。在此背景下，未來(lái)的臨床試驗(yàn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注干預(yù)性研究，以證明炎癥標(biāo)志物在惡性腫瘤癥中的臨床效用。

暴露于許多感染性和非感染性病原體可促進(jìn)炎癥，然而，這種暴露與前列腺惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展之間的聯(lián)系需要進(jìn)一步分析。未來(lái)的研究應(yīng)該調(diào)查暴露于炎癥誘導(dǎo)的個(gè)體中發(fā)生的細(xì)胞和分子變化，以及這如何可能驅(qū)動(dòng)侵襲性前列腺惡性腫瘤。由于雄激素信號(hào)傳導(dǎo)和TMPRSS2參與的共性，這對(duì)前列腺惡性腫瘤進(jìn)展為耐藥和治療耐藥對(duì)患者死亡率提出了重大挑戰(zhàn)，了解驅(qū)動(dòng)這些過(guò)程的炎癥信號(hào)可導(dǎo)致現(xiàn)有抗炎藥物的有效治療靶向作用。炎性細(xì)胞因子在前列腺腫瘤微環(huán)境和惡性腫瘤癥進(jìn)展為轉(zhuǎn)移的不同過(guò)程中具有共同的功能。然而，炎癥作為前列腺惡性腫瘤發(fā)生的一個(gè)致病事件的機(jī)制，除了表型外，仍在研究中。了解協(xié)調(diào)腫瘤微環(huán)境中炎癥標(biāo)記的功能關(guān)系可能有助于更好地預(yù)測(cè)前列腺惡性腫瘤進(jìn)展和對(duì)晚期疾病治療策略的反應(yīng)，允許個(gè)性化醫(yī)療(靶向治療策略)降低前列腺惡性腫瘤死亡率。