主觀認知下降的MRI研究進展

賴梓焱，張清萍，賴茵圻，梁玲艷，鄧德茂*

作者單位：1.廣西中醫(yī)藥大學研究生院，南寧530000；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院放射科，南寧530021

主觀認知下降(subjective cognitive decline，SCD)是客觀的神經心理檢查正常時，個體主訴其認知能力較前下降的一種狀態(tài)[1-2]。SCD 是阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的最早癥狀和防治的重要關口?！?021 年世界阿爾茨海默病報告》(www.alz.co.uk)指出全球約有75%患者的癡呆癥未得到診斷，是社會代價最高的長期疾病之一。因此，通過MRI探討SCD 的發(fā)病機制，探索一個客觀的量化的標準來完善其診斷標準和嚴重程度的評估是SCD 目前研究的熱點。本文就MRI 技術在探索SCD 的腦結構和功能方面的研究進展綜述如下。

1 SCD的臨床概述

由于SCD 患者的客觀神經心理檢查正常，目前在臨床中缺乏統(tǒng)一量化的金標準來區(qū)分SCD 患者和健康人，主要使用的是全球SCD 工作組定義的研究標準：(1)患者主觀認為自身認知能力與之前的正常狀態(tài)相比持續(xù)下降，并且與突發(fā)事件無關；(2)通過標準化認知測試的表現區(qū)分SCD、輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)或AD 前驅期。排除標準是MCI、AD 前驅期、癡呆、精神疾病和除了AD 以外的其他神經疾病(包括藥物所致的神經疾病)等[1,3]。在此基礎上，對于SCD和MCI 的區(qū)分建議使用綜合性神經心理學測試組來評估，如簡易精神狀態(tài)檢查、蒙特利爾認知評估、臨床癡呆評級，以及基于標準差的截止值評估以上三個認知領域[1,3-6]。

隨著人口老齡化的進展，對認知下降的擔憂正成為醫(yī)療咨詢中出現頻率越來越高的訴求。SCD 的發(fā)病率較高，對75 歲以上的人群進行調查發(fā)現約73.8%存在SCD[7]，SCD 的病因最常見為臨床前AD[1]。與健康人群相比，SCD 患者認知下降速度更快，由SCD 進展成MCI 約15 年，由MCI 進展為AD 約7 年[8]?？v向調查中隨訪4 年后12%～27%的SCD 患者進展為MCI，14%的患者出現癡呆，SCD 患者轉化成癡呆的概率比不伴有SCD 的老年人多了一倍[7,9-10]。因此SCD 的診斷和發(fā)病機制的研究對防治AD 極為重要。而通過結構磁共振成像(structural MRI，sMRI)、功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)等MRI 技術的研究，我們能為SCD 的診斷、認知下降嚴重程度的評估和預后方面提供更多的評估信息。

2 sMRI

sMRI 可以測量大腦皮層的體積及厚度，量化腦的結構性變化。本研究總結以往研究結果表明SCD 患者大腦皮質的萎縮程度與認知下降的進展相關[11]。Lim等[12]研究顯示SCD患者根據其預后表現出不同的皮質變薄模式，進展為癡呆的SCD患者在AD 易感區(qū)域表現出特征性皮質萎縮。具有異常AD 特征性萎縮模式的SCD個體，大多數表現出遺忘特征[13]。有研究表明APOEε 基因型和焦慮癥狀是SCD 皮質表面積減少的修飾因素[14]。并且對前文提及的具有“SCD-plus”特征的患者進行研究發(fā)現其存在AD 相似的獨特的認知和腦容量特征，因此支持在基于人群的隊列中使用“SCD-plus”概念作為富集標準[15]。不過在對社區(qū)和臨床醫(yī)院的不同樣本研究中顯示，SCD社區(qū)個體的萎縮區(qū)域與AD 典型區(qū)域相似，而臨床個體的萎縮模式更為復雜，涉及整個大腦和整個皮質厚度，包括丘腦、放射冠和膽堿能基底核等[16]。SCD 與膽堿能基底前腦和海馬CA1區(qū)的體積顯著減少有關，海馬亞區(qū)體積的變化趨勢進一步說明SCD 是早于MCI 的AD 臨床前階段[17-18]。但也有多中心隊列研究得出不同的結論，他們認為膽堿能基底前腦的體積在MCI、AD 患者和健康老年人之間有顯著差異，但在SCD 和健康老年人之間中差異并不明顯[19]。sMRI不僅可以測量區(qū)域的結構變化，還可以基于sMRI 繪制全腦灰質與種子區(qū)域的相關性圖，構建灰質結構協方差網絡。灰質網絡組織的隨機與中斷和認知功能下降程度、淀粉樣蛋白病變之間存在密切相關[20-23]。更有研究證明與健康老年人相比，SCD 組錨定于默認模式網絡(default mode network，DMN)、突顯網絡和執(zhí)行控制網絡的灰質結構協方差明顯減少,錨定于海馬的灰質結構協方差按“健康人-SCD-MCI-AD”順序動態(tài)性排列[24]。通過sMRI 技術，我們能從區(qū)域結構和灰質網絡方面對結構變化進行量化，證實了SCD 患者在皮質萎縮、腦容量縮小方面存在“SCD-MCI-AD”的趨勢，尤其在海馬、DMN、突顯網絡和執(zhí)行控制網絡腦區(qū)，并且具有“SCD-plus”特征的患者更可能進展為AD。在對SCD 進行研究時，鑒于社區(qū)或臨床的不同來源患者腦萎縮模式存在差別，可能需要進行篩選。

3 fMRI

fMRI 利用神經元活動所引發(fā)的血氧合度依賴的信號對比，能檢測神經元的活性狀態(tài)，評價其是否存在功能異常。它根據是否執(zhí)行任務可以分為靜息態(tài)fMRI (resting-state fMRI，rs-fMRI)和任務態(tài)fMRI (task-based fMRI，task-fMRI)，主要研究腦局部自發(fā)神經活動、功能連接和網絡分析。rs-fMRI 能夠對患者在無任務激活時的腦神經功能狀態(tài)進行評價，從而與健康對照組進行比較，實驗設計相對任務態(tài)更簡單便捷，受試者依從性好。而task-fMRI 可以觀察患者在執(zhí)行如記憶、語言、空間導航等特定任務時的腦神經活動異常，能通過研究特定腦區(qū)及腦網絡的異常，對于臨床治療及分類有所幫助，但是在掃描時需要受試者的配合。

3.1 rs-fMRI

在AD譜系的研究中發(fā)現，SCD、MCI和AD的認知表現、區(qū)域性灰質萎縮模式和功能連通性存在差異，認知域評分與區(qū)域萎縮和網絡特異性功能連接之間存在關聯[25]。Wang 等[26]研究發(fā)現SCD 和MCI 患者的舌回和額上回的低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)值上升，兩者具有相似的異常激活。SCD 患者在后記憶系統(tǒng)各區(qū)域的平均功能連接較低，尤其在后扣帶回-楔前葉[27]。聯合應用局域一致性和功能連接的分析方法發(fā)現SCD患者異常的腦區(qū)主要在DMN，并且腦區(qū)異常可能最早發(fā)生于后扣帶回、楔前葉[28]。有研究表明SCD 患者DMN 和海馬之間的功能連接降低[29]。與之相反，另一項研究發(fā)現SCD 患者雙側海馬旁回和其他DMN 相關區(qū)域之間的局部和中期連接增加，這可能反映了在SCD 個體中保留記憶性能的補償機制[30]。此外，動態(tài)功能連接可以量化腦網絡隨時間的變化，有利于探索神經退行性疾病的動態(tài)腦改變。最新的研究也表明SCD 患者中DMN 主導的動態(tài)功能連接和動態(tài)ALFF 與MCI 存在 顯 著差異[4]。除了DMN 以外，SCD 和MCI 在突顯網絡和執(zhí)行控制網絡中與健康老年人相比動態(tài)功能連接變異性均有改變[31]。而與傳統(tǒng)rs-fMRI相比，動態(tài)網絡連通性在鑒別SCD 和健康人時更準確[32]。總的來說，SCD 在靜息狀態(tài)下腦自發(fā)神經活動、功能連接和網絡分析的異常主要位于海馬和DMN，與記憶系統(tǒng)相關。除了神經活動的下降或連接中斷，可能還存在一定的代償機制，進行動態(tài)觀察研究能更準確地進行SCD的識別和診斷，敏感性更高。

3.2 task-fMRI

task-fMRI 通過檢測血氧水平依賴信號的變化來探索人在進行不同活動時神經活動的變化。主觀記憶下降是SCD 的重要特征，通過記憶任務的執(zhí)行能區(qū)分SCD、MCI 和健康老年人。對這三個人群進行編碼及情景記憶任務的研究[33]顯示正確率為健康老年人組＞SCD 組＞MCI 組進一步證實了這一點。MRI 全腦分析顯示，SCD 患者在執(zhí)行記憶任務時枕葉、頂上小葉和后扣帶表現出較低的后續(xù)記憶效果，在DMN 區(qū)域(包括后扣帶回、楔前葉和腹內側前額葉皮層)表現出更負面的后續(xù)記憶影響[34]。Zhang等[35]發(fā)現SCD患者在進行工作記憶任務時額葉的血管和代謝反應受損，從而導致了血氧水平依賴信號的過度激活。此外，SCD在執(zhí)行嗅覺相關任務時雙側初級嗅覺皮層的激活降低，嗅覺系統(tǒng)與DMN的功能連接顯著減弱[36]。在進行空間導航任務時，空間導航網絡內的后扣帶回和右側前額葉皮質之間、右側后扣帶回和右側海馬間的功能連接降低，這種功能連接的降低在區(qū)分SCD 個體和健康對照方面具有較高的診斷效率[6]。這些研究表明，SCD 的神經信息處理中斷不僅與記憶有關，而且還會擴展到其他功能的執(zhí)行。通過task-fMRI 可以敏感且客觀地觀察到其執(zhí)行特定功能時的神經活動異常，甚至可以通過特定網絡的中斷對SCD 和健康人進行較準確區(qū)別，有助于SCD的分類。

4 DTI

DTI作為擴散加權成像的深化和發(fā)展，通過描述水分子的擴散特征能觀察和追蹤腦白質的變性，主要的參數有平均彌散率(mean diffusivity，MD)、部分各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、各向異性模式、徑向擴散系數和軸向擴散。SCD患者存在廣泛腦區(qū)的FA下降和MD升高，主要包括海馬、上下縱束、鉤狀束、胼胝體壓部和扣帶回[26,37-39]。而且蒙特利爾認知評分與雙側小腦下腳和右側皮質脊髓束的MD 相關，特定白質束的退化是SCD 身體認知功能減退的共同發(fā)展過程[40]。除了觀察SCD患者的腦白質變性，DTI技術還可以與其他技術相結合從多角度深入研究SCD 患者的腦結構和功能改變。腦內β 淀粉樣蛋白(Aβ)和tau 神經纖維纏結的積累是AD 的典型病理特征。通過DTI結合tau正電子發(fā)射斷層成像技術對MCI和SCD患者進行研究，證實了tau蛋白異常和白質變性之間存在聯系[41]。通過sMRI 結合DTI 可以研究灰質和白質神經退行性變間的相互作用，證實了更多的主觀認知主訴與海馬、額葉、顳葉和島葉的體積變小、白質MD 增高相關[42]。結合fMRI和DTI分析顯示SCD患者的大腦連通性、興奮性和白質完整性明顯低于健康老年人[43]。DTI 在鑒別MCI 的Aβ 陽性病例與Aβ陰性對照的準確率高達80%，相比之下，SCD 患者僅在各向異性模式顯示出空間受限的白質改變，DTI 對SCD 的Aβ 陽性和陰性病例的識別沒有價值[44]。而最近一項基于rs-MRI和擴散加權成像數據的自動加權集中數據多任務學習在鑒別診斷健康人、SCD和MCI時臨床結果吻合良好。因此，通過DTI相關研究可以得出特異性白質束的退變與“SCD-MCI-AD”過程中認知功能下降和病理進展相關。通過DTI 追蹤SCD 特異性白質束的退變，結合其他MRI技術對提高診斷和鑒別診斷SCD的準確性有所幫助。

5 ASL

ASL 是通過磁化標記動脈血中氫質子來量化腦血流灌注的無創(chuàng)技術，其能獲得腦血流量(cerebral blood flow,CBF)這一衡量腦功能的重要指標。與健康老年人相比，AD及MCI存在廣泛腦灌注減少，而SCD在尾狀核、殼核及丘腦區(qū)域CBF值增高[45]。也有研究顯示SCD 在海馬和后扣帶皮層的CBF 降低[46]。Hays等[47]觀察到在SCD患者中非文字記憶與扣帶回后部、顳中回、海馬、梭狀回和額下回的CBF呈負相關。而Leeuwis等[48]沒有觀察到SCD 患者的CBF 和認知之間存在相關性。當前應用ASL來探討SCD的相關研究比較少，結論存在一定的爭議。現有的研究支持SCD的局部腦區(qū)存在CBF的降低和灌注代償，但與認知之間的關系尚未明確，還有待進一步探討。

6 總結

AD 的早期臨床階段為SCD，主要表現在AD 易感區(qū)域和相關腦網絡的結構和功能異常，與MCI、AD 具有類似的神經病理模式。在結構方面sMRI 及DTI 可證實SCD 患者在皮質萎縮、腦容量縮小及白質退變方面存在“SCD-MCI-AD”動態(tài)進展的趨勢，對量化疾病的嚴重程度有所幫助。而功能方面動態(tài)腦網絡和task-fMRI在識別SCD時更為敏感，與患者的臨床癥狀及表現相關，有助于患者的分類。多模態(tài)MRI能夠提高SCD診斷和鑒別診斷的準確性，探索客觀量化的影像學生物標記是SCD目前研究的熱點。未來需要對SCD 患者腦的結構和功能特征進行更深入研究，尤其是縱向評估和人工智能相結合的研究還有待開展。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。