國(guó)家自然科學(xué)基金資助我國(guó)卒中基礎(chǔ)研究10年回顧與展望

韓菲，姚剛，朱元貴

隨著人口老齡化程度的加劇，我國(guó)卒中負(fù)擔(dān)呈快速上升趨勢(shì)，卒中現(xiàn)患人數(shù)高居世界首位[1]。對(duì)卒中的病因和病理機(jī)制進(jìn)行深入探索，尋找有效的預(yù)防和治療措施，是健康中國(guó)戰(zhàn)略、服務(wù)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的迫切需求。本文通過(guò)國(guó)家自然科學(xué)基金（national nature science foundation of China，NSFC）信息系統(tǒng)，以申請(qǐng)代碼H0906（腦血管結(jié)構(gòu)、功能異常及相關(guān)疾病）和“腦血管病”“卒中”“腦梗死”“腦出血”“蛛網(wǎng)膜下腔出血”等關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，回顧近10年NSFC對(duì)腦血管病領(lǐng)域研究項(xiàng)目的資助情況，總結(jié)我國(guó)卒中基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀、面臨的挑戰(zhàn)和未來(lái)發(fā)展方向，以期為科學(xué)研究和學(xué)科發(fā)展規(guī)劃提供參考。

1 NSFC資助腦血管病研究10年回顧

2012-2021 年間，NSFC共資助腦血管病領(lǐng)域研究2697項(xiàng)，累計(jì)資助經(jīng)費(fèi)131 861萬(wàn)元，資助項(xiàng)目數(shù)量和經(jīng)費(fèi)呈逐年上升趨勢(shì)。其中，醫(yī)學(xué)科學(xué)部資助2545項(xiàng)，生命科學(xué)部、信息科學(xué)部、化學(xué)科學(xué)部和數(shù)理科學(xué)部等也從跨學(xué)科交叉角度資助了部分腦血管病領(lǐng)域的研究項(xiàng)目。

從項(xiàng)目類別看，獲得NSFC資助的項(xiàng)目以面上項(xiàng)目、青年科學(xué)基金項(xiàng)目和地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目為主，其中面上項(xiàng)目1240項(xiàng)，經(jīng)費(fèi)73 402萬(wàn)元；青年科學(xué)基金項(xiàng)目1082項(xiàng)，經(jīng)費(fèi)23 271萬(wàn)元；地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目225項(xiàng)，經(jīng)費(fèi)8733萬(wàn)元。重點(diǎn)項(xiàng)目支持針對(duì)已有較好基礎(chǔ)的研究方向或?qū)W科生長(zhǎng)點(diǎn)開(kāi)展深入、系統(tǒng)的創(chuàng)新性研究。NSFC近10年共資助腦血管病領(lǐng)域重點(diǎn)項(xiàng)目26項(xiàng)，經(jīng)費(fèi)7520萬(wàn)元，涉及缺血性腦血管病的血管再通與血運(yùn)重建、神經(jīng)系統(tǒng)損傷的炎性機(jī)制研究、膠質(zhì)細(xì)胞功能改變致神經(jīng)損傷機(jī)理研究、血腦屏障異常與中樞神經(jīng)損傷和腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的發(fā)生機(jī)制及干預(yù)等領(lǐng)域方向。重大項(xiàng)目主要面向重大科學(xué)問(wèn)題，超前部署，開(kāi)展多學(xué)科交叉研究和綜合性研究。NSFC近年資助了“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對(duì)冠心病和缺血性腦卒中影響的超大型隊(duì)列研究”“缺血性腦卒中神經(jīng)損傷機(jī)制及修復(fù)策略的基礎(chǔ)研究”及“動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病系統(tǒng)流行病學(xué)研究”等3項(xiàng)重大項(xiàng)目，總經(jīng)費(fèi)7448萬(wàn)。重點(diǎn)國(guó)際（地區(qū)）合作研究項(xiàng)目資助科研人員圍繞科學(xué)基金優(yōu)先資助領(lǐng)域及我國(guó)迫切需要發(fā)展的領(lǐng)域開(kāi)展國(guó)際合作研究。NSFC近年共資助腦血管病領(lǐng)域重點(diǎn)國(guó)際（地區(qū)）合作研究項(xiàng)目24項(xiàng)，經(jīng)費(fèi)5436萬(wàn)元，支持開(kāi)展動(dòng)脈粥樣硬化、卒中機(jī)制及治療、動(dòng)脈瘤與蛛網(wǎng)膜下腔出血、神經(jīng)影像等方向的國(guó)際合作研究。

人才培養(yǎng)方面，近10年腦血管病領(lǐng)域共有9名青年學(xué)者獲得NSFC優(yōu)秀青年科學(xué)基金資助，6名學(xué)者獲得國(guó)家杰出青年科學(xué)基金資助，其中既有基礎(chǔ)科研人員，也有臨床工作者，研究方向涵蓋卒中病因機(jī)制、干預(yù)治療、神經(jīng)影像及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究等多個(gè)領(lǐng)域，為我國(guó)腦血管病研究的可持續(xù)發(fā)展提供了人才儲(chǔ)備和智力支撐。

從研究方向看，包括缺血性卒中、出血性卒中、CSVD、腦動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管畸形、卒中后認(rèn)知障礙、卒中后抑郁、卒中康復(fù)以及神經(jīng)影像等方向。缺血性卒中一直是腦血管病領(lǐng)域研究的重點(diǎn)，同時(shí)，近年我國(guó)學(xué)者對(duì)于CSVD、卒中后認(rèn)知障礙、卒中后抑郁等新興領(lǐng)域和學(xué)科交叉領(lǐng)域的研究也越來(lái)越重視。從研究?jī)?nèi)容看，既有針對(duì)組織、細(xì)胞的分子水平探索，又有系統(tǒng)整體的分析與驗(yàn)證，還包括人群隊(duì)列的觀察和基礎(chǔ)與臨床的轉(zhuǎn)化研究等，腦血管病領(lǐng)域的研究范式呈現(xiàn)出多層次、多維度、多學(xué)科交叉融合的發(fā)展態(tài)勢(shì)。

2 卒中基礎(chǔ)研究的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)

2.1 卒中預(yù)防 我國(guó)卒中流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)研究起步較晚，已有的卒中預(yù)防證據(jù)多來(lái)自歐美國(guó)家。NSFC于2013年資助的重大項(xiàng)目“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對(duì)冠心病和缺血性腦卒中影響的超大型隊(duì)列研究”分析了飲食、酒精攝入、體力活動(dòng)、空氣污染等暴露因素與缺血性心腦血管疾病之間的關(guān)聯(lián)性，為制定我國(guó)缺血性卒中防治策略提供了本土化流行病學(xué)證據(jù)[2-5]。國(guó)內(nèi)腦血管病研究平臺(tái)建設(shè)的持續(xù)推進(jìn)、自然人群和疾病隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)的不斷完善，將為明確我國(guó)人群卒中臨床前期病變特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素提供重要支撐。在高質(zhì)量流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上，應(yīng)用信息技術(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，將為實(shí)現(xiàn)卒中早期預(yù)警與精準(zhǔn)防治提供決策依據(jù)。

2.2 卒中病因及病理生理機(jī)制

2.2.1 卒中病因研究 缺血性卒中病因?qū)W的基礎(chǔ)研究主要集中在動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理機(jī)制方面。近年來(lái)，高分辨MRI技術(shù)的進(jìn)步提高了對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的精準(zhǔn)評(píng)價(jià)分級(jí)，為動(dòng)脈硬化性血管病變提供了更多有價(jià)值的病理生理學(xué)信息[6]。出血性卒中的病因研究主要包括血管發(fā)育、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤及腦動(dòng)靜脈畸形的形成與破裂機(jī)制等方面。

2.2.2 卒中病理生理機(jī)制研究 缺血性卒中病理生理機(jī)制復(fù)雜，涵蓋神經(jīng)元死亡、缺血再灌注損傷、膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)、神經(jīng)炎癥、表觀遺傳調(diào)控等多個(gè)方面。出血性卒中的研究還涉及出血后繼發(fā)性腦損傷、血腫擴(kuò)大與血腫吸收等方面。

神經(jīng)元死亡：神經(jīng)元死亡是引發(fā)卒中后神經(jīng)功能損傷的主要原因。NSFC近年資助神經(jīng)元死亡機(jī)制方面的研究有294項(xiàng)（10.9%），主要集中在缺血性卒中領(lǐng)域，除了經(jīng)典的細(xì)胞壞死、凋亡外，多種新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式也是研究的熱點(diǎn)，如鐵死亡、焦亡等[7-8]。

缺血再灌注損傷：腦缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制與干預(yù)保護(hù)一直是缺血性卒中的重要研究方向之一[9]，近10年獲資助的研究有188項(xiàng)（7.0%），涉及自由基生成、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸毒性、線粒體功能、免疫炎癥以及腦缺血再灌注損傷動(dòng)物模型的建立等。

膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)：膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)與神經(jīng)元功能存在密切的關(guān)系。NSFC資助相關(guān)研究共310項(xiàng)（11.5%），如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞極化的調(diào)控與變化規(guī)律，神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用機(jī)制，膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的微環(huán)境變化在卒中發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用等。

免疫炎癥機(jī)制：中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)血腦屏障與外周免疫系統(tǒng)保持動(dòng)態(tài)雙向聯(lián)系，卒中后神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞等通過(guò)釋放信號(hào)激活免疫炎癥反應(yīng)，加速血腦屏障破壞和微循環(huán)障礙，引起繼發(fā)性腦損傷[10]。針對(duì)卒中免疫炎癥機(jī)制的研究163項(xiàng)（6.0%），涉及炎性介質(zhì)、抗炎機(jī)制、膠質(zhì)細(xì)胞活化、外周免疫應(yīng)答等方面。

表觀遺傳調(diào)控：表觀遺傳學(xué)是調(diào)控基因表達(dá)的重要機(jī)制之一。獲得NSFC資助的卒中相關(guān)表觀遺傳調(diào)控研究有157項(xiàng)（5.8%），包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA等，尤其非編碼RNA的研究是近年關(guān)注的前沿?zé)狳c(diǎn)，涉及卒中病理生理機(jī)制、診斷與預(yù)后生物標(biāo)志物、預(yù)防干預(yù)策略等方向。

2.3 卒中影像學(xué)評(píng)估 隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，多模態(tài)影像在卒中的快速診斷、病灶識(shí)別、病因分型及預(yù)后預(yù)測(cè)等方面的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)日漸顯著。近10年卒中相關(guān)神經(jīng)影像研究獲資助149項(xiàng)（5.5%）。國(guó)內(nèi)學(xué)者在缺血半暗帶的精準(zhǔn)評(píng)估，出血轉(zhuǎn)化、惡性水腫、血腫擴(kuò)大以及動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)等方面取得了一系列重要成果[11-14]，但針對(duì)相關(guān)技術(shù)瓶頸的基礎(chǔ)理論和技術(shù)原理的研究還有待深入。

神經(jīng)超聲技術(shù)在卒中病因診斷、評(píng)估以及治療干預(yù)中均發(fā)揮著重要作用，除了腦血管狹窄或閉塞的評(píng)估外，還廣泛應(yīng)用于微栓子監(jiān)測(cè)、右向左分流評(píng)價(jià)等領(lǐng)域[15]。近10年，NSFC資助神經(jīng)超聲領(lǐng)域研究有12項(xiàng)（0.4%），涉及腦血流調(diào)節(jié)監(jiān)測(cè)、超聲輔助溶栓、超聲造影等方向。

2.4 卒中治療

2.4.1 缺血性卒中急性期治療 雖然血管再通技術(shù)為缺血性卒中急性期的治療帶來(lái)了巨大進(jìn)步，但仍有很多患者即使實(shí)現(xiàn)了早期血管再通，仍存在灌注不良、殘留神經(jīng)功能障礙等問(wèn)題，因此還需要針對(duì)這些臨床難題背后的科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行研究和探索。在抗栓治療領(lǐng)域，我國(guó)學(xué)者充分利用臨床資源優(yōu)勢(shì)，統(tǒng)籌整合，取得了系列具有國(guó)際影響力的成果，如基于藥物基因組學(xué)的抗血小板藥物個(gè)體化應(yīng)用方面的研究推動(dòng)了卒中精準(zhǔn)治療的進(jìn)程[16]。

2.4.2 神經(jīng)保護(hù) 許多神經(jīng)保護(hù)藥物在臨床前研究中被發(fā)現(xiàn)能夠減輕腦損傷、改善腦功能，但均未能在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，其原因值得深入探討[17]。NSFC資助卒中神經(jīng)保護(hù)相關(guān)研究共253項(xiàng)（9.4%），包括興奮性遞質(zhì)神經(jīng)毒性、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、凋亡與自噬等，涉及神經(jīng)損傷的諸多方面。未來(lái)需要建立更加符合人類卒中特征的動(dòng)物模型，更好地模擬復(fù)雜的腦缺血損傷病理生理機(jī)制和動(dòng)態(tài)演變規(guī)律，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和篩選神經(jīng)保護(hù)治療的關(guān)鍵靶標(biāo)。此外，針對(duì)神經(jīng)血管單元中不同成分及不同成分間相互作用的多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合治療也將是腦保護(hù)策略研究的重要方向。

2.4.3 干細(xì)胞治療 干細(xì)胞治療是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一，NSFC資助卒中干細(xì)胞治療研究128項(xiàng)（4.7%），涉及抗炎、抗凋亡、促進(jìn)神經(jīng)血管再生及神經(jīng)回路形成等領(lǐng)域，還涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化、新生神經(jīng)元的遷移存活及其與大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整合等理論。雖然干細(xì)胞治療卒中在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得了一定的成果，但其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展緩慢，仍需深入探索干細(xì)胞來(lái)源、治療時(shí)機(jī)、移植技術(shù)等關(guān)鍵問(wèn)題。

2.4.4 康復(fù)治療 分析神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路，解析神經(jīng)修復(fù)的機(jī)制機(jī)理，有助于促進(jìn)康復(fù)技術(shù)與治療策略的發(fā)展。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)作為前沿?zé)狳c(diǎn)方向，在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，但仍需加強(qiáng)對(duì)其基礎(chǔ)理論和技術(shù)原理的研究。另外，中醫(yī)藥治療卒中有著悠久的歷史，除中醫(yī)內(nèi)服療法外，中醫(yī)康復(fù)技術(shù)在臨床上也被廣泛應(yīng)用，基于中醫(yī)理論的基礎(chǔ)研究也是關(guān)注熱點(diǎn)之一。

3 卒中基礎(chǔ)研究的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

3.1 卒中神經(jīng)損傷機(jī)理和修復(fù)策略 隨著卒中急性期治療手段的進(jìn)步，我國(guó)卒中死亡率逐年下降，卒中研究的重點(diǎn)更加側(cè)重于對(duì)神經(jīng)損傷機(jī)理和修復(fù)策略的探索。未來(lái)需進(jìn)一步圍繞卒中發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中神經(jīng)元死亡、膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)和神經(jīng)再生與修復(fù)等關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，綜合運(yùn)用多種研究手段，闡明神經(jīng)血管單元各組分的相互作用機(jī)制，尋找減少神經(jīng)損傷及促進(jìn)功能恢復(fù)的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)，建立卒中神經(jīng)損傷修復(fù)策略。

3.2 腦小血管病發(fā)病機(jī)制與預(yù)防干預(yù) CSVD顯著增加老年人群的卒中及癡呆風(fēng)險(xiǎn)，已成為近年的研究熱點(diǎn)，但目前尚無(wú)特異的治療方法。我國(guó)學(xué)者在CSVD的流行病學(xué)、動(dòng)物模型及影像評(píng)估方面已經(jīng)取得了較多進(jìn)展[18-19]，但對(duì)其病因機(jī)制、預(yù)警診斷、干預(yù)治療的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。需要圍繞CSVD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中微小血管硬化、腦白質(zhì)損傷、血腦屏障破壞等關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，研究神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)血管單元組分及其交互作用的機(jī)制和潛在干預(yù)靶點(diǎn)，尋找臨床診斷和轉(zhuǎn)歸評(píng)估的標(biāo)志物，建立CSVD預(yù)警模型和精準(zhǔn)診療策略。

3.3 卒中診療新技術(shù) 神經(jīng)病學(xué)的發(fā)展離不開(kāi)新技術(shù)和新工具的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。近年來(lái)，以服務(wù)卒中臨床實(shí)踐為目標(biāo)，介入微創(chuàng)治療技術(shù)迭代升級(jí)，組織工程、非侵入性物理治療等技術(shù)的研究與應(yīng)用成為前沿?zé)狳c(diǎn)。超分辨可視化醫(yī)學(xué)成像、分子生物醫(yī)學(xué)診斷、新型納米模擬、藥物腦靶向治療等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，為卒中診療進(jìn)步帶來(lái)了新的希望。

3.4 卒中研究新范式 隨著科學(xué)研究范式變革，卒中研究更加強(qiáng)調(diào)不同學(xué)科間的交叉融合，不僅包括神經(jīng)科學(xué)、影像醫(yī)學(xué)、藥物藥理等醫(yī)學(xué)學(xué)科之間的交叉滲透，還涉及物理、化學(xué)、材料工程、信息和計(jì)算機(jī)科學(xué)、人工智能等多學(xué)科領(lǐng)域的交叉互鑒。在大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下，以高通量組學(xué)檢測(cè)為代表的生物技術(shù)日益成熟，以云計(jì)算、區(qū)塊鏈、人工智能為代表的信息技術(shù)高速發(fā)展，融合生物技術(shù)、生物醫(yī)學(xué)信息挖掘等前沿新興技術(shù)應(yīng)用于腦血管病領(lǐng)域研究，將極大地推動(dòng)卒中精準(zhǔn)診療的進(jìn)步和卒中研究的跨越發(fā)展。

4 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)卒中負(fù)擔(dān)沉重，已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，加強(qiáng)卒中防治日益受到重視。在國(guó)家政策的支持下，我國(guó)腦血管病研究團(tuán)隊(duì)在臨床實(shí)踐中緊跟國(guó)際步伐，在流行病學(xué)、卒中預(yù)防、卒中急性期規(guī)范診療等方面取得了一系列重要成果和進(jìn)展。然而，卒中醫(yī)療服務(wù)水平和健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展還存在很多短板，豐富的臨床資源優(yōu)勢(shì)尚未很好地轉(zhuǎn)化為科研產(chǎn)出的優(yōu)勢(shì)，卒中基礎(chǔ)研究滯后于臨床研究，需要面向卒中研究的前沿?zé)狳c(diǎn)和臨床實(shí)踐的技術(shù)瓶頸，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題并進(jìn)行深入系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究。NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部于2021年在面上項(xiàng)目中首次設(shè)立“源于臨床實(shí)踐的科學(xué)問(wèn)題探索研究”專項(xiàng)，加大支持以臨床科學(xué)問(wèn)題為導(dǎo)向、以服務(wù)臨床實(shí)踐為目標(biāo)的臨床轉(zhuǎn)化研究[20]，激勵(lì)科研人員從臨床實(shí)踐出發(fā)，針對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展、診斷、防治難點(diǎn)，運(yùn)用創(chuàng)新方法開(kāi)展研究，發(fā)現(xiàn)新規(guī)律、闡釋新機(jī)制，這也為卒中研究提供了重要的政策導(dǎo)向。此外，我國(guó)卒中領(lǐng)域研究團(tuán)隊(duì)還需進(jìn)一步順應(yīng)醫(yī)學(xué)研究范式變革，推進(jìn)基礎(chǔ)研究和臨床研究資源的統(tǒng)籌整合，促進(jìn)基礎(chǔ)研究與臨床研究的雙向轉(zhuǎn)化，提高卒中領(lǐng)域的科技創(chuàng)新水平，推動(dòng)腦血管病研究的創(chuàng)新發(fā)展。