電磁刺激療法預(yù)防卒中吞咽障礙吸入性肺炎的研究進(jìn)展

鄉(xiāng)靖楠，賈杰，劉翠鮮

卒中相關(guān)性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）是卒中后致死的重要危險(xiǎn)因素之一[1-2]，而吞咽障礙是SAP的主要原因之一，可使SAP風(fēng)險(xiǎn)增加10倍以上[3]。預(yù)防卒中吞咽障礙吸入性肺炎對(duì)改善卒中患者的結(jié)局意義重大。隨著技術(shù)的發(fā)展，一些新型的物理療法，如電刺激、磁刺激等，也逐漸應(yīng)用于吞咽障礙的治療中。本文總結(jié)目前針對(duì)卒中吞咽障礙吸入性肺炎發(fā)生機(jī)制、治療靶點(diǎn)、電刺激和磁刺激療法的相關(guān)研究，以期為新型治療技術(shù)的臨床推廣提供支持。

1 卒中吞咽障礙吸入性肺炎的機(jī)制與治療靶點(diǎn)

1.1 吸入性肺炎 吸入性肺炎與自身免疫力下降、吞咽障礙嚴(yán)重程度相關(guān)。目前卒中誘導(dǎo)的免疫抑制理論被廣泛關(guān)注，Hannawi等[4]認(rèn)為卒中后機(jī)體會(huì)減少外周淋巴細(xì)胞以及限制自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗原，從而導(dǎo)致免疫功能下降。在此基礎(chǔ)上若并發(fā)吞咽障礙，約60%的患者會(huì)出現(xiàn)誤吸，37%誤吸的患者會(huì)發(fā)生吸入性肺炎，誤吸使卒中患者發(fā)生肺炎的危險(xiǎn)性增加6.95倍[5-6]。

卒中可導(dǎo)致吞咽器官與組織運(yùn)動(dòng)不充分、氣道保護(hù)機(jī)制協(xié)調(diào)性降低，患者在吞咽過程的咽期常出現(xiàn)舌骨與喉上抬前移速度減慢或幅度減小、會(huì)厭翻轉(zhuǎn)不充分、聲帶閉合不全、咳嗽反射減弱、氣道清除異物能力下降，因此易發(fā)生誤吸，相應(yīng)的也增加了肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

1.2 干預(yù)靶點(diǎn) 吞咽神經(jīng)肌肉支配通路（大腦皮質(zhì)-延髓吞咽中樞-周圍神經(jīng)-相關(guān)肌群）任何一個(gè)環(huán)節(jié)被破環(huán)均可導(dǎo)致氣道保護(hù)機(jī)制的紊亂：①咽期雖然屬于吞咽的非隨意期，但肌群的收縮也與吞咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)激活相關(guān)。卒中后大腦皮質(zhì)與延髓間的聯(lián)系被切斷，會(huì)導(dǎo)致吞咽啟動(dòng)延遲，無法在食團(tuán)到達(dá)咽部時(shí)啟動(dòng)氣道保護(hù)機(jī)制。②吞咽中樞模式發(fā)生器位于延髓，因此延髓卒中后一般吞咽障礙較明顯，可出現(xiàn)吞咽啟動(dòng)延遲，喉上抬不足、聲帶麻痹等情況。③周圍腦神經(jīng)受損，尤其是迷走神經(jīng)損傷會(huì)出現(xiàn)會(huì)厭翻轉(zhuǎn)不完全、喉上抬力量不足與關(guān)閉不全的表現(xiàn)[7]。由此可見，大腦皮質(zhì)、延髓、外周神經(jīng)和肌肉都可能作為卒中吞咽障礙吸入性肺炎的干預(yù)靶點(diǎn)。

2 電磁刺激療法的臨床應(yīng)用

2.1 外周肌群刺激

2.1.1 外周電刺激 與磁刺激相比，電刺激療法在卒中吞咽障礙吸入性肺炎相關(guān)的臨床應(yīng)用中更廣泛，主要有表面神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）和咽腔電刺激（pharyngeal electrical stimulation，PES），其作用原理為加強(qiáng)吞咽肌群收縮，增大舌骨與喉部運(yùn)動(dòng)，通過重復(fù)誘發(fā)吞咽動(dòng)作提高吞咽與呼吸的協(xié)調(diào)性，從而改善氣道的保護(hù)機(jī)制。

目前以吸入性肺炎為主要結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)研究較少，更多的是以誤吸的改善為結(jié)局指標(biāo)。Hamada等[8]對(duì)53例急性卒中后吞咽障礙患者的住院時(shí)長(zhǎng)、出院前功能狀態(tài)以及肺炎發(fā)生率進(jìn)行了回顧性分析，其中18例接受NMES聯(lián)合常規(guī)吞咽功能訓(xùn)練的患者中僅有2例（11.1%）發(fā)生肺部感染，發(fā)生率顯著低于未接受NMES治療的患者（42.9%，15/35）。Zhang等[9]納入了卒中亞急性期吞咽障礙的患者，進(jìn)行每日30 min，每周5 d，持續(xù)6周的NMES聯(lián)合常規(guī)訓(xùn)練，結(jié)果顯示聯(lián)合訓(xùn)練組肺炎發(fā)生率顯著低于常規(guī)訓(xùn)練組（7.4%vs. 21.4%）。此外，聯(lián)合訓(xùn)練組27例患者治療前有濕啰音（提示食物殘留附著于聲帶）者為25例，治療后下降為6例（P＜0.001）。

臨床應(yīng)用NMES的治療強(qiáng)度尚未有一致性標(biāo)準(zhǔn)，有的學(xué)者采用引起肌肉收縮的運(yùn)動(dòng)性刺激，有的學(xué)者采用達(dá)到感覺閾值以上的感覺性刺激。Sproson等[10]招募了30例卒中亞急性期吞咽障礙患者，對(duì)實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行了持續(xù)4周的運(yùn)動(dòng)性NMES結(jié)合吞咽動(dòng)作訓(xùn)練治療，實(shí)驗(yàn)組治療后食物與液體的滲透-誤吸量表（penetration aspiration scale，PAS）評(píng)分均低于對(duì)照組，表明誤吸發(fā)生減少。Oh等[11]對(duì)卒中亞急性期患者進(jìn)行感覺性NMES治療，比較刺激作用于舌骨上肌群與舌骨下肌群2個(gè)不同部位的治療效果，結(jié)果顯示2組的PAS均較治療前顯著下降，組間比較顯示舌骨上肌群刺激組治療后PAS評(píng)分更低（2.07±1.64分vs.3.13±1.97分，P<0.05）。Rofes等[12]則探究了運(yùn)動(dòng)刺激與感覺刺激2種不同刺激強(qiáng)度對(duì)卒中慢性期吞咽障礙患者的療效。經(jīng)過連續(xù)10 d，每日1 h的治療后，不同刺激強(qiáng)度治療的患者均較治療前滲漏誤吸次數(shù)減少、喉前庭關(guān)閉與舌骨垂直移動(dòng)的反應(yīng)顯著提高。該研究還證明NMES運(yùn)動(dòng)刺激可提高患者的舌骨水平前移反應(yīng)，減少咽部食物殘留，提高食管上括約肌開放反應(yīng)，后兩者的改善可降低吞咽后因食物殘留、反流導(dǎo)致的誤吸風(fēng)險(xiǎn)。Gallas等[13]對(duì)11例卒中慢性期吞咽障礙患者進(jìn)行NMES結(jié)合少量進(jìn)食訓(xùn)練，吞咽造影顯示NMES可降低PAS，減少咽部殘留，但喉閉合時(shí)間未有明顯改善，刺激咽部皮層的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoked potentials，MEP）亦無顯著變化，推測(cè)可能原因?yàn)樵撗芯坎捎玫母邚?qiáng)度、短時(shí)的刺激模式并不是針對(duì)卒中慢性期的最佳方案。

相較于NMES，PES利用帶電極的腔內(nèi)導(dǎo)管深入至咽部進(jìn)行刺激，更適用于氣管切開的吞咽障礙和較嚴(yán)重的吞咽障礙患者[14]。由于氣管切開改變了正常吞咽時(shí)氣道內(nèi)壓力高于大氣壓的情況，導(dǎo)致食團(tuán)更易掉入氣管，且患者不能通過用力咳嗽來清除滲漏誤吸，據(jù)報(bào)道，43%～83%的氣管切開患者存在誤吸[15]。Jayasekeran等[16]通過前驅(qū)研究認(rèn)為PES每日1次，每次刺激10 min，連續(xù)治療3 d為較佳干預(yù)方案，之后在急性卒中患者中進(jìn)行了驗(yàn)證，顯示PES干預(yù)組PAS＞3分的患者比例顯著低于假刺激組。Fraser等[17]使用5 Hz的PES，以患者最大耐受強(qiáng)度的75%對(duì)16例急性卒中后吞咽障礙的患者進(jìn)行10 min治療，治療后患者PAS評(píng)分的降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且吞咽啟動(dòng)反應(yīng)和咽部皮質(zhì)的興奮性均得到了顯著提高，誤吸的改善與吞咽皮質(zhì)興奮性的增加呈正相關(guān)性。Suntrup等[18]對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房中成功脫離呼吸機(jī)但伴有嚴(yán)重吞咽障礙的卒中患者進(jìn)行連續(xù)3 d的PES治療，PES組治療結(jié)束后72 h內(nèi)成功拔管率顯著高于假刺激組（75%vs. 20%）。Dziewas等[19]進(jìn)行了1項(xiàng)多中心、前瞻性、單盲、安慰劑平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，也取得了與Suntrup的研究相似的結(jié)論。不過Bath等[20]進(jìn)行的納入162例卒中吞咽障礙患者的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，主要結(jié)局指標(biāo)為PAS，次要結(jié)局指標(biāo)為吞咽障礙的嚴(yán)重程度、功能狀況、生活質(zhì)量和不良事件的發(fā)生率，結(jié)果顯示，與假刺激組相比，PES治療對(duì)上述指標(biāo)均未達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，研究者認(rèn)為可能是該研究中納入患者的吞咽障礙程度較輕，患者功能的自愈掩蓋了PES的療效。

2.1.2 外周磁刺激 近年來國(guó)內(nèi)外開始探索重復(fù)外周磁刺激（repetitive peripheral magnetic stimulation，rPMS）用于治療吞咽障礙的安全性和可行性。Momosaki等[21]在2015年嘗試對(duì)8例雙側(cè)卒中的吞咽障礙患者聯(lián)合應(yīng)用rPMS和一般吞咽康復(fù)訓(xùn)練，rPMS作用于舌骨上肌群，每次治療10 min，每日2次，持續(xù)6 d，初步驗(yàn)證了rPMS治療吞咽障礙、減少誤吸的可行性和有效性，但該試驗(yàn)并未設(shè)置對(duì)照組。馬明等[22]在Momosaki的研究基礎(chǔ)上對(duì)60例卒中亞急性期吞咽障礙患者聯(lián)合rPMS與常規(guī)吞咽功能訓(xùn)練，并將干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)為4周。治療后實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的PAS均較治療前明顯改善，且實(shí)驗(yàn)組顯著優(yōu)于對(duì)照組。Momosaki等[23]還招募了10位健康志愿者，探究不同頻率（20 Hz和30 Hz）的rPMS對(duì)吞咽相關(guān)運(yùn)動(dòng)皮層興奮性的影響，結(jié)果顯示這2種頻率刺激均可使皮質(zhì)產(chǎn)生的MEP振幅顯著增加，且效應(yīng)可一直維持到刺激后30 min，2組間的MEP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張?jiān)频萚24]對(duì)比了rPMS與NMES治療卒中后咽期吞咽障礙的療效，結(jié)果顯示rPMS組的PAS改善程度顯著優(yōu)于NMES組（治療后2.56±0.66分vs. 3.25±1.12分），提示rPMS可能對(duì)感覺通路輸入、吞咽肌群運(yùn)動(dòng)與協(xié)調(diào)有更大的激活效應(yīng)。

2.2 吞咽皮質(zhì)區(qū)刺激 無創(chuàng)大腦調(diào)控新技術(shù)實(shí)現(xiàn)了臨床對(duì)卒中等大腦神經(jīng)系統(tǒng)損傷的直接、安全干預(yù)，主要方法有重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimu lation，rTMS）和經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）。1項(xiàng)meta分析顯示這2種調(diào)控技術(shù)均可以改善卒中患者的吞咽障礙預(yù)后和嚴(yán)重程度評(píng)分（dysphagia prognosis and severity scale，DOSS）、標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評(píng)價(jià)（standardized swallowing assessment，SSA）、PAS等指標(biāo)，且在改善功能障礙和減少誤吸發(fā)生上，rTMS優(yōu)于tDCS[25]。

功能MRI的研究已證實(shí)大腦皮質(zhì)存在多個(gè)吞咽功能區(qū)，目前臨床上多選擇下頜舌骨肌皮質(zhì)代表區(qū)作為刺激部位[26]。下頜舌骨肌屬于舌骨上肌群，可幫助舌骨上抬，增強(qiáng)該肌肉的力量有利于加速吞咽啟動(dòng)，減少誤吸與吸入性肺炎的發(fā)生。Park等[27]研究高頻rTMS對(duì)卒中后吞咽障礙患者下頜舌骨肌皮質(zhì)的影響，將患者分為雙側(cè)皮層刺激組、患側(cè)皮層刺激組和偽刺激組，連續(xù)治療2周，結(jié)果顯示雙側(cè)刺激組的PAS改善最顯著。Zhong等[28]探討了高頻rTMS刺激卒中吞咽障礙患者健側(cè)半球、患側(cè)半球和小腦3個(gè)部位的療效。治療后，3組治療的PAS均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示刺激上述3個(gè)部位對(duì)吞咽障礙均有積極作用。華何柳等[29]在治療期間的上午將tDCS陽極電極置于卒中后吞咽障礙患者的患側(cè)半球，下午將陽極電極換到健側(cè)半球，每次治療20 min，每周5 d，持續(xù)4周，治療后實(shí)驗(yàn)組的飲水誤吸、攝食誤吸和總誤吸率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

另外，刺激咽部皮質(zhì)區(qū)的研究也在進(jìn)行，有學(xué)者指出咽部運(yùn)動(dòng)感覺皮層興奮性提高表現(xiàn)出的效應(yīng)可減少誤吸和咽部殘留[30]。這一點(diǎn)也在Fraser等[17]的研究結(jié)論中得到印證。Park等[31]將高頻rTMS置于卒中亞急性期患者健側(cè)咽部運(yùn)動(dòng)皮層，每天治療10 min，干預(yù)2周后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組PAS明顯降低，且這種效果在治療結(jié)束2周后仍然存在。試驗(yàn)組誤吸與食物殘留發(fā)生率由66.7%降至33.3%，而對(duì)照組無明顯變化。Lim等[32]對(duì)比了健側(cè)半球咽部運(yùn)動(dòng)皮層低頻rTMS和NMES治療卒中亞急性期患者的效果。每次治療20 min，每周5 d，連續(xù)2周。治療結(jié)束后rTMS和NMES組的PAS均顯著低于對(duì)照組，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李小霞等[33]對(duì)腦干卒中后吞咽障礙患者給予tDCS陽極交替刺激雙側(cè)大腦半球口咽部皮層感覺區(qū)，每次治療20 min，每日2次，治療3周后，實(shí)驗(yàn)組在吞咽造影下觀察的誤吸情況和PAS較治療前及對(duì)照組均明顯改善。

2.3 迷走神經(jīng)刺激 除外周肌群與大腦皮層刺激以外，研究者還開始嘗試將電、磁刺激放置于吞咽外周神經(jīng)的解剖定位點(diǎn)上。迷走神經(jīng)中的喉下和喉返神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維支配氣道關(guān)閉，喉上神經(jīng)負(fù)責(zé)會(huì)厭及氣道內(nèi)組織黏膜的感覺，在正常氣道保護(hù)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。有研究者嘗試使用rTMS刺激迷走神經(jīng)來使腦干卒中患者的吞咽功能恢復(fù)，結(jié)果顯示，與基線相比，實(shí)驗(yàn)組治療后環(huán)咽肌的MEP振幅顯著增加，潛伏期顯著縮短，PAS平均降低了1.2分，而假刺激組的所有結(jié)局指標(biāo)均無顯著變化[34]。阮麗英等[35]聯(lián)合rTMS刺激迷走神經(jīng)和間歇性管飼治療卒中后吞咽障礙，每次刺激10 min，每日1次，每周5 d，共治療4周。期間實(shí)驗(yàn)組吸入性肺炎的發(fā)生率為5.1%，對(duì)照組為35.9%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yuan等[36]報(bào)告了1例采用迷走神經(jīng)電刺激治療延髓背外側(cè)梗死后重度吞咽障礙的案例。該患者治療前不能安全吞咽任何食物，誤吸與咽部殘留嚴(yán)重。對(duì)其進(jìn)行每次20 min，每日2次，每周5 d的迷走神經(jīng)電刺激，治療3周后患者能夠安全進(jìn)食高稠食物，6周后能夠攝入更稀的液體與固體食物，咽部殘留情況與喉抬升顯著改善。

3 總結(jié)與展望

目前多數(shù)研究證實(shí)電、磁刺激可改善卒中吞咽障礙患者的誤吸，從而預(yù)防吸入性肺炎的發(fā)生。電、磁療法作用部位廣泛，從肌群到中樞皮層再到周圍神經(jīng)刺激的每一步探索，體現(xiàn)了吞咽康復(fù)領(lǐng)域的研究者們針對(duì)神經(jīng)感覺運(yùn)動(dòng)通路治療的設(shè)計(jì)逐漸完整化，形成了“外周+中樞”的閉環(huán)康復(fù)模式[37]（圖1）。電、磁刺激療法表現(xiàn)出不同優(yōu)勢(shì)：磁刺激對(duì)神經(jīng)激活力度更強(qiáng)、定位更精準(zhǔn)、能夠作用到更深層部位；電刺激相對(duì)便攜、價(jià)格低廉，臨床應(yīng)用范圍更廣泛。

圖1 以“中樞磁刺激+外周電刺激”為例的吞咽康復(fù)閉環(huán)模型

在電、磁療法預(yù)防卒中吞咽障礙吸入性肺炎的主題上，目前將肺炎作為觀測(cè)指標(biāo)的研究仍然較少，期待未來能有更多納入包括肺炎相關(guān)生化指標(biāo)、呼吸功能指標(biāo)、影像學(xué)量化指標(biāo)等作為評(píng)價(jià)方法的研究來進(jìn)一步揭示潛在機(jī)制。隨著越來越多外周+中樞聯(lián)合干預(yù)研究的出現(xiàn)，下一步研究方向或?qū)⒓性谔綄ぢ?lián)合干預(yù)的方式、干預(yù)的順序、治療強(qiáng)度、頻率、持續(xù)時(shí)間、間隔期等多種因素之間更佳的搭配方案。

【點(diǎn)睛】電刺激和磁刺激作為新興的卒中后吞咽障礙相關(guān)吸入性肺炎的治療措施，在臨床中不論單獨(dú)應(yīng)用還是互相聯(lián)合，以及與其他康復(fù)措施聯(lián)合治療均顯示出了積極的效果，值得進(jìn)一步探索其機(jī)制和更優(yōu)化的方案。