創(chuàng)傷后應激障礙患者腦功能變化磁共振研究進展

劉華瓊，巴成慧，高文鑫，姜興岳，狄寧寧，邢成顏，許昌

作者單位：濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，濱州 256603

伴隨人類社會生活壓力日益增加，創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)作為一種常見的神經心理障礙逐漸走進大眾視野，PTSD不僅是診斷結果，更是不健康心理緩慢發(fā)展的過程。與其他心理障礙不同的是PTSD病因很容易確定，一般源于各種嚴重緊張事件，包括軍事戰(zhàn)爭和自然災害，PTSD 治療成本高昂，給社會造成沉重的經濟負擔。PTSD 患者癥狀主要有：創(chuàng)傷再體驗、消極回避、過度覺醒等[1]。

在醫(yī)學上，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)主要用于提供器官的解剖結構圖像，尤其在中樞神經系統(tǒng)疾病診斷中發(fā)揮著巨大優(yōu)勢，同時MRI 也提供關于機體組織的生理狀態(tài)、血流灌注、血管通暢情況等信息。功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一種測量組織血流動力學變化的技術，也是目前認知神經科學中神經成像的支柱。fMRI 的主要優(yōu)點在于無創(chuàng)性、可重復性、時空分辨率高，早在20世紀90年代早期，fMRI就已被應用于診斷神經系統(tǒng)疾病和心理疾病。磁共振掃描技術、圖像后處理技術以及實驗設計和分析方法的進步有望推動fMRI 從針對大腦解剖結構基礎研究到針對大腦組織深層次研究的轉變[2]。高分辨率fMRI 越來越流行，能夠提高掃描圖像的空間分辨率和疾病診斷的敏感度[2]。除此之外，血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號的改變用于反應血液氧含量和大腦活動區(qū)域血流量的變化，而將BOLD 與fMRI 相結合的血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)的基礎是大腦血流動力學變化與其神經活動之間存在緊密關聯(lián)，大腦某區(qū)域內神經元的激活將會降低相應血管內氧含量，而此大腦區(qū)域隨后補入新鮮的含氧血流，導致去氧血紅蛋白含量相對減低，在MRI 圖像上表現(xiàn)為T2WI 信號增強，而最終新鮮含氧血液的供應過剩也會造成BOLD 信號增加[3]。BOLD-fMRI 可以通過檢測血液氧含量和大腦活動區(qū)域血流量的變化進而在個體靜息狀態(tài)或進行各項生理活動時反映各個大腦區(qū)域的參與程度，因此BOLD-fMRI 已迅速成為研究個體大腦功能的流行技術。我們通過BOLD-fMRI 來探索PTSD 患者大腦在進行各項活動時各部分結構fMRI 信號的異同，進而了解PTSD患者大腦的相關情況[4-5]。

fMRI 包括基于任務態(tài)的功能磁共振成像(task-fMRI)和基于靜息態(tài)的功能磁共振成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)，主要功能是提供處理涉及大腦系統(tǒng)情緒以及記憶和注意力問題的診斷信息[6]。task-fMRI 用于體現(xiàn)大腦在機體進行各項試驗活動時大腦功能變化情況，已被廣泛應用于體現(xiàn)輕度創(chuàng)傷性腦損傷后大腦內部的神經解剖學和功能變化[7]。rs-fMRI 展示了大腦在機體安靜狀態(tài)下的大腦活動情況[8]。同時具有任務態(tài)和靜息態(tài)的fMRI 試驗的數(shù)量正在迅速增長，研究表明，這兩種狀態(tài)fMRI 的相互協(xié)調有益于臨床試驗的開展[9]。相關文獻實驗研究結果表明PTSD 患者(特別是年輕人和受教育背景較高的人)，不僅心理上存在不良情況[10-11]，大腦內更存在巨大解剖結構變化、認知功能嚴重降低、神經網(wǎng)絡調制改變等表現(xiàn)[12-14]，因此本文對PTSD患者大腦內一系列結構及功能變化的fMRI最新研究進展做一綜述。

1 自發(fā)性活動功能受損的fMRI表現(xiàn)

自發(fā)性活動主要是指機體在靜息狀態(tài)下進行自我思考、維持意識覺醒以及在面對外界干擾時及時切換到活躍狀態(tài)等，而與這些功能相關的大腦區(qū)域被稱為神經網(wǎng)絡，與PTSD臨床癥狀相關的主要有兩種：默認模式網(wǎng)絡(default mode network，DMN)和顯著網(wǎng)絡(salience network，SN)。

DMN 也被稱為任務負網(wǎng)絡，在個體靜息狀態(tài)時很活躍，但在進行各項生理活動或試驗任務時被抑制[15]。有關DMN 的信息主要是研究者在健康個體靜息狀態(tài)時利用rs-fMRI 收集的。從收集結果分析，DMN在自我內省和情景記憶的提取過程中很活躍，BOLD-fMRI 顯示DMN 區(qū)域BOLD 信號明顯增高，這些結果表明，DMN為個體在靜息狀態(tài)下穩(wěn)定地自發(fā)性活動提供了良好的基礎。然而，PTSD 患者與健康個體相比，BOLD-fMRI 顯示在個體靜息狀態(tài)時DMN 區(qū)域BOLD 信號明顯降低，其降低程度與PTSD癥狀嚴重程度成正比，在PTSD患者中，DMN在受到威脅或創(chuàng)傷時也表現(xiàn)出類似的改變[16]。總之，PTSD 患者的特征是在其靜息狀態(tài)時DMN 功能抑制，機體自發(fā)性活動功能受損，BOLD信號降低，相應大腦區(qū)域活躍性下降，進而導致認知試驗表現(xiàn)不佳[17-18]。

SN 主要功能是連接DMN 和執(zhí)行控制網(wǎng)絡，提高機體靜息狀態(tài)和活躍狀態(tài)的切換效率以及增強前后腦島間的相互作用。自發(fā)性活動功能受損在PTSD 的發(fā)病機制中具有重要作用，在評估治療效果方面亦起著關鍵的作用，并為隨后理解SN在BOLD-fMRI中的信號變化提供了理論依據(jù)[19]。

目前的研究顯示自發(fā)性活動功能受損與PTSD 的精神病理機制相關[20]，有關自發(fā)性活動功能受損的BOLD-fMRI研究可以幫助理解PTSD 患者各種臨床表現(xiàn)形成的機制，從而有助于臨床上的治療。

2 認知領域能力缺陷的fMRI表現(xiàn)

2.1 選擇性注意缺陷的fMRI表現(xiàn)

選擇性注意是一種大腦優(yōu)先考慮輸入感覺信息，進一步詳細有效處理問題的能力。選擇性注意缺陷屬于認知領域能力缺陷，選擇性注意缺陷癥狀的患者不能集中注意力于一種事物，對個人日常生活、工作造成極大困擾。認知行為治療(cognitive behavioral therapy，CBT)的主要策略是臨床醫(yī)生幫助患者識別、評估和改變與情緒困擾相關的想法，繼而用認知行為刺激患者的大腦，增加其對提供成就感、快樂感活動的參與度[21]。

研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者存在選擇性注意缺陷，通過一系列CBT，PTSD 患者的選擇性注意能力有了提升。CBT 在治療PTSD患者的創(chuàng)傷相關癥狀和改善心理社會功能方面有顯著成效[22]。Thomaes 等[23]利用BOLD-fMRI 成像技術進行了為期6 個月的心理教育以及CBT 對患者選擇性注意影響的縱向研究，研究發(fā)現(xiàn)大腦左前腦島和前扣帶回(anterior cingulate cortex，ACC)區(qū)域與選擇性注意有關，BOLD-fMRI 顯示PTSD 患者接受CBT 治療前大腦左前腦島和ACC 區(qū)域BOLD 信號降低，表明患者選擇性注意下降；CBT 治療后相同大腦區(qū)域內BOLD信號增高，表明患者選擇性注意提高。Cerdá 等[24]在對PTSD患者進行為期一年的CBT 后，對研究結果進行統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)使用CBT 組PTSD 患者臨床癥狀較對照組明顯減輕，選擇性注意有明顯提高，BOLD-fMRI 顯示相關腦區(qū)內BOLD 信號顯著增強。綜上研究表明PTSD 患者存在選擇性注意缺陷，CBT有利于提高PTSD 患者選擇性注意能力，進而緩解PTSD癥狀。

2.2 大腦反應能力降低的fMRI表現(xiàn)

正常大腦反應能力是大腦順利進行高級活動的保證，而注意力下降會導致大腦反應能力降低，進而影響機體正?；顒?。目前相關研究證實大腦前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)區(qū)域與調節(jié)大腦注意力、反應能力等腦功能有關。在一個“去/不去”的試驗研究中，Jovanovic 等[25]研究了41 名患有PTSD 女性注意力方面的情況，其中20 例有較明顯的臨床癥狀，21例無明顯臨床癥狀。BOLD-fMRI顯示PTSD患者大腦PFC區(qū)域BOLD信號顯著降低，即有明顯臨床癥狀的PTSD患者大腦的反應能力明顯下降。

自適應fMRI 神經反饋(adaptive fMRI neural feedback，A-nf)[26]已經成為一種探索大腦網(wǎng)絡的獨特方式。應用A-nf時，BOLD-fMRI實時顯示受試者大腦BOLD信號，BOLD信號隨著大腦活動的增減發(fā)生相應變化。情感沖突試驗顯示，PTSD 患者大腦中BOLD 信號明顯降低，對事物的反應能力明顯下降。研究顯示，情緒失調是導致PTSD 患者在受到創(chuàng)傷性腦損傷后出現(xiàn)認知障礙和反應能力下降的重要因素[27]。這些研究恰好解釋了PTSD 患者在受到創(chuàng)傷后出現(xiàn)神情麻木、無法集中注意力于自己學習與生活這一現(xiàn)象的原因，同時為今后開展基于BOLD-fMRI技術治療PTSD患者奠定了理論基礎。

2.3 反應抑制、主動抑制降低的fMRI表現(xiàn)

研究者將反應抑制定義為大腦內管理運動的區(qū)域停止工作，主動抑制定義為跟隨周圍環(huán)境變化有預期的停止。停止信號預測任務(stop-signal anticipation task，SSAT)是停止信號任務的一個修改版本，用于探索樣本人群反應抑制和主動抑制方面的情況。Rooij 等[28]使用SSAT 對樣本人群探索反應抑制情況。BOLD-fMRI 發(fā)現(xiàn)，在SSAT 任務中，與健康個體相比，PTSD患者大腦左側前、后中央回BOLD信號較弱，主動抑制降低；在反應抑制方面，健康個體大腦左側前、后中央回BOLD信號降低的速度小于PTSD組，即健康個體主動抑制速度比PTSD 組更快。此外，Rooij 等[29]在認知水平上使用SSAT 評估反應抑制情況，反應抑制的速度用停止信號反應時間(stop signal response time，SSRT)表示。SSRT 長短代表反應抑制過程延遲與否，較高水平的SSRT 表明個體反應性抑制更差。根據(jù)積分方法對SSRT進行計算，PTSD患者SSRT水平較對照組高，表明PTSD患者反應性抑制降低。

PTSD癥狀的出現(xiàn)通常與患者在沒有受到創(chuàng)傷刺激時大腦對恐懼反應的抑制減少有關，反應抑制、主動抑制降低表明PTSD 患者對創(chuàng)傷相關刺激表現(xiàn)出夸大的恐懼反應[30]。因此，對PTSD 患者的有效治療依賴于臨床醫(yī)生引導其增強抑制恐懼反應的能力。

2.4 情境遺忘的fMRI表現(xiàn)

長期以來，研究者們一致認為海馬與學習、記憶功能緊密相關，通過MRI 檢查發(fā)現(xiàn)，PTSD 患者海馬體積明顯縮小[31]，在BOLD-fMRI上則表現(xiàn)為海馬區(qū)域BOLD信號明顯降低。PTSD患者在經歷過創(chuàng)傷事件后具有強烈恐懼反應的復發(fā)和反復回憶的癥狀，且在回憶創(chuàng)傷事件具體細節(jié)方面存在困難，這種癥狀被稱為情境遺忘，是由于海馬功能下降導致的[32-33]，某些臨床醫(yī)生認為這種遺忘可能會隨著創(chuàng)傷性記憶的持續(xù)存在而繼續(xù)發(fā)展。從治療角度來看，創(chuàng)傷性記憶可通過回憶任何與創(chuàng)傷經歷相關的恐懼事件喚起，并使海馬“再情境化”。創(chuàng)傷性記憶的治愈依賴于海馬情境遺忘的治愈[32]。通過刺激海馬區(qū)域，使其BOLD 信號增強，達到治療情境遺忘的目的。這為臨床上治療PTSD相關的失憶癥狀提供了新思路。

3 情感處理受損的fMRI表現(xiàn)

PTSD 患者的主要表現(xiàn)是遭受創(chuàng)傷后情緒反應過度，這與大腦內情感調節(jié)缺陷相關。當前相對安全的環(huán)境和過去創(chuàng)傷事件發(fā)生的恐怖環(huán)境之間的相似性會引發(fā)患者出現(xiàn)令人痛苦的反應，并可能產生一系列其他癥狀，包括重新體驗和高度警惕[34]。

海馬體在學習、記憶、空間導航、情感處理中起著重要作用[35]，杏仁核對情感處理發(fā)揮著至關重要的作用[36]。Bae 等[37]通過研究發(fā)現(xiàn)與健康個體相比，絕大多數(shù)PTSD 患者海馬體和杏仁核的體積存在不同程度的減小，在調節(jié)自身情緒方面存在不同程度的障礙。另外，研究者通過BOLD-fMRI 進行了一系列實驗，驗證了杏仁核-海馬功能連接的準確性和它們之間緊密的相互作用，其中健康個體識別憤怒情緒的準確性與杏仁核-海馬功能正常連接呈正相關；而在PTSD 患者中杏仁核-海馬功能連接出現(xiàn)異常，識別憤怒、厭惡等情緒的準確性明顯下降[38]。Lee 等[39]在研究中發(fā)現(xiàn)PTSD 患者面部表情激活時，大腦內不同結構的激活程度有所不同。研究者通過BOLD-fMRI 研究大腦對面部表情的激活效應，發(fā)現(xiàn)PTSD 患者杏仁核、海馬體的BOLD 信號強度明顯高于對照組，而背側前額葉皮層的BOLD 信號強度明顯低于對照組。通過一系列事件激發(fā)PTSD 患者的情緒反應之后，PTSD 患者ACC 和雙側額葉區(qū)域BOLD 信號強度明顯降低，左海馬旁區(qū)域BOLD 信號強度增強。

4 總結與展望

近年來，在MRI 等神經成像技術幫助下，對于PTSD 的認識、診斷取得了顯著進展。隨著分子生物學和成像技術領域的發(fā)展，人們對PTSD 背后的分子和神經機制進行了深入研究。目前研究表明，PTSD是一種涉及損傷調節(jié)，以情感處理障礙、認知障礙為特征的綜合征。本文所涉及的調查研究存在一些局限性：使用不同認知任務試驗評估大腦在BOLD-fMRI掃描期間的活動、表現(xiàn)可能會造成結果的異質性；參與研究的受試者與其他精神疾病有共病癥(如抑郁和焦慮癥)，這降低了發(fā)現(xiàn)特異性的可能性。綜上所述，我們應充分利用磁共振等影像檢查設備，進一步發(fā)現(xiàn)、歸納、總結PTSD患者fMRI影像學特點，為臨床診療提供強有力依據(jù)，并在幫助世界衛(wèi)生組織規(guī)劃有效干預戰(zhàn)略時，降低世界各國人民當前在面臨COVID-19大流行情況下產生不健康心理的可能性。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。