乳腺癌化療相關(guān)認(rèn)知損害神經(jīng)影像標(biāo)志物的研究進(jìn)展

王磊，周福慶

作者單位：南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，南昌 330000

化療相關(guān)認(rèn)知損害(chemotherapy-related cognitive impairment，CRCI)是指非中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)源的惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)腦認(rèn)知功能損害，包括記憶力、執(zhí)行力、注意力及反應(yīng)速度等[1]，嚴(yán)重影響患者工作及社交能力[2]。作為威脅我國(guó)及全球女性健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤性疾病的乳腺癌患者[3-4]，是化療后出現(xiàn)認(rèn)知障礙最常見(jiàn)的群體(約50%)[5]。CRCI已經(jīng)成為影響乳腺癌幸存者回歸社會(huì)的重要因素，其原因與疾病機(jī)制認(rèn)識(shí)不足、缺乏客觀的診斷指標(biāo)有關(guān)。神經(jīng)影像為乳腺癌CRCI 患者的腦結(jié)構(gòu)、功能、代謝及血流灌注等異常改變提供了關(guān)鍵依據(jù)[6]，篩選并且提供了CRCI 的早期診斷和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影像標(biāo)志物。筆者就乳腺癌CRCI 的多模態(tài)MRI 研究，特別是成像標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高對(duì)乳腺癌CRCI影像學(xué)的認(rèn)識(shí)。

1 乳腺癌CRCI病理生理機(jī)制的研究進(jìn)展

關(guān)于CRCI 的中樞病理基礎(chǔ)，已經(jīng)取得初步認(rèn)識(shí)，包括：(1)血腦屏障破壞、氧化應(yīng)激導(dǎo)致的DNA損傷、神經(jīng)毒性反應(yīng)及細(xì)胞因子調(diào)節(jié)紊亂被認(rèn)為是CRCI形成的潛在機(jī)制[7-9]；(2)化療藥物的直接暴露引起小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活是形成認(rèn)知損害的關(guān)鍵原因[10]；(3)個(gè)體因素如低認(rèn)知儲(chǔ)備及免疫反應(yīng)失調(diào)也可疊加作用[11]。盡管如此，但也有研究持不同觀點(diǎn)。接受化療人群的認(rèn)知異常改變可能并不是化療引起的直接作用，還包括癌癥本身，以及不同類型化療藥物對(duì)不同人群的易感性；此外，個(gè)體基因的多態(tài)性也參與CRCI腦結(jié)構(gòu)及功能改變機(jī)制。

2 乳腺癌CRCI患者存在腦結(jié)構(gòu)和功能的異常

神經(jīng)影像研究證實(shí)，乳腺癌CRCI 患者存在顯著的腦結(jié)構(gòu)和功能改變。例如，結(jié)構(gòu)MRI 研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后出現(xiàn)廣泛的腦結(jié)構(gòu)改變，包括額顳葉、丘腦及小腦灰質(zhì)密度減低[12]，顳葉、前額葉、海馬旁回、扣帶回及楔前葉灰質(zhì)和白質(zhì)體積減小[13-14]，并與記憶功能、注意力顯著相關(guān)；這種腦實(shí)質(zhì)萎縮在部分患者甚至持續(xù)數(shù)十年之久[15]。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究[16-17]還提示其腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。

血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)用于測(cè)量評(píng)估大腦神經(jīng)活動(dòng)的波動(dòng)?；诓煌碳と蝿?wù)態(tài)功能磁共振成像(task-fMRI)，腦區(qū)處于不同的激活狀態(tài)；情景記憶[18]及執(zhí)行功能[19]任務(wù)下大腦激活發(fā)生顯著改變，并且與疾病的嚴(yán)重程度和主觀執(zhí)行功能障礙顯著相關(guān)，這可能代表化療后主觀執(zhí)行功能障礙的一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物?；陟o息態(tài)功能磁共振成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)研究，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)功能連接模式的改變被認(rèn)為是最可能的潛在神經(jīng)診斷標(biāo)志物[20-21]。Apple 等[22]還發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后左側(cè)楔葉、舌葉、楔前葉及右側(cè)額中回與海馬功能連接較健康對(duì)照組顯著更高，并與主觀認(rèn)知表現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)，海馬區(qū)補(bǔ)償性高連接可能是提示患者更差的主觀認(rèn)知得分的潛在標(biāo)志物。局部功能活動(dòng)分析[23-24]提示乳腺癌患者化療后存在與注意力及記憶功能相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)異常波動(dòng)。圖論分析[17,25]表明乳腺癌患者化療后大規(guī)模的腦結(jié)構(gòu)及功能網(wǎng)絡(luò)整體和局部組織特征屬性改變，影響神經(jīng)信息的傳遞效率。

血流灌注改變[26]及組織細(xì)胞代謝異常[27]被發(fā)現(xiàn)參與乳腺癌化療后認(rèn)知改變的病理生理機(jī)制；而腦鐵沉積相關(guān)研究[28]發(fā)現(xiàn)化療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量較小及隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

基于上述研究，乳腺癌CRCI 的多模態(tài)影像研究從結(jié)構(gòu)成像、DTI，到BOLD-fMRI 的測(cè)量分析，再到構(gòu)建圖論腦網(wǎng)絡(luò)，以及腦代謝及血流灌注研究，表明其可能存在多種病理改變機(jī)制，使得乳腺癌患者化療后處于認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)之中。僅僅發(fā)現(xiàn)乳腺癌CRCI 患者存在腦結(jié)構(gòu)及功能的異常是不夠的，要實(shí)現(xiàn)患者的早期診斷和個(gè)體化預(yù)后預(yù)測(cè)，亟需尋找可靠有效的影像標(biāo)志物。

3 神經(jīng)影像學(xué)可提供乳腺癌CRCI診斷預(yù)后的標(biāo)志物

近年來(lái)，結(jié)合神經(jīng)影像的機(jī)器學(xué)習(xí)方法已被廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)精神疾病，使得尋找可靠有效的影像診斷標(biāo)志物成為可能?；谇捌诮Y(jié)構(gòu)及功能影像學(xué)機(jī)制的研究，已為乳腺癌CRCI提供了一些可能的神經(jīng)影像診斷標(biāo)志物。Kesler等[29]基于大腦自動(dòng)解剖標(biāo)記模板90 個(gè)感興趣區(qū)的灰質(zhì)體積構(gòu)建結(jié)構(gòu)圖論網(wǎng)絡(luò)，以網(wǎng)絡(luò)效率作為特征，構(gòu)建隨機(jī)森林分類器預(yù)測(cè)乳腺癌患者在接受化療后進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，表明結(jié)構(gòu)MRI指標(biāo)或許能夠成為有效的乳腺癌CRCI 轉(zhuǎn)歸預(yù)后的影像標(biāo)志物。

Task-fMRI 用于探討特定任務(wù)狀態(tài)下的腦激活模式。Hosseini 等[30]通過(guò)多變量模式分析(multivariate pattern analysis，MVPA)方法分析化療與非化療乳腺癌女性及健康對(duì)照在執(zhí)行功能task-fMRI 下大腦功能連接模式差異并構(gòu)建支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)模型，其中額葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及頂下小葉腦區(qū)功能連接對(duì)模型貢獻(xiàn)較大，但分類效能一般(化療vs.非化療：準(zhǔn)確度71%；化療vs.健康對(duì)照：準(zhǔn)確度72%)。而在言語(yǔ)工作記憶任務(wù)fMRI 下使用多元線性回歸分析額頂執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)激活模式，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了化療后的疲勞和認(rèn)知功能[31]，提示可作為預(yù)測(cè)的潛在神經(jīng)標(biāo)志物。但task-fMRI受限于特定刺激，受研究人員的任務(wù)設(shè)計(jì)及被試配合程度等因素影響，在尋找神經(jīng)精神疾病診斷標(biāo)志物方面仍具有一定局限性。

rs-fMRI 無(wú)需預(yù)先的任務(wù)設(shè)定，成像簡(jiǎn)單易行，具有較好的可重復(fù)性。前述研究[13,21]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后存在DMN 結(jié)構(gòu)及功能的改變，并且與腦老化、神經(jīng)毒性損害及認(rèn)知功能密切相關(guān)，被認(rèn)為是乳腺癌CRCI 最可能的成像生物標(biāo)志[32]。Kesler 等[33]分析化療前、化療后乳腺癌患者及健康對(duì)照之間的靜息態(tài)DMN功能連接模式差異，結(jié)合SVM分類器模型有效區(qū)分了這三者，并且準(zhǔn)確度高(化療后vs.化療前：準(zhǔn)確度91.23%；化療后vs.健康對(duì)照：準(zhǔn)確度90.74%)，表明DMN 功能連接可作為乳腺癌CRCI 的有效神經(jīng)影像診斷標(biāo)志物，但該研究樣本量有限，且缺乏外部數(shù)據(jù)對(duì)分類模型進(jìn)行驗(yàn)證。

基于連接組預(yù)測(cè)模型(connectome-based predictive modeling，CPM)通過(guò)構(gòu)建的連接矩陣篩選與行為得分顯著相關(guān)的連邊作為特征，并構(gòu)建模型用于預(yù)測(cè)新個(gè)體的行為得分，已在多種神經(jīng)精神疾病分類及健康個(gè)體行為認(rèn)知功能預(yù)測(cè)等得到驗(yàn)證[34]。Hennegha 等[35]使用CPM 方法篩選功能網(wǎng)絡(luò)連接特征構(gòu)建模型(包括線性回歸，線性支持向量回歸機(jī)，徑向基函數(shù)支持向量回歸機(jī)及隨機(jī)森林)，在化療前有效預(yù)測(cè)了乳腺癌患者化療后的執(zhí)行功能和記憶功能，其中徑向基函數(shù)支持向量回歸機(jī)表現(xiàn)最好，主要由運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)及皮層下/小腦網(wǎng)絡(luò)功能連接模式貢獻(xiàn)。而在另外一項(xiàng)CPM研究[36]中，通過(guò)構(gòu)建無(wú)監(jiān)督的隨機(jī)森林模型，在乳腺癌化療組中得到了三種不同的生物型，不同生物型之間患者認(rèn)知損傷類型與功能網(wǎng)絡(luò)連接模式差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能為理解CRCI 患者認(rèn)知癥狀異質(zhì)性提供新見(jiàn)解，也提示乳腺癌CRCI 可能存在多種臨床類型，同時(shí)也能指導(dǎo)臨床制訂更具針對(duì)性的腦保護(hù)策略，但還需要大樣本縱向隨訪研究設(shè)計(jì)以追蹤個(gè)體認(rèn)知軌跡來(lái)證實(shí)。

近年來(lái)，動(dòng)態(tài)功能連接組[37]的概念被提出并被應(yīng)用于靜息態(tài)腦科學(xué)研究；大腦活動(dòng)并非一成不變，而是處在不斷變化中，在不同時(shí)域上研究大腦可能存在的神經(jīng)狀態(tài)，有助于分析不同個(gè)體之間腦功能活動(dòng)異質(zhì)性，在尋找可靠的影像標(biāo)志物研究中具有較大潛力[38]。

DTI是目前最常見(jiàn)的腦白質(zhì)纖維束示蹤技術(shù)之一，利用近似滿足高斯分布的水分子的彌散特征來(lái)示蹤腦組織內(nèi)白質(zhì)纖維束走行，但僅限于方向單一的纖維束。廣義q 采樣成像(generalized q-sampling imaging，GQI)是傳統(tǒng)DTI 技術(shù)的延伸，能夠解決追蹤交叉纖維束方向性及定量信息問(wèn)題。Chen等[39]基于rs-fMRI和GQI分別構(gòu)建了多種機(jī)器學(xué)習(xí)模型用于化療后乳腺癌患者與健康對(duì)照分類，其中以局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、廣義分?jǐn)?shù)各向異性(generalized fractional anisotropy，GFA) 和歸一化定量各向異性(normalized quantitative anisotropy，NQA)為特征的Logistic回歸、以GFA 為特征的分類回歸樹(shù)(classification and regression tree，CART)及以NQA為特征的XGB (XGBoost)分類器效能較優(yōu)，均可達(dá)80%以上。

進(jìn)一步地，聯(lián)合圖論分析構(gòu)建的功能網(wǎng)絡(luò)及結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中這三種分類器(Logistic回歸，CART及XGB)的效能也得到了驗(yàn)證[40]；在拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)特征中，使用功能網(wǎng)絡(luò)的全局效率為特征構(gòu)建的CART 和XGB 及結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的傳遞性為特征構(gòu)建的CART 模型效能最優(yōu)(準(zhǔn)確度均達(dá)到80%以上)。Kesler 等[41]基于rs-fMRI使用化療前的功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)聚類系數(shù)及臨床指標(biāo)(包括年齡、受教育年限、腫瘤分期及抑郁評(píng)估得分等)為特征構(gòu)建隨機(jī)森林模型預(yù)測(cè)化療后1 年的認(rèn)知功能，主要涉及突顯網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行/注意力網(wǎng)絡(luò)及感覺(jué)/運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)，進(jìn)一步驗(yàn)證了圖論網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的有效性。圖論分析能夠簡(jiǎn)化大腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的連接關(guān)系；使用不同的網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)量化評(píng)估大腦整合及分離能力的改變，為乳腺癌CRCI 背后認(rèn)知改變的影像診斷標(biāo)志物提供了新方向。

此外，基于DTI 技術(shù)的延伸還有彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)及彌散頻譜成像(diffusion spectrum imaging，DSI)等。DKI 通過(guò)描繪腦組織內(nèi)水分子彌散偏離正態(tài)分布的量，從而反映白質(zhì)纖維束的非高斯特性[42]。而DSI則是通過(guò)概率密度函數(shù)來(lái)描述腦組織中非高斯分布的水分子彌散信號(hào)，并能以高角度分辨率將交叉纖維束精確顯示出來(lái)[43]。腦成像技術(shù)的提升對(duì)研究乳腺癌CRCI 腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性改變及尋找可靠診斷標(biāo)志物均具有重大意義，未來(lái)還需完善該領(lǐng)域研究。

4 展望與總結(jié)

關(guān)于乳腺癌CRCI 神經(jīng)影像標(biāo)志物研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展：DMN 功能活動(dòng)改變可能是識(shí)別乳腺癌CRCI 最有效的影像標(biāo)記物之一；而無(wú)監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)于識(shí)別其臨床亞型則更有利；圖論分析在構(gòu)建穩(wěn)定的分類模型具有較大潛力。但目前的研究還存在一些問(wèn)題：樣本量不足；缺乏新的成像技術(shù)及新的分析方法；有限的機(jī)器學(xué)習(xí)模型及特征選擇方法；很少聯(lián)合臨床指標(biāo)等。

因此，未來(lái)的研究方向應(yīng)包括積極應(yīng)用腦成像新技術(shù)(如DKI、DSI 等)以及新的分析方法(如動(dòng)態(tài)功能連接組和圖論分析等)；結(jié)合不同的機(jī)器學(xué)習(xí)模型以及聯(lián)合多模態(tài)MRI 影像特征[44-45]；此外，增大樣本量或建立多中心研究及使用深度學(xué)習(xí)算法可以提高模型的泛化能力和準(zhǔn)確度，并能夠與臨床多種指標(biāo)(如血液生化指標(biāo)，基因分型等)聯(lián)合建立個(gè)體化診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)及轉(zhuǎn)歸模型。

總之，神經(jīng)影像技術(shù)在研究乳腺癌CRCI 的研究中已取得顯著進(jìn)步，診斷和預(yù)測(cè)標(biāo)志物的提出，為實(shí)現(xiàn)CRCI 早期診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)提供了客觀依據(jù)，是構(gòu)建影像客觀依據(jù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)中重要的、不可或缺的一環(huán)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。