腹膜透析患者蛋白質(zhì)-能量消耗風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與評(píng)價(jià)

梅紫薇 朱虹 駱?biāo)擅?金烈 孫曉莉 邱曉園 陳佩佩

終末期腎功能衰竭是慢性腎臟病患者的最終階段。腹膜透析、血液透析與腎移植是維持終末期腎功能衰竭患者生命的主要腎臟替代療法。其中，腹膜透析可穩(wěn)定患者血液動(dòng)力，具有保護(hù)殘余腎功能的作用，而且可居家操作，治療費(fèi)用較低，是終末期腎功能衰竭患者首選的透析方式。目前，全球腹膜透析患者超過20萬[1]，接受腹膜透析治療的患者5年生存率為51.4%[2]。然而，行腹膜透析時(shí)，腹膜透析液向腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)，患者每日大約丟失蛋白質(zhì)8～10 g，氨基酸3 g[1]，導(dǎo)致體內(nèi)白蛋白水平下降，容量負(fù)荷較高，蛋白質(zhì)-能量消耗風(fēng)險(xiǎn)增大。研究表明，腹膜透析患者蛋白質(zhì)-能量消耗發(fā)生率高達(dá)80%～85%[3]。蛋白質(zhì)-能量消耗是指透析患者因營(yíng)養(yǎng)攝入減少和代謝異常導(dǎo)致的蛋白質(zhì)及能量減少的一種狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為飲食營(yíng)養(yǎng)攝入不足、低體質(zhì)量指數(shù)、低血清白蛋白血癥、微炎癥狀態(tài)、進(jìn)行性骨骼肌消耗為特征的綜合征[4-5]。蛋白質(zhì)-能量消耗還會(huì)顯著增加心血管疾病、感染及其他相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，影響透析患者預(yù)后，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，也是導(dǎo)致透析患者死亡的主要因素[6-8]。目前臨床上蛋白質(zhì)-能量消耗的預(yù)測(cè)和管理還缺乏有效的針對(duì)性策略。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的量化工具，可為臨床醫(yī)務(wù)人員的決策提供更直觀、理想的信息[9]。本研究旨在建立腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，通過數(shù)學(xué)公式估計(jì)腹膜透析患者當(dāng)前或?qū)⒁l(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的概率，識(shí)別發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的高危腹膜透析患者，對(duì)影響因素進(jìn)行提前干預(yù)，預(yù)防并阻止其蛋白質(zhì)-能量消耗結(jié)局事件的發(fā)生，從而降低因蛋白質(zhì)-能量消耗導(dǎo)致其他并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，提高腹膜透析患者生活質(zhì)量和預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 一般資料采用回顧性分析。通過“浙江省腹膜透析管理系統(tǒng)”收集2011年1月—2022年8月麗水市中心醫(yī)院（173例）和龍泉市人民醫(yī)院（115例）腹膜透析中心規(guī)律性行腹膜透析治療的288例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：慢性腎臟病5期并行腹膜透析患者，年齡18～80歲；持續(xù)腹膜透析治療至少3個(gè)月，采用葡萄糖腹膜透析液；每月需至少規(guī)律性隨訪1次；同意參加本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法經(jīng)口進(jìn)食、嚴(yán)重心力衰竭、急性心肌梗死或重癥住院患者；惡性腫瘤及惡液質(zhì)患者；風(fēng)濕性疾病、多臟器功能衰竭、甲狀腺功能異常者；使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑；節(jié)食治療者。本研究經(jīng)麗水市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 預(yù)測(cè)變量的選擇提取患者一般資料，包括性別、年齡、年齡＞65歲、透析治療時(shí)間等；提取患者實(shí)驗(yàn)室資料，包括是否合并其他疾病（感染、腹膜炎、高血壓、糖尿病、心血管疾病、癌癥、AIDs、骨質(zhì)疏松）、腹膜炎既往次數(shù)、尿素清除指數(shù)、肌酐清除率、尿素氮、血肌酐、血鉀、血鈉、血鈣、血磷、CRP、FPG、TG、LDL、甲狀旁腺激素、透析前尿素氮、是否服用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosternone system,RAAS）抑制劑、超濾量。通過查閱文獻(xiàn)和前期研究基礎(chǔ)，確定發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗為因變量，納入的一般資料和實(shí)驗(yàn)室資料共29個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素為自變量。

1.2.2 腹膜透析患者蛋白質(zhì)-能量消耗預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建288例患者按7∶3分為建模集（211例）和驗(yàn)證集（77例）。采用logistic向后逐步回歸法對(duì)建模集進(jìn)行分析，篩選影響因素，多因素logistic回歸確定最終獨(dú)立影響因素，并將其納入預(yù)測(cè)模型。采用Hosmer-lemeshow檢驗(yàn)判斷預(yù)測(cè)模型的擬合優(yōu)度。繪制ROC曲線測(cè)定模型的區(qū)分度，使用校準(zhǔn)曲線對(duì)真實(shí)值和模型的預(yù)測(cè)值進(jìn)行擬合，采用列線圖對(duì)模型進(jìn)行效果呈現(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和構(gòu)成比表述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用Stata 15.0軟件進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析與模型建立，繪制ROC曲線、校正曲線、臨床決策曲線。采用R語言（3.6.3）繪制列線圖。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有與無蛋白質(zhì)-能量消耗患者臨床資料的比較納入的288例腹膜透析患者中，男143例，女145例，年齡21～83（57.85±11.08）歲；其中發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗125例，發(fā)生率為43.40%。與無蛋白質(zhì)-能量消耗組比較，蛋白質(zhì)-能量消耗組患者年齡偏大（P＜0.01），老齡（＞65歲）患者占40.8%；中位透析治療時(shí)間為30（11，64）個(gè)月，大于蛋白質(zhì)-能量消耗組組（P＜0.05）。兩組在血肌酐、血鈣、TG、超濾量水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。建模集中無蛋白質(zhì)-能量消耗組與蛋白質(zhì)-能量消耗組患者臨床資料比較見表2。

表1 有與無蛋白質(zhì)-能量消耗患者臨床資料比較

表2 建模集有與無蛋白質(zhì)-能量消耗患者臨床資料比較

2.2 腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的影響因素logistic向后逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、血鈣、TG、血鈉、FPG、性別、尿素清除指數(shù)和超濾量等8個(gè)因素是蛋白質(zhì)-能量消耗的影響因素。將8個(gè)影響因素納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、血鈣、血鈉、FPG、尿素清除指數(shù)、超濾量等是腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的獨(dú)立影響因素，可作為預(yù)測(cè)變量進(jìn)行模型建立，見表3。

表3 預(yù)測(cè)腹膜透析患者蛋白質(zhì)-能量消耗的影響因素

2.3 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證采用Hosmer-lemeshow檢驗(yàn)對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示，建模集χ2=3.81，P＞0.05，驗(yàn)證集χ2=8.62，P＞0.05，模型預(yù)測(cè)值和真實(shí)值之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，模型預(yù)測(cè)效果良好。ROC曲線顯示建模集AUC=0.764（＞0.75），95%CI：0.699～0.829，驗(yàn)證集AUC=0.663（＞0.65），95%CI：0.540～0.786，提示該預(yù)測(cè)模型區(qū)分度為中度，預(yù)測(cè)性能較好，見圖1。將模型預(yù)測(cè)概率和真實(shí)概率進(jìn)行擬合得到校準(zhǔn)曲線，結(jié)果表明模型預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)結(jié)果擬合效果良好，見圖2。臨床決策曲線顯示該模型具有臨床實(shí)用性。以模型預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-能量消耗發(fā)生率為45%的腹膜透析患者為例，對(duì)這些患者進(jìn)行治療干預(yù)，則每100例中有18例可從中獲益，即蛋白質(zhì)-能量消耗發(fā)生率可下降18%，見圖3。列線圖可對(duì)模型進(jìn)行效果呈現(xiàn)。腹膜透析中心在患者的隨訪過程中，可將患者6項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)代入列線圖，分別得到各個(gè)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)，計(jì)算出總分及蛋白質(zhì)-能量消耗的發(fā)生概率，從而個(gè)體化評(píng)估和識(shí)別高危患者，見圖4。

圖1 腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型ROC曲線（a：建模集；b：驗(yàn)證集）

圖2 腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)曲線（a：建模集；b：驗(yàn)證集）

圖3 腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型決策曲線（a：建模集；b：驗(yàn)證集）

圖4 腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型列線圖

3 討論

目前，臨床上應(yīng)用于評(píng)估透析患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的工具[10]主要有主觀綜合評(píng)估（subjective global assessment,SGA）、營(yíng)養(yǎng)不良炎癥評(píng)分（malnutrition inflammation score,MIS）、老年?duì)I養(yǎng)危險(xiǎn)指數(shù)（geriatric nutrition risk index,GNRI）、生物電阻抗分析[11]、綜合營(yíng)養(yǎng)評(píng)分系統(tǒng)[12]等。SGA量表主要包括患者營(yíng)養(yǎng)病史和體檢，為半定量式量表，其量表設(shè)計(jì)的問題存在主觀性。MIS用于評(píng)估蛋白質(zhì)-能量消耗患者營(yíng)養(yǎng)的研究?jī)H為單中心的小樣本研究，其與營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥狀態(tài)和長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系缺乏臨床大樣本前瞻性的長(zhǎng)期隨訪研究。生物電阻抗分析利用測(cè)得患者肌肉質(zhì)量、蛋白質(zhì)及脂肪含量等評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。因此，目前這些方法均只能對(duì)患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)現(xiàn)狀的評(píng)估，無法對(duì)患者蛋白質(zhì)-能量消耗的發(fā)生率進(jìn)行預(yù)測(cè)，并且敏感性差，干擾因素多[13]，當(dāng)評(píng)估結(jié)果出現(xiàn)異常時(shí)，患者往往已經(jīng)發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗。此外，腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的因素和發(fā)病機(jī)制不同于其他疾病的患者，腹膜透析蛋白-能量消耗患者發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與蛋白質(zhì)能量攝入不足及流失[14-15]、炎癥反應(yīng)代謝性酸中毒[16-17]、透析本身等因素有關(guān)[18-19]。目前的工具無法針對(duì)腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗可能的影響因素起到預(yù)測(cè)作用。除此之外，風(fēng)險(xiǎn)管理方法也開始應(yīng)用于對(duì)腹膜透析患者的隨訪中[20]，設(shè)定相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，建立標(biāo)準(zhǔn)化流程和干預(yù)措施，以期降低其相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，取得了一定的成效。但目前的風(fēng)險(xiǎn)管理模式中缺乏公認(rèn)的蛋白質(zhì)-能量消耗風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，本項(xiàng)目基于前期研究基礎(chǔ)建立腹膜透析患者蛋白質(zhì)-能量消耗風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可為臨床提供量化工具，從而早期識(shí)別腹膜透析患者中蛋白質(zhì)-能量消耗高?；颊?。從各指標(biāo)得分的結(jié)果中，臨床醫(yī)務(wù)人員可分析可能引起患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的危險(xiǎn)因素，從而進(jìn)行針對(duì)性的干預(yù)，降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究將年齡、血鈣、血鈉、FPG、尿素清除指數(shù)、超濾量作為獨(dú)立影響因素納入模型。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)表明真實(shí)值和模型預(yù)測(cè)值之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，建模集AUC為0.764（＞0.75），驗(yàn)證集AUC為0.663（＞0.65），表明模型具有中等區(qū)分度。本研究發(fā)現(xiàn)，高齡是腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的危險(xiǎn)因素，原因可能與隨著年齡的增長(zhǎng)患者營(yíng)養(yǎng)狀況較差有關(guān)，與袁靜等[21]研究結(jié)果一致。超濾量（OR=0.999，95%CI：0.998～0.999，P＜0.05）和尿素清除指數(shù)（OR=0.438，95%CI：0.208～0.922，P＜0.05）是評(píng)估透析充分性的指標(biāo)，是腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的保護(hù)因素。尿素清除指數(shù)≥1.72是目前認(rèn)為較為適合中國(guó)透析人群的標(biāo)準(zhǔn)[13]。本研究中，尿素清除指數(shù)≥1.72的患者229例，其中發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗97例，發(fā)生率為42.36%，尿素清除指數(shù)＜1.72的患者59例，其中發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗28例，發(fā)生率為47.46%。表明尿素清除指數(shù)＜1.72的患者蛋白質(zhì)-能量消耗發(fā)生率越高。結(jié)果證實(shí)，提高尿素清除指數(shù)，保證患者透析充分性可預(yù)防其發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗[22]。尿素清除指數(shù)的下降提示患者可能存在透析不充分的情況，代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積可引起惡心、嘔吐等癥狀，從而減少蛋白質(zhì)和熱量的攝入[23-24]。透析越充分蛋白質(zhì)-能量消耗發(fā)生率越低。此外，本研究結(jié)果顯示，低鈉（OR=0.870，95%CI：0.759～0.998）和低鈣（OR=0.046，95%CI：0.008～0.262）水平是腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的危險(xiǎn)因素。水和鈉是腹膜透析患者維持體液平衡的重要成分，反映患者電解質(zhì)水平和體液平衡的情況。腹膜透析患者中，血鈉水平偏低提示患者可能存在容量過多的情況，常表現(xiàn)為高容量性低鈉血癥。因透析不充分、容量過多或水鈉潴留等原因引起的血鈉偏低會(huì)加重患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的風(fēng)險(xiǎn)。腹膜透析中心評(píng)估患者血鈉的同時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者透析充分性及體質(zhì)量，判斷患者是否存在容量過多的情況，考慮是否應(yīng)限制鈉的攝入。本研究中，血鈣水平在正常范圍（2.25～2.75 mmol/L)的患者有163例，其中發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的有57例，發(fā)生率為33.93%，低鈣血癥（＜2.25 mmol/L）患者119例，其中發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗患者有66例，發(fā)生率為55.46%。表明，低鈣血癥患者蛋白質(zhì)-能量消耗發(fā)生率越高。低鈣血癥提示患者營(yíng)養(yǎng)狀況差，可能存在膳食營(yíng)養(yǎng)元素?cái)z入不足或吸收障礙。當(dāng)攝入的能量無法補(bǔ)充消耗的能量時(shí)，會(huì)增加患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)合并低鈣血癥的腹膜透析患者應(yīng)關(guān)注其飲食攝入及吸收等情況。

本研究采用列線圖對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行呈現(xiàn)。列線圖是指根據(jù)互不相交的線段來推算結(jié)局時(shí)間的發(fā)生概率。圖中互不相交的線段代表模型中各個(gè)預(yù)測(cè)因子。使用時(shí)以直尺做垂線的方式，得出每個(gè)預(yù)測(cè)因子對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)，根據(jù)總分可估算出結(jié)局事件的發(fā)生概率[25]。例如本研究建立的列線圖，使用年齡、尿素清除指數(shù)、血鈉、血鈣、FPG、超濾量預(yù)測(cè)腹膜透析患者發(fā)生蛋白質(zhì)-能量消耗的概率。假設(shè)一位60歲的腹膜透析患者，尿素清除指數(shù)是2.176[ml·s-1·（1.73 m2）-1]，血鈉138.7 mmol/L，血鈣2.12 mmol/L，F(xiàn)PG5.36 mmol/L，超濾量950 ml，對(duì)應(yīng)列線圖該患者年齡35分，尿素清除指數(shù)20分，血鈉15分，血鈣75分，F(xiàn)PG 35分，超濾量22分，總分202分，蛋白質(zhì)-能量消耗風(fēng)險(xiǎn)約為60%。其中血鈣占總分37.13%，提示患者可能存在營(yíng)養(yǎng)攝入不足或影響鈣吸收的情況。對(duì)本案例中的患者，腹膜透析中心需了解其飲食情況，進(jìn)行日常膳食和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的宣教及隨訪。評(píng)估是否存在吸收障礙并查明原因，根據(jù)病因進(jìn)行及時(shí)干預(yù)。本研究依然存在一些局限性。如研究及驗(yàn)證數(shù)據(jù)雖來源于兩個(gè)中心調(diào)查，但樣本量還需繼續(xù)擴(kuò)大，后續(xù)研究將繼續(xù)納入腹膜透析中心患者，擴(kuò)大樣本量，避免因小樣本研究所帶來的偏差。由于此類研究缺乏對(duì)患者日常飲食的準(zhǔn)確記錄，無法計(jì)算其日常蛋白質(zhì)、能量等的攝入量，后期，我們將繼續(xù)優(yōu)化，彌補(bǔ)這方面的不足。本研究對(duì)模型采用的是內(nèi)部驗(yàn)證法，未進(jìn)行外部驗(yàn)證。將在后期入組患者進(jìn)行外部驗(yàn)證。