代謝相關(guān)脂肪性肝病治療的研究進(jìn)展

張港瑋 李琰華

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease,MAFLD）是一種基于肝臟脂肪堆積同時(shí)又至少結(jié)合了超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等3項(xiàng)之一的慢性、非傳染性疾病。當(dāng)前生活水平提升，飲食多樣性增加，正常飲食平衡結(jié)構(gòu)被打破，少動(dòng)、久坐等不良生活習(xí)慣形成，引發(fā)了越來(lái)越多的代謝相關(guān)疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球MAFLD的患病率達(dá)25%，肥胖人群患病率達(dá)60%～90%[1]，是一種未得到充分認(rèn)識(shí)和診斷的疾病。為減少M(fèi)AFLD對(duì)個(gè)人、家庭、社會(huì)的短期和長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)，迫切需要對(duì)這一疾病開(kāi)展更多、更全面的風(fēng)險(xiǎn)分層、診斷、管理及治療。目前尚無(wú)被批準(zhǔn)的用于治療MAFLD或脂肪性肝炎的藥物。MAFLD的治療主要針對(duì)肝臟疾病及其相關(guān)的代謝綜合征以及并發(fā)癥進(jìn)行，通過(guò)減少肝臟脂肪累積，緩解脂肪氧化對(duì)肝臟的炎癥損害，阻止肝炎和肝纖維化的進(jìn)程，本文就近期MAFLD治療新進(jìn)展、新方向作一綜述。

1 MAFLD的傳統(tǒng)治療

MAFLD的傳統(tǒng)治療方法包括改變生活方式、藥物治療和減重手術(shù)等[2]。

1.1 改變生活方式主要包括飲食管理和適度運(yùn)動(dòng)。飲食管理如低熱量飲食、生酮飲食、地中海飲食等，目的都是通過(guò)減輕體重、降低脂質(zhì)沉積來(lái)改善MAFLD疾病的進(jìn)展及預(yù)后。適當(dāng)程度的鍛煉能夠有效減少體質(zhì)量和腰圍，減輕肝脂肪堆積，提高胰島素敏感性。運(yùn)動(dòng)指南推薦普通成人1 d至少完成30 min中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，每周不少于4次。

1.2 藥物治療研究證明治療2型糖尿病的藥物對(duì)MAFLD患者有益。如吡格列酮可改善肝脂肪變性、氣球樣變、小葉炎癥和肝纖維化；胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑可以減輕體質(zhì)量，改善肝組織病變；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑可減少肝脂肪量，改善纖維化程度。他汀類藥物對(duì)MAFLD患者肝組織無(wú)益，但能降低心血管疾病的發(fā)病率，可常規(guī)服用。維生素E可降低合并晚期纖維化MAFLD患者的死亡、移植及失代償風(fēng)險(xiǎn)等。

1.3 減重手術(shù)對(duì)存在肥胖相關(guān)并發(fā)癥的MAFLD患者可進(jìn)行減重手術(shù)。研究顯示減重手術(shù)能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定地減輕體重，增加胰島素敏感性，促進(jìn)內(nèi)臟脂肪減少，從而改善MAFLD。

2 MAFLD的最新研究方向

2.1 藥物治療研究進(jìn)展

2.1.1 新型抗纖維化藥物慢性肝損傷導(dǎo)致的肝纖維化是影響MAFLD預(yù)后和總體死亡率的關(guān)鍵因素之一。目前新型抗纖維化藥物主要針對(duì)以下幾點(diǎn)。（1）細(xì)胞凋亡：肝細(xì)胞凋亡是纖維化的誘因，抑制細(xì)胞凋亡是抗纖維化治療的有效靶點(diǎn)。抑制凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1可緩解糖尿病肥胖小鼠的肝臟脂肪變性，減輕纖維化，改善膽固醇、膽汁酸和脂質(zhì)代謝[3]。研究顯示，細(xì)胞凋亡和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生受半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的調(diào)節(jié)，在代謝相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis,MASH）小鼠模型中，泛半胱氨酸蛋白酶抑制劑可有效抑制肝細(xì)胞凋亡，阻斷肝損傷和纖維化[4]。（2）肝臟代謝：影響肝臟代謝相關(guān)靶點(diǎn)可緩解脂肪變性及肝纖維化。如法尼醇X受體屬于轉(zhuǎn)錄因子的核受體家族，在肝細(xì)胞和腸道表達(dá)的法尼醇X受體，通過(guò)結(jié)合膽汁酸來(lái)潛在保護(hù)肝細(xì)胞，且在脂質(zhì)合成、極低密度脂蛋白和甘油三酯的代謝中起重要作用，還能延緩肝纖維化進(jìn)程[5]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體在MAFLD的治療中有很大潛力，已被證實(shí)可增加胰島素的敏感性，改善血脂、肝酶水平，減少肝臟脂肪堆積，逆轉(zhuǎn)肝纖維化[6]。乙酰輔酶A羧化酶在脂肪酸代謝中起至關(guān)重要的作用，乙酰輔酶A羧化酶1和乙酰輔酶A羧化酶2可通過(guò)同時(shí)抑制脂肪酸合成和刺激脂肪酸氧化來(lái)靶向影響脂質(zhì)代謝[7]。（3）腸-肝軸：肝纖維化和肝硬化患者腸-肝軸內(nèi)的腸道菌群、激素等變化，可作為潛在治療目標(biāo)。一項(xiàng)Meta分析顯示：益生菌/合生菌可有效改善MAFLD患者肝酶水平、肝臟脂肪變性及肝纖維化程度[8]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19是一種腸源性激素，可調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和膽汁酸合成，實(shí)驗(yàn)證明其顯著降低了肝臟脂肪含量，進(jìn)而緩解肝纖維化[9]。（4）纖維化形成機(jī)制：細(xì)胞外膠原積累的關(guān)鍵酶如賴氨酰氧化酶樣同系物2能顯著促進(jìn)膠原蛋白的穩(wěn)定，催化膠原蛋白的交叉連接，具有促纖維化的作用。使用單克隆抗體抑制賴氨酰氧化酶樣同系物2具有良好的臨床前景[10]。整合素是細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞相互作用的受體，也是單純促纖維化細(xì)胞因子-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的激動(dòng)劑，抑制整合素在治療肝纖維化中可能有較好療效[11]。（5）炎癥：肝纖維化中，半乳糖凝集素3在巨噬細(xì)胞上的表達(dá)是重要的炎癥和纖維化形成途徑之一，動(dòng)物模型測(cè)試發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素蛋白抑制劑GR-MD-02對(duì)這一途徑具有抑制作用，可有效減少肝纖維化[12]。趨化因子受體CCR浸潤(rùn)炎性單核細(xì)胞也是促纖維化途徑之一。有研究顯示，抑制趨化因子受體CCR2/CCR5可緩解肝臟炎癥和纖維化[13]。血管黏附蛋白-1是一種膜結(jié)合的胺氧化酶，抑制血管黏附蛋白-1可減少炎癥細(xì)胞在肝臟的聚集，進(jìn)而改善肝纖維化[14]。

2.1.2 維生素D維生素D是一種多效性類固醇激素，不僅維持調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和骨礦化，還參與免疫炎癥和代謝過(guò)程。維生素D缺乏還與胰島素抵抗相關(guān)疾病，如MAFLD的發(fā)生或進(jìn)展有關(guān)[15]。補(bǔ)充維生素D治療可減輕肝臟炎癥和氧化應(yīng)激，改善肝臟胰島素抵抗和脂肪變性，起到抗纖維化作用[16]。維生素D還參與腸-肝軸的調(diào)節(jié)。胃腸道是人類維生素D受體的主要表達(dá)部位，維生素D受體通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)屏障功能和調(diào)節(jié)腸道微生物等介導(dǎo)維生素D維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)[17]。目前還未有臨床研究證實(shí)補(bǔ)充維生素D對(duì)MAFLD患者肝損傷有益，但有證據(jù)顯示，長(zhǎng)期低劑量維生素D治療（每天攝入＜87.5 μg）對(duì)年輕（＜45歲）MAFLD患者的葡萄糖-胰島素代謝、甘油三酯、轉(zhuǎn)氨酶都有益[18]。補(bǔ)充維生素D因而被認(rèn)為是一種經(jīng)濟(jì)有效的疾病預(yù)防策略。

2.1.3 水飛薊素水飛薊素是水飛薊的活性化合物，可抑制活性氧的產(chǎn)生，防止自由基形成，清除自由基，促進(jìn)腸道離子螯合，促進(jìn)保護(hù)性分子的合成和抗氧化酶的激活，還可通過(guò)下調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ、乙酰輔酶A和脂肪酸合酶來(lái)減少新的脂肪生成，從而改善脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)[19]。水飛薊素通過(guò)抑制纖維生成途徑（如細(xì)胞骨架形成、纖維原膠原和電子傳遞鏈），抑制肝星狀細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；阻止炎癥小體和NF-κB信號(hào)通路的激活發(fā)揮抗炎作用，恢復(fù)胰島素受體底物1通路/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B，減輕MAFLD誘導(dǎo)的胰島素抵抗和脂肪變性，并激活法尼醇X受體，減輕肝臟炎癥[20]。

2.2 治療方向研究進(jìn)展

2.2.1 線粒體MAFLD疾病進(jìn)程中，機(jī)體對(duì)線粒體呼吸鏈活性底物的輸送逐漸增加，氧化還原平衡被破壞，ATP合成降低，從而導(dǎo)致脂質(zhì)堆積[21]。探尋對(duì)抗線粒體功能障礙引起的肝細(xì)胞損傷藥物能為治療MAFLD提供一條新的有效途徑。吡咯喹啉醌是一種芳香族三環(huán)鄰醌，是動(dòng)物必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，作為氧化還原輔助因子影響動(dòng)物生長(zhǎng)繁殖和免疫系統(tǒng)功能。實(shí)驗(yàn)證明：吡咯喹啉醌可作為抗氧化劑和線粒體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)逆轉(zhuǎn)MAFLD進(jìn)程；其機(jī)制為促進(jìn)線粒體生物合成，提高抗氧化活性和抗凋亡能力，改善脂質(zhì)代謝，提高肝細(xì)胞對(duì)脂肪降解和氧化損傷的耐受性[22]。線粒體中，并非所有電化學(xué)梯度中的可用能量都能與ATP產(chǎn)生耦合，從基質(zhì)中泵出的質(zhì)子能夠獨(dú)立于ATP合酶返回線粒體基質(zhì)[23]，這種能量耗散循環(huán)被稱為“線粒體解偶聯(lián)”。肝臟靶向線粒體解偶聯(lián)劑可提高肝脂質(zhì)利用率并減少肝脂肪變性及隨后的代謝并發(fā)癥[24]，目前已發(fā)現(xiàn)多種天然或合成化合物，如脂肪酸、辣椒素、甲狀腺激素、2，4-二硝基苯酚等，也可作為線粒體中氧化磷酸化的解偶聯(lián)劑。

2.2.2 腸道菌群腸道菌群在調(diào)控腸道發(fā)育、調(diào)節(jié)宿主營(yíng)養(yǎng)代謝、防止病原菌定植、維持腸道屏障和免疫功能等方面均有重要作用[25]。研究發(fā)現(xiàn)：MAFLD患者腸道微生物生態(tài)多樣性變差，細(xì)菌豐度降低；而細(xì)菌豐度越低，總肥胖率越高，胰島素抵抗和血脂異常越嚴(yán)重，炎癥表現(xiàn)也越嚴(yán)重[26]，可見(jiàn)MAFLD可影響腸道菌群的組成。野生稻米富含營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，有降低膽固醇、抗炎及抗氧化的能力，被認(rèn)為是一種功能性食品，可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)逆轉(zhuǎn)高脂飲食導(dǎo)致的MAFLD。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：野生稻米通過(guò)減輕體重來(lái)緩解高脂飲食誘導(dǎo)的MAFLD，進(jìn)而增強(qiáng)葡萄糖-胰島素穩(wěn)態(tài)，減輕全身低度炎癥反應(yīng)；同時(shí)野生稻米通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群降低肥胖、胰島素抵抗、肝臟脂肪變性和低度炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的不良影響，改善MAFLD預(yù)后[27]。一項(xiàng)特殊菌群與脂肪肝的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)：阿克曼西亞屬的豐度與超重、肥胖、2型糖尿病存在負(fù)相關(guān)，阿克曼西亞菌產(chǎn)生的丁酸鹽、醋酸等物質(zhì)可維護(hù)腸道屏障，促進(jìn)胰島素分泌、肌肉和肝臟的脂質(zhì)氧化，減少肝臟炎癥[28]。韋氏菌科和反芻球菌科與非酒精性脂肪肝患者的肝纖維化有關(guān)[29]。韋氏菌科菌的數(shù)量隨著纖維化程度的加重而逐漸豐富，而反芻球菌科菌的豐富度則隨著纖維化的加重而顯著減少。健康人群與MAFLD患者之間腸道菌群的差異，可為未來(lái)MAFLD的治療干預(yù)提供潛在的靶點(diǎn)。

2.2.3 自噬自噬是真核細(xì)胞內(nèi)的一種溶酶體依賴的降解受損細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊蛋白或病原體等的過(guò)程，在基礎(chǔ)或應(yīng)激狀態(tài)下維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。肝細(xì)胞自噬對(duì)維持肝細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有重要意義。在MAFLD中，細(xì)胞自噬通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善胰島素抵抗、減少氧化應(yīng)激、改善肝細(xì)胞損傷等[30]。有研究發(fā)現(xiàn)：4周的咖啡因治療不僅增強(qiáng)了自噬途徑，而且顯著減少了肝性骨病的發(fā)生[31]，白藜蘆醇、薯蕷皂苷、辣椒素等草藥提取物也有類似的效果。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)也可增加自噬通量，從而防止高脂飲食引起的肝脂堆積。禁食、間歇禁食、卡路里限制和藥物都可以誘導(dǎo)包括肝臟在內(nèi)的各種組織自噬[32]。這些措施都可通過(guò)刺激自噬減少M(fèi)AFLD的發(fā)生。

2.2.4 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指根據(jù)患者的遺傳背景、臨床特征和環(huán)境因素，為特定的患者群體確定最有效的治療方法。性別是藥物劑量、反應(yīng)和不良反應(yīng)的主要決定因素之一，MAFLD也有明確的性別特征。研究發(fā)現(xiàn)，女性比男性更容易患輕度脂肪變性，纖維化風(fēng)險(xiǎn)也高于男性。接受生活方式干預(yù)后，男性比女性減重更多，并表現(xiàn)出更多的益處[33]。生育狀況也是MAFLD發(fā)展的一個(gè)重要決定因素[34]。MAFLD的發(fā)生和相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)與遺傳因素相關(guān)，全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)：遺傳變異與MAFLD的發(fā)展和嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)，以patatin樣磷脂酶域3基因（rs738409）為例，等位基因攜帶這種變體的個(gè)體，其發(fā)生MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)約為正常人的2倍，發(fā)生NASH和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)為正常人的3倍[35]，建議對(duì)這些變異基因攜帶者進(jìn)行更嚴(yán)格的肝病隨訪。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可用來(lái)識(shí)別有可能發(fā)展為更嚴(yán)重疾病和并發(fā)癥（如肝細(xì)胞癌）的患者[36]，并實(shí)施具體措施。飲食-腸道菌群相互作用在代謝異常方面存在相關(guān)性[37]，這可能是MAFLD患者個(gè)體差異的潛在原因。利用腸道菌群作為MAFLD/MASH以及MASH相關(guān)肝癌潛在診斷工具的研究正在取得進(jìn)展，可用于開(kāi)發(fā)更具針對(duì)性的管理方法，如通過(guò)使用相應(yīng)益生菌進(jìn)行菌群移植或噬菌體治療來(lái)控制腸道菌群[38]。與內(nèi)分泌相關(guān)（如甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合征、生長(zhǎng)激素缺乏）的MAFLD和MASH[39]，則可通過(guò)激素替代治療逆轉(zhuǎn)疾病，應(yīng)常規(guī)篩查。飲食和鍛煉是MAFLD管理的基石，精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)科學(xué)通過(guò)開(kāi)出全面和動(dòng)態(tài)的營(yíng)養(yǎng)建議處方，對(duì)MAFLD患者實(shí)行個(gè)性化的飲食處方和運(yùn)動(dòng)療法，可能會(huì)帶來(lái)更好的結(jié)果。不同疾病亞型通常具有不同的自然病史和預(yù)后，治療反應(yīng)也不盡不同，因此適當(dāng)權(quán)衡不同因素在MAFLD發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)中的不同貢獻(xiàn)有助于疾病治療。此外，人工智能工具對(duì)大數(shù)據(jù)的集成和分析以及結(jié)合信息算法的開(kāi)發(fā)，也能更好地對(duì)患者分層并制定個(gè)性化治療方案[40]。

2.2.5 納米技術(shù)納米技術(shù)是治療MAFLD的新興方法，通過(guò)改善傳統(tǒng)藥物/中草藥的安全性和理化性質(zhì)，提高物理、化學(xué)和生理穩(wěn)定性，更好地實(shí)現(xiàn)肝臟靶向性。包括脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒和聚合物膠束在內(nèi)的納米制劑是目前肝臟藥物運(yùn)輸中的主要納米載體，可選擇性靶向肝細(xì)胞，負(fù)載材料的安全性、穩(wěn)定性和溶解性等物理化學(xué)性能大大增強(qiáng)[41]。如脂質(zhì)納米顆?？梢源龠M(jìn)淋巴運(yùn)輸，繞過(guò)肝臟，避免肝臟首過(guò)效應(yīng)；水飛薊賓納米懸浮液和膠束可改善水飛薊賓低口服吸收和生物利用度，姜黃素聚合氧化石墨烯納米載體可改善其緩釋行為和生物利用度，并具有細(xì)胞相容性。

2.2.6 巨噬細(xì)胞靶點(diǎn)肝臟是實(shí)質(zhì)性器官中巨噬細(xì)胞占比最大的器官。有研究顯示，巨噬細(xì)胞在MAFLD的所有階段都起著中心作用，并與肝外疾病如2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)[42]。巨噬細(xì)胞對(duì)各種環(huán)境信號(hào)的可塑性，以及它們可以在疾病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中協(xié)調(diào)不同細(xì)胞之間的串?dāng)_等優(yōu)勢(shì)使其成為藥物開(kāi)發(fā)的理想靶點(diǎn)，并作為疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[43]?？梢灶A(yù)見(jiàn)代謝和表觀遺傳調(diào)控以及基于基因的治療可能是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞反應(yīng)的靶點(diǎn)。

2.2.7 電磁場(chǎng)暴露靜磁場(chǎng)聯(lián)合電磁場(chǎng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)來(lái)提高胰島素敏感性，改善脂質(zhì)堆積，推測(cè)電磁場(chǎng)可用于改善MAFLD疾病進(jìn)展[44]，為MAFLD防治提供了一種可能的新途徑。

3 小結(jié)

MAFLD全球患病率不斷上升，MAFLD及相關(guān)疾病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和生活負(fù)擔(dān)也隨之增加。MAFLD是一種慢性代謝性疾病，需要終身管理，全科醫(yī)生作為健康的“守門人”，通過(guò)篩查、管理、早期干預(yù)這一疾病，提高人們的認(rèn)知、防范意識(shí)及自我管理能力，并適當(dāng)轉(zhuǎn)診給上級(jí)?？漆t(yī)院進(jìn)行進(jìn)一步的治療。MAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，改善生活方式是治療的基石。MAFLD治療進(jìn)展多針對(duì)疾病進(jìn)程中信號(hào)通路的靶向治療，其中脂質(zhì)代謝平衡和逆轉(zhuǎn)纖維化至關(guān)重要，細(xì)胞、基因?qū)用娴木珳?zhǔn)治療也取得了一定的成果。研究上述藥物及方向有助于加深對(duì)MAFLD發(fā)病機(jī)制的了解，為MAFLD疾病治療提供新的思路。一般而言，臨床上針對(duì)多種機(jī)制的治療可能比單一機(jī)制更有效，針對(duì)MAFLD不同發(fā)病機(jī)制的聯(lián)合精準(zhǔn)靶向治療或許是未來(lái)研究的熱點(diǎn)。