非致殘性缺血性腦血管事件藥物治療進(jìn)展

李振華，劉著，胡全忠

中國國家卒中登記Ⅱ（China national stroke registry Ⅱ，CNSR Ⅱ）研究顯示，缺血性卒中占所有卒中的85%，其中非致殘性缺血性腦血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）的比例高達(dá)50%～60%，其主要包括輕型卒中和TIA兩種類型[1]。NICE發(fā)病時癥狀輕微，常不遺留神經(jīng)功能缺損，在疾病初期常不被醫(yī)師、患者及家屬重視，這在一定程度上影響了患者的早期治療[2]。同時，NICE復(fù)發(fā)率高，有研究顯示7%的患者會在7 d內(nèi)復(fù)發(fā)，4%～6%的患者可在3個月內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展為致殘性卒中，超過6%患者會在1年內(nèi)復(fù)發(fā)[3]。因此，對NICE進(jìn)行規(guī)范化治療，阻止其復(fù)發(fā)或進(jìn)展為致殘性卒中可有效提高患者的生存質(zhì)量，減少家庭、社會的經(jīng)濟和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。本文就近年來國內(nèi)外對非心源性NICE患者的最新藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NICE的抗血小板治療進(jìn)展

1.1 抗血小板治療現(xiàn)狀 既往，阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療非心源性NICE是指南推薦的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較充分的方案[4]。然而，有研究顯示單獨抗血小板治療NICE患者時腦血管病復(fù)發(fā)率高達(dá)10%～20%[5]。為了降低復(fù)發(fā)率，提高患者生存質(zhì)量，研究者逐步探索聯(lián)合抗血小板治療NICE的可能性。

2013年發(fā)表的氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究開啟了NICE患者雙抗治療的新時代。該多中心研究共納入我國5170例NICE患者，隨機分為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗組和阿司匹林加安慰劑組[6]。雙抗組在聯(lián)合治療21 d后改為單抗方案至90 d。研究結(jié)果表明，雙抗治療可顯著降低患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，患者致死、致殘的風(fēng)險降低了32%。CHANCE研究的亞組分析進(jìn)一步顯示，雙抗治療還可改善NICE患者的90 d不良功能預(yù)后[7]。基于此項研究，2015年發(fā)布在《中華神經(jīng)科雜志》上的指南推薦，對于高危TIA或輕型卒中患者應(yīng)盡早應(yīng)用雙抗治療，但應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的出血風(fēng)險[8]。

為了探索不同種族人群中NICE患者雙抗治療的有效性，2018年新發(fā)TIA和小卒中血小板定向抑制（platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）研究在10個國家的269個研究中心入組了4881例患者，通過對比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗（2432例）和單獨阿司匹林（2449例）治療90 d的療效，最終發(fā)現(xiàn)，雙抗治療組的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險更低[9]。CHANCE與POINT的聯(lián)合分析明確了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療NICE的最佳療程為21 d[10]。隨后，發(fā)表在N Engl J Med的替格瑞洛和阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA預(yù)防卒中和死亡（acute stroke or transient ischaemic attack treated with ticagrelor and aspirin for prevention of stroke and death，THALES）研究將NICE患者隨機分為替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療組和阿司匹林加安慰劑組，治療30 d后結(jié)果顯示前者的卒中復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險較低，兩組致殘率無顯著差異[11]。2021年一項阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑治療NICE患者的薈萃分析納入了4項研究，其中3項研究采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案，1項采用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛方案，結(jié)果表明雙抗治療可使NICE患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險降低26%[12]。鑒于上述研究為NICE患者的雙抗治療提供了有力證據(jù)，目前國際指南對高危TIA或輕型卒中患者推薦使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療方案[13-14]。

1.2 強化抗血小板治療的風(fēng)險 雙抗治療NICE患者獲益的同時是否會增加出血風(fēng)險仍存在較大爭議。盡管CHANCE研究表明短期（21 d）阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療不會增加患者的出血風(fēng)險，但有研究發(fā)現(xiàn)NICE患者在使用雙抗治療超過21 d時其出血風(fēng)險顯著增加，尤其是在阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療時[15-18]。POINT研究中雙抗治療NICE患者的出血風(fēng)險是單抗治療的2.32倍[9]。THALES研究中雙抗治療組NICE患者的出血風(fēng)險是單抗治療組的3.99倍[11]?？紤]以上研究中患者出血風(fēng)險的差異可能與雙抗治療療程有關(guān)，目前的證據(jù)顯示，持續(xù)21 d的短程雙抗方案是安全性較高的治療方案。

上述研究證實，在減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險方面，雙抗治療優(yōu)于單抗治療，但雙抗治療是否會增加患者的出血風(fēng)險目前仍存在爭議。需要注意的是，藥物類型、治療療程等因素均可能會對雙抗方案的療效和安全性產(chǎn)生影響，需要進(jìn)一步的研究探索。

2 NICE的溶栓治療進(jìn)展

早期溶栓是對急性缺血性卒中患者最有效的恢復(fù)腦血流、改善神經(jīng)功能的措施[19-20]。有研究表明，未接受溶栓治療的NICE患者約30%出現(xiàn)預(yù)后不良，14.9%在3個月內(nèi)復(fù)發(fā)或致殘[21]。NICE患者是否可從溶栓治療中獲益目前尚無定論，相關(guān)研究較少。一項回顧性研究納入830例發(fā)病4.5 h內(nèi)的輕型卒中患者（NIHSS≤3分），其中385例進(jìn)行了阿替普酶溶栓治療，230例接受阿司匹林單抗治療，215例接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療，結(jié)果顯示3組患者的90 d功能預(yù)后無顯著差異[22]。另一項回顧性隊列研究納入了218例發(fā)病24 h內(nèi)的輕型卒中患者（NIHSS≤5分），分為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療組和阿替普酶溶栓組，結(jié)果顯示雙抗治療組90 d的功能預(yù)后良好率優(yōu)于溶栓組（91.6%vs. 78.0%，OR4.463，95%CI1.708～11.662，P=0.002）[23]。阿替普酶治療輕型卒中（potential of rtPA for ischemic strokes with mild symptoms，PRISMS）研究納入了948例發(fā)病3 h內(nèi)的輕型卒中患者（NIHSS≤5分），將其分為阿替普酶溶栓組和阿司匹林單抗治療組，結(jié)果顯示兩組的神經(jīng)功能預(yù)后無顯著差異，但阿替普酶溶栓組的自發(fā)性腦出血風(fēng)險更高，該研究最終因試驗組入組緩慢而被終止[24]。替奈普酶對存在血管閉塞的輕型缺血性卒中治療（tenecteplase-tissue-type plasminogen activator evaluation for minor ischemic stroke with proven occlusion，TEMPO-1）研究納入50例發(fā)病時間≤12 h的顱內(nèi)動脈閉塞的輕型卒中（NIHSS≤5分）患者，隨機分為替奈普酶0.1 mg/kg和0.25 mg/kg兩組，結(jié)果顯示66%的患者經(jīng)治療后達(dá)到90 d功能預(yù)后良好，其中0.25 mg/kg組較0.1 mg/kg組的血管完全再通率更高、預(yù)后更好[25]。目前，TEMPO-2研究正在進(jìn)行，旨在比較替奈普酶和抗血小板治療對NICE患者的療效。2019年的一項薈萃分析納入10項研究（3項隨機對照試驗，3項單中心前瞻性試驗，4項回顧性研究），比較了4333例輕型卒中患者（NIHSS≤5分）溶栓與未溶栓的療效，結(jié)果表明溶栓治療可改善患者的功能預(yù)后（68.3%vs. 63.0%，OR1.47，95%CI1.14～1.89，P=0.003）且顱內(nèi)出血風(fēng)險較小[26]。

綜上，NICE患者是否可從溶栓治療中獲益仍不明確，后續(xù)研究設(shè)計時需全面考慮NICE的類型、溶栓時間窗、藥物劑量等因素，以篩查出能從溶栓治療中獲益的患者。

3 基于藥物基因組學(xué)的NICE精準(zhǔn)化治療進(jìn)展

3.1CYP2C19基因多態(tài)性與NICE的治療 氯吡格雷是目前卒中診療指南推薦的抗血小板藥物，但研究發(fā)現(xiàn)較多患者對氯吡格雷有耐藥性，這種耐藥性可能與患者基因有關(guān)[27-28]。

較多研究表明，缺血性腦血管病患者攜帶的CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因影響卒中復(fù)發(fā)和預(yù)后[28-30]。其中，一項臨床隨機對照試驗證實我國腦血管病患者代謝氯吡格雷的基因與西方存在差異，我國患者群體中近60%攜帶CYP2C19LOF等位基因（CYP2C19*2、CYP2C19*3），比例顯著高于西方人群[28]。研究發(fā)現(xiàn)，未攜帶此等位基因的患者在接受CHANCE雙抗治療方案時，其獲益比普通人群增加20%，而攜帶該等位基因的患者氯吡格雷預(yù)防卒中復(fù)發(fā)和改善功能預(yù)后的優(yōu)勢消失[29]。CHANCE研究的遺傳亞組分析進(jìn)一步證明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可減少未攜帶CYP2C19LOF等位基因NICE患者的卒中復(fù)發(fā)率，但不能降低此基因攜帶者的卒中復(fù)發(fā)率[31]。此外，一項針對卒中和TIA患者的meta分析顯示，服用氯吡格雷時，攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者比未攜帶患者發(fā)生卒中、復(fù)合血管事件的風(fēng)險更高[32]。

截止目前，仍缺乏針對耐藥患者的個體化抗血小板治療指南，而一些研究試圖探索新的治療藥物。有研究表明，替格瑞洛的代謝途徑與氯吡格雷不同，主要通過CYP3A4酶代謝，不涉及CYP2C19基因，因此就不受該基因多態(tài)性的影響[33]。為了探索替格瑞洛能否代替氯吡格雷而取得更好的治療效果，一項多中心、雙盲、隨機對照研究納入了675例NICE患者，將其分為替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療組和氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組，結(jié)果顯示替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林有卒中復(fù)發(fā)率更低的趨勢（HR0.70，95%CI0.40～1.22，P=0.20）[34]。最新發(fā)布在N Engl J Med的CHANCE-2研究結(jié)果表明，對于攜帶CYP2C19LOF基因的NICE患者，使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林方案較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林方案90 d卒中復(fù)發(fā)率更低（HR0.77，95%CI0.64～0.94，P=0.008）[35]。從上述研究中可見，對于攜帶CYP2C19LOF等位基因的NICE患者，替格瑞洛可能是代替氯吡格雷的潛在藥物。

3.2 其他基因多態(tài)性與NICE的治療 蛋白酶激活受體-1（protease-activated receptors-1，PAR-1）基因F2R的多態(tài)性也會影響氯吡格雷的療效。研究發(fā)現(xiàn)，在接受氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療的NICE患者中，攜帶F2RIVSn-14T等位基因的患者卒中復(fù)發(fā)率低于未攜帶此基因的患者（HR0.46，95%CI0.25～0.82，P＜0.001）[36]。有研究提示ABCB1基因突變可能影響氯吡格雷在腸道的吸收，未攜帶CYP2C19LOF等位基因但攜帶ABCB1-154T的NICE患者在使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療時，其卒中復(fù)發(fā)率較未攜帶者更低（HR0.43，95%CI0.26～0.71，P＜0.001）[37]。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)，對于NICE患者來說，SVIL基因突變可能導(dǎo)致阿司匹林的療效下降[38]。另外，環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶-1（prostaglandin endoperoxide synthase 1，PTGS1）、血小板膜蛋白基因等都可通過影響阿司匹林的代謝而降低其療效[39]。

綜上，對于NICE患者啟用雙抗治療時，應(yīng)考慮患者的藥物基因型，采用“繞行基因”的方案來改善患者的預(yù)后和降低卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

近年來，隨著NICE概念的提出和一系列臨床試驗的開展，探索和證實了雙抗治療、溶栓治療、個體精準(zhǔn)化治療新的可能性和有效性，為NICE診治提供了新的治療思路和方案。值得關(guān)注的是，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”正在被世界廣泛推崇，基因檢測指導(dǎo)個體化精準(zhǔn)治療將成為未來發(fā)展的新方向。

【點睛】隨著研究的深入，NICE患者的抗血小板治療目前已經(jīng)基本被確定為短程、雙聯(lián)的治療方案，但是針對部分?jǐn)y帶對藥物代謝有影響的等位基因的患者，其治療方案的調(diào)整仍有待進(jìn)一步的研究，繞行基因方案是此類患者未來診療的可能方向。