血管性帕金森綜合征的研究進展

葉益超，玉石，佘亞軍，方正，王毅

血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VaP）由腦血管疾病引起，與帕金森?。≒arkinson's disease，PD）的臨床表現(xiàn)十分相似。1929年，Critchley[1]第1次將其描述為老年高血壓患者的“動脈硬化性帕金森癥”。但由于當時的診斷技術不足，沒有確切的病理或影像學相關的證據(jù)來佐證，因此并沒有被醫(yī)學界所接受。隨著近幾十年來研究和技術的迅速發(fā)展，研究者發(fā)現(xiàn)相比于特發(fā)性帕金森?。╥diopathic Parkinson's disease，IPD）患者，VaP患者多伴有皮層下深部病變的病理證據(jù)[2]。由此，VaP的概念才逐漸被認可。為了更好地指導臨床實踐，本文匯總國內(nèi)外文獻，將近年來VaP病因病理、檢查診斷和治療策略等方面的研究進展進行總結(jié)。

1 病因和病理

VaP主要是由腦血管動脈粥樣硬化引起，受損的血管在病理上多表現(xiàn)為脂質(zhì)玻璃樣變性[3]。VaP的危險因素與常見的動脈硬化危險因素存在關聯(lián)，包括高齡、高脂血癥、高血壓、高血糖、高同型半胱氨酸血癥等。腔隙性腦梗死可累及皮質(zhì)下白質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和中腦等結(jié)構(gòu)，腦組織的病理改變主要是腦白質(zhì)的破壞和少突膠質(zhì)細胞脫失，更易導致VaP的發(fā)生。

VaP的病理機制目前尚不清楚，可能是腦小血管損傷引起基底節(jié)神經(jīng)元網(wǎng)絡缺氧、代謝損傷以及神經(jīng)微環(huán)境的完整性破壞所致[4]。神經(jīng)微環(huán)境的完整性涉及神經(jīng)膠質(zhì)血管單位（neurogliovascular unit，NGVU）和類淋巴系統(tǒng)[5]。NGVU由以星形膠質(zhì)細胞為主的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、膠質(zhì)細胞（包括小膠質(zhì)細胞）和血管系統(tǒng)（毛細血管、動脈、小動脈）組成[6-7]。由于大腦的高代謝率，神經(jīng)毒性可溶性代謝產(chǎn)物不斷從NGVU被釋放到間質(zhì)液空間[8]。類淋巴系統(tǒng)管理腦脊液、間質(zhì)液、代謝產(chǎn)物的流動，并通過靜脈循環(huán)清除代謝產(chǎn)物，被認為是代謝產(chǎn)物排泄的主要途徑。另外，也有研究者認為尾狀核與周圍前扣帶皮層的功能連接增加，與后扣帶皮層的功能連接減少也可能導致VaP患者的認知障礙[9]。

影像學技術的進步對VaP病因機制的探索起到了推動作用。缺血性或出血性卒中可導致黑質(zhì)或黑質(zhì)紋狀體通路中的突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter，DAT）缺乏，這部分VaP患者可以通過SPECT定量和定性分析進行定位和定性診斷[10]。腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）是腦血管疾病常見的MRI影像學表現(xiàn)，有研究發(fā)現(xiàn)，與PD和健康人群相比，VaP患者的頭顱MRI上更易出現(xiàn)WMH，提示微小的腦白質(zhì)損害可能是VaP的病理機制之一[11]。有研究通過18F-N-（3-氟丙基）-2β-碳乙氧基-3β-（4-碘苯基）去甲托烷（18F-FP-CIT）PET對VaP患者進行定量分析，發(fā)現(xiàn)伴有WMH的VaP患者可表現(xiàn)出皮層下彌漫性DAT利用度降低[12]，其病理機制可能是腦缺血后腦室周圍白質(zhì)的膠質(zhì)細胞被激活并釋放炎癥介質(zhì)，導致少突膠質(zhì)細胞丟失、軸索損傷和髓鞘破壞[13]，另外，血腦屏障的破壞使免疫球蛋白、補體和細胞因子進入血管周圍神經(jīng)實質(zhì)，進而導致神經(jīng)細胞死亡[14]。

2 臨床表現(xiàn)

VaP存在運動癥狀和非運動癥狀[15]。臨床上運動癥狀特點表現(xiàn)為雙下肢運動障礙，典型癥狀為左右對稱的步態(tài)異常，包括起步困難，步距變小、足間隙自由角度變小、姿勢不穩(wěn)定等。另外可存在共濟失調(diào)、強直、僵硬，行走時腿部、臀部和軀干伸展，腳明顯拖拽等癥狀和體征[16-18]。相對于IPD患者，VaP患者靜止性震顫不常見，但錐體束征多見。少數(shù)患者雙上肢也可受累，表現(xiàn)為腱反射活躍和姿勢性震顫，也有患者表現(xiàn)為雙側(cè)掌頜反射陽性。

VaP的非運動癥狀主要表現(xiàn)為假性延髓麻痹、尿失禁等，部分出現(xiàn)抑郁甚至精神病癥狀，認知障礙甚至癡呆。有研究指出，VaP患者中約76%存在焦慮、抑郁，約13%的患者存在中、重度焦慮或抑郁[19]。此外，體位性低血壓、便秘、疲勞、嗅覺障礙及視幻覺、睡眠障礙等癥狀也有報道。

3 檢查與診斷

VaP的診斷是基于臨床癥狀合并錐體束和錐體外系的運動和非運動性體征，如認知改變或尿失禁，通過卒中等腦血管事件史推測，并根據(jù)解剖或影像學證據(jù)證實[15]。目前國內(nèi)對VaP的診斷主要采用2017年版《中國血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識》[20]及Zijlmans等[16]2004年提出的診斷標準。在沒有典型PD病變（如路易體病變）的情況下，血管疾病的病理證據(jù)是診斷VaP的金標準[21]。

VaP的危險因素、發(fā)病年齡、病因、臨床表現(xiàn)、病理特點及治療方案與PD均明顯不同，鑒別診斷并不困難。但值得注意的是，尸檢研究發(fā)現(xiàn)3%～5%被診斷為PD的患者其實為VaP[22]。另外，一項前瞻性隊列研究報告了503例既往無PD病史的腦小血管病患者，平均隨訪5.2年后發(fā)現(xiàn)20例（4%）發(fā)生PD，但其中15例（3%）確診為VaP，這表明兩者有時可能誤診[23]。臨床實踐也提示，有帕金森癥狀、認知障礙、早期行為或心理異常、腦小血管病影像表現(xiàn)的患者，必須警惕VaP的可能性[21]。

有研究提示，與PD患者和健康人群相比，VaP患者MRI測量尾狀核、基底節(jié)及皮層下區(qū)域的WMH體積更大[24]，而尾狀核肥大和WMH提示血管疾病誘導的形態(tài)重塑，可以間接輔助VaP的診斷。有研究者利用3.0T MRI SWI序列對34例VaP和33例PD患者進行掃描，結(jié)果顯示VaP患者中更多存在黑質(zhì)背外側(cè)高信號（93.9%vs. 55.9%），差異有統(tǒng)計學意義，該研究結(jié)果不僅提示VaP患者和PD患者在黑質(zhì)病理改變上存在差異，也提示SWI序列可用于VaP和PD的鑒別診斷[25]。

VaP合并其他帕金森綜合征或其他神經(jīng)退行性帕金森征還可通過多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白成像進行診斷，該檢查使用可卡因衍生物123I-N-氟丙基-2β-碳乙氧基-3β-（4-碘苯基）（123I-FPCIT）作為多巴胺轉(zhuǎn)運體配體，對檢測黑質(zhì)-紋狀體通路變性高度敏感斷[26]。IPD患者的紋狀體對123I-FP-CIT攝取顯著減少，而32.5%的VaP患者對123I-FP-CIT攝取正常[26]。有研究報告了VaP患者存在腦的選擇性萎縮，并顯示MRI灌注成像可以幫助區(qū)分進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）和PD或VaP，但是不能幫助區(qū)分VaP和PD[27]。多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白成像可以預測VaP中的左旋多巴反應，而MRI可以對VaP進行病變體積測量、彌散張量成像和黑質(zhì)成像，這兩種檢測方式在檢測VaP的結(jié)構(gòu)和功能變化方面相互補充，可用于未來VaP治療試驗中疾病的診斷和預后評估[26]。

部分研究發(fā)現(xiàn)，VaP患者雙側(cè)紅核、雙側(cè)黑質(zhì)致密帶、左側(cè)蒼白球、左側(cè)殼核MRI彌散張量成像中的FA值均較PD患者明顯降低，VaP患者的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）顯著高于PD患者，所以，利用彌散張量成像定量測量紅核及黑質(zhì)致密帶FA及ADC值在VaP和PD的鑒別診斷中具有一定的價值[28-30]。

IPD和VaP具有相似的臨床表現(xiàn)，這使得臨床區(qū)分具有一定的挑戰(zhàn)性。最近的證據(jù)表明，基于步態(tài)時間序列的神經(jīng)網(wǎng)絡步態(tài)模式評估結(jié)合使用左旋多巴藥物前后的步態(tài)反應，可能有助于客觀評價IPD和VaP之間的臨床步態(tài)步幅變異性和不一致性，VaP患者步幅較短，步態(tài)蹣跚，而IPD患者表現(xiàn)出更高的步幅、速度，該方法有助于IPD和VaP更精準的鑒別診斷[31]。

其他的一些檢查方法也可能有助于臨床區(qū)分IPD和VaP，如TCD檢查中搏動指數(shù)升高是VaP患者的一個常見表現(xiàn)[32]，血清miRNA被認為是VaP的潛在生物標志物，也可能是未來VaP診斷的靶點[33]。

4 治療策略

VaP的臨床癥狀主要是腦血管動脈粥樣硬化所致，因此，血管危險因素的主動管理、合理的飲食和鍛煉計劃可能通過預防腦血管病變從而阻止VaP的進一步進展。整體治療策略上，目前認為需要對患者的帕金森癥狀進行綜合防治，提高患者的運動功能及日常生活質(zhì)量。

《中國血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識》指出，對于VaP患者的帕金森樣運動癥狀，PD藥物治療效果欠佳[20]，但對于黑質(zhì)紋狀體通路損害的VaP患者，左旋多巴可以明顯緩解帕金森運動癥狀，并且改善患者的日常生活質(zhì)量[4，15，34]。有研究表明，VaP患者使用納洛酮后，譫妄評定量表98修訂版（delirium rating scale-revised 98，DRS-R98）評分可在12 h內(nèi)下降，另外，患者的MMSE評分提高，精神病癥狀、定向障礙和注意力缺陷顯著減輕，而Richmond鎮(zhèn)靜程度評分（Richmond agitation-sedation scale，RASS）隨著納洛酮治療而降低[35]。還有部分研究顯示采用重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）結(jié)合藥物協(xié)同治療，可進一步改善VaP患者的運動功能[20，36-37]。另外，腦內(nèi)經(jīng)導管激光治療可改善腦側(cè)支循環(huán)和微循環(huán)，提高細胞和組織代謝，促進大腦的再生過程，也可能是VaP的潛在治療方法[38]。

近年來醫(yī)學科研工作者對VaP的研究越來越重視，對VaP病理、病因，臨床表現(xiàn)和診斷的認識也逐漸清晰。但目前仍有許多問題需要進一步的研究，如VaP的發(fā)病機制尚未明確，VaP的診斷標準尚未統(tǒng)一，治療效果也不盡如人意，所以有必要進行更深入的研究，以更好地診治VaP。

【點睛】VaP與PD及其他帕金森綜合征雖然都存在帕金森癥狀，但因為病因、病理存在顯著差異，其對治療的反應也明顯不同，對其發(fā)病機制、癥狀進行深入探索可更有效地指導臨床診療。