李翠琴,彭 志,李學(xué)鋒,向 平
(1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖南 吉首 416000;2.湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院,湖南 吉首 416000)
酒精性肝病(Alcoholic Liver Disease,ALD)是長期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病,早期通常表現(xiàn)為單純性脂肪肝,進一步可發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化及肝硬化,嚴(yán)重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細胞壞死,甚至肝功能衰竭[1].過去,ALD在發(fā)達國家很常見,隨著我國經(jīng)濟水平及飲食結(jié)構(gòu)的不斷變化,我國ALD發(fā)病率也呈逐年升高的趨勢[2],王曉霞等[3]回顧性分析了 53 092例肝硬化患者的病因構(gòu)成及變化趨勢,結(jié)果顯示乙肝肝硬化的構(gòu)成比下降較為明顯,從2002年的81.5%下降到2011年的 66.8%,而酒精性肝硬化的構(gòu)成比從2002 年的3.3%上升到2011年的7.7%.在全世界范圍內(nèi),2010年酒精性肝病的死亡人數(shù)約50萬人,酒精性肝硬化死亡人數(shù)占總肝硬化死亡人數(shù)的47.9%[4],嚴(yán)重危害身體健康.因此,早期預(yù)測ALD患者的預(yù)后,及時優(yōu)化治療方案對于降低病死率極為重要.終末期肝病模型(Model for End-Stage Liver Disease,MELD)創(chuàng)立以來,已被用于預(yù)測多種肝病患者的預(yù)后,如接受門靜脈分流手術(shù)(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts,TIPS)、等待肝移植的慢性肝病、肝硬化、肝衰竭等患者[5].基于此,筆者就MELD評分對酒精性肝病患者短期預(yù)后預(yù)測價值的研究進展進行了綜述.
肝功能分級評分系統(tǒng)(Child-Turcotte-Pugh,CTP)共包含5個指標(biāo),分別為白蛋白、總膽紅素、凝血酶原延長時間、肝性腦病及腹水,根據(jù)評分結(jié)果分為A級(5~8分)、B級(9~11分)、C級(12~15分)[6].2000年前,CTP分型已被用于評估接受TIPS患者的風(fēng)險等級,當(dāng)用于該類患者時,存在3個固有問題.第一,大多數(shù)TIPS候選者屬于Child C級,因此CTP系統(tǒng)無法區(qū)分大多數(shù)接受TIPS患者病情的嚴(yán)重程度;第二,CTP系統(tǒng)只將患者分為高風(fēng)險、中風(fēng)險和低風(fēng)險,而沒有量化預(yù)期的生存期;第三,CTP系統(tǒng)使用了基于主觀評估的決定性因素,如腹水和肝性腦病,因此分級隨判斷者不同而變化較大.為了更加準(zhǔn)確地預(yù)測TIPS術(shù)后患者的生存期,2000年,美國Malinchoc等[7]應(yīng)用 Cox比例危險回歸分析確定了膽紅素、血肌酐濃度、凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)以及肝臟疾病的原因為TIPS術(shù)后患者生存的預(yù)測因子,創(chuàng)立了終末期肝病危險度評分模型,公式為R=0.957×log(血肌酐mg/dL)+0.378×log(血膽紅素mg/dL)+1.12×log(INR)+0.643×病因(膽汁淤積或酒精性為0,其他病因為1).2001年,Kamath[8]為了驗證先前建立的模型是否具備普遍適用性,選取了4組獨立患者進行研究,為了方便計算,對上述模型稍做了變動,R=9.6×ln(肌酐 mg/dL)+3.8×ln(總膽紅素 mg/dL)+11.2×ln(INR)+6.4×(病因),即MELD評分模型,研究顯示該模型對4組患者3個月的預(yù)后有較好的預(yù)測價值.經(jīng)過較長時間的驗證,認(rèn)為MELD評分在某些方面優(yōu)于CTP分級,于是該模型逐漸被運用于肝移植等其他肝病患者預(yù)后的判斷.2002年,CTP評分被MELD評分所取代,美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)正式將其作為選擇成人肝移植的新標(biāo)準(zhǔn).至今,已有較多國內(nèi)外學(xué)者進行了相應(yīng)的臨床驗證,證實該模型適用于肝炎、肝硬化、肝移植等多種肝病的病情判斷[9].
(1)模型基于堅實的統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ),并且經(jīng)過大量的樣本驗證[7-8,10].(2)模型中用到的指標(biāo)均是客觀且易獲得的指標(biāo)[11].(3)模型納入了肌酐值,包含了腎功能的測量,這是肝病患者公認(rèn)的生存預(yù)測因子[8].(4)MELD評分的分值無底值及頂值現(xiàn)象,因此能較好區(qū)分肝病患者的病情嚴(yán)重程度[12].
MELD評分中所用到的指標(biāo)也存在著一些問題:(1)血肌酐水平受血容量、利尿劑、腎臟疾病及營養(yǎng)情況等諸多因素影響;感染等因素也會影響血清膽紅素水平,從而改變MELD值[13].(2)評分中使用的指標(biāo)可能會因檢驗試劑及檢驗方法不同而具有一定的可變性[10,14].(3)INR是針對服用抗凝藥物患者調(diào)整凝血酶原時間(PT)而提出的,能否用于肝病患者尚存在爭議[15].(4)腹水、出血、肝性腦病等肝硬化門脈高壓嚴(yán)重并發(fā)癥對患者預(yù)后的影響沒有被充分體現(xiàn)出來,這些并發(fā)癥直接危及患者的生命[16-17],因此在實際臨床應(yīng)用中需重點關(guān)注.
酒精性肝炎是短時間內(nèi)大量肝細胞壞死或受損導(dǎo)致的一種急性炎癥綜合征,可發(fā)生于有或無肝硬化基礎(chǔ)之上[18-19],主要表現(xiàn)為黃疸、肝大、壓痛及惡心等消化道癥狀.重癥酒精性肝炎(Severe Alcoholic Hepatitis,SAH)患者并發(fā)癥多,早期病死率高達34%[20].Srikureja等[21]對在Rancho Los Amigos醫(yī)療中心住院的202例酒精性肝炎患者進行回顧性研究,結(jié)果顯示患者入院時MELD評分、入院第1周MELD評分及1周內(nèi)MELD評分的升高均與患者死亡率獨立相關(guān),第1周MELD評分增加的受試者工作曲線下面積(AUC)高于CTP評分和DF評分,且入院第1周時患者MELD評分不小于20,說明MELD評分的敏感性和特異性好,在評價酒精性肝炎患者肝臟儲備功能方面具有重要價值.Dunn等[22]進行了一項回顧性隊列研究,發(fā)現(xiàn)MELD評分可有效預(yù)測酒精性肝炎患者1個月和3個月生存率,預(yù)測患者90天死亡率的敏感性及特異性均為75%.Palaniyappa等[23]研究共納入了44例經(jīng)肝活檢證實為酒精性肝炎的患者,分別計算MELD,ABIC,GAHS,MDF,CTP預(yù)測患者1個月、3個月、6個月及1年生存的AUC,其中MELD評分的AUC最大,對患者1個月、3個月、6個月生存時間有較好的預(yù)測價值,而對1年生存的預(yù)測價值不高.Kadian等[24]研究了47例酒精性肝炎患者,發(fā)現(xiàn)MDF和MELD預(yù)測患者28天死亡的AUC分別為0.90,0.91,提示2種模型的預(yù)測價值相當(dāng),且都是酒精性肝炎患者28天死亡率的良好預(yù)測指標(biāo).Papastergiou等[25]研究也顯示,MELD,MDF,GAHS,ABIC模型可有效預(yù)測71例酒精性肝炎患者1個月和3個月的預(yù)后,但無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異.已有幾種模型可用于預(yù)測酒精性肝炎患者的預(yù)后,包括靜態(tài)系統(tǒng)Maddre判別函數(shù)、ABIC評分、MELD評分和動態(tài)Lille模型等,為開發(fā)出一種更好的方法來預(yù)測酒精性肝炎患者的預(yù)后,國內(nèi)外學(xué)者嘗試將這些模型結(jié)合起來.Louvet等[26]選取了538例多中心數(shù)據(jù)庫中接受糖皮質(zhì)激素治療的SAH患者,建立了預(yù)測患者生存的模型,即聯(lián)合效應(yīng)模型(Maddrey聯(lián)合Lille、MELD聯(lián)合Lille和ABIC聯(lián)合Lille),并選取了604例接受糖皮質(zhì)激素治療的酒精性肝炎患者來驗證該模型的價值,預(yù)測患者2個月和6個月的生存率,研究表明聯(lián)合效應(yīng)模型預(yù)測能力明顯優(yōu)于單一模型(Maddrey判別式函數(shù)、ABIC評分、MELD評分和動態(tài)Lille模型),且MELD聯(lián)合Lille模型在預(yù)測患者生存方面優(yōu)于Maddrey聯(lián)合Lille及ABIC聯(lián)合Lille模型.國內(nèi)的一項前瞻性研顯示,MELD和MDF模型預(yù)測SAH患者12周預(yù)后AUC分別為0.859,0.744,Delong檢驗提示MELD模型的預(yù)測價值優(yōu)于MDF模型,通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)MELD是SAH患者近期預(yù)后的獨立危險因素究[27].Forrest等[28]研究納入了1 068例酒精性肝炎患者,研究發(fā)現(xiàn)MELD,ABIC,GAHS預(yù)測患者28天死亡的AUC值分別為0.732,0.747,0.753,90天AUC結(jié)果分別為0.704,0.726,0.713,MDF模型預(yù)測患者28天、90天死亡的AUC值分別為0.673,0.670,前3種評分的預(yù)測價值兩兩之間無顯著差異,但均優(yōu)于MDF.國內(nèi)的一項研究則認(rèn)為CLIF-SOFA對SAH患者28天預(yù)后的預(yù)測價值優(yōu)于MELD,MDF,GAHS評分,但與ABIC評分比較無顯著差異[29].
8%~20%的大量飲酒者最終發(fā)展為酒精性肝硬化(Alcoholic Liver Cirrhosis,ALC)[30],預(yù)后往往較差,我國酒精性肝衰竭絕大部分發(fā)生于酒精性肝硬化基礎(chǔ)上[30].在一項回顧性分析中發(fā)現(xiàn),CTP,MELD,MELD-Na和iMELD評分均可有效預(yù)測酒精性失代償期肝硬化患者的短期(3個月)預(yù)后,且MELD,MELD-Na和iMELD評分預(yù)測短期預(yù)后的能力優(yōu)于CTP評分,三者的AUC均大于0.8,能較準(zhǔn)確地反映病情,但三者之間無統(tǒng)計學(xué)差異[31].謝艷迪等[32]在一組159例酒精性肝硬化患者的回顧性研究中,對CTP評分、MELD評分和DF函數(shù)與患者3月內(nèi)死亡風(fēng)險進行ROC曲線分析,AUC分別為0.867(P<0.01),0.893(P<0.01),0.878(P<0.01),結(jié)果顯示MELD評分優(yōu)于CTP評分和DF函數(shù).韓雪松[33]回顧性分析了具有完整資料的146例失代償期酒精性肝硬化患者的生存率,通過ROC曲線及AUC來比較MELD,MELD-Na,MESO,iMELD和MELDNa模型的預(yù)測能力,研究顯示判斷患者3個月、6個月及1年預(yù)后時ROC曲線的AUC均大于0.8,其中3個月時iMELD的AUC值最高,6個月及1年時MELD-Na的AUC值最高,分別為0.889,0.874,分析發(fā)現(xiàn)MELD、MELD-Na模型都能較好的預(yù)測失代償期酒精性肝硬化患者的短期、中期預(yù)后.目前,對于如何準(zhǔn)確預(yù)測肝硬化合并靜脈曲張大出血后的早期再出血和死亡尚未達成共識.在一項前瞻性研究中,共納入了225例酒精性肝硬化食管靜脈曲張出血患者,計算患者入院時CP,rCP(A=5,6,7;B=8,9,10;C=11,12,13;D=14,15)和MELD評分,并通過AUROC比較三者在患者住院再出血和死亡方面的預(yù)測能力,結(jié)果顯示rCP評分在預(yù)測患者死亡方面明顯優(yōu)于CP評分和MELD評分,但在預(yù)測患者住院再出血方面并沒有優(yōu)于MELD及CP評分[34].康寧等[35]收集了113例酒精性肝硬化患者的資料,計算MELD分值、PTAR分值(凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值與血清白蛋白比值)及PTAR-MELD聯(lián)合模型分值,通過計算AUC評估3種模型對發(fā)生慢加急性肝衰竭的預(yù)測價值,3種模型AUC值分別為0.715,0.744,0.773,PTAR-MELD模型的AUC值較單一評分系統(tǒng)大,因而預(yù)測價值更高,采用回歸分析發(fā)現(xiàn)MELD評分為酒精性肝硬化發(fā)生慢加急性肝衰竭的獨立危險因素.MELD評分與酒精性肝衰竭預(yù)后呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)[30].席蓉蓉等[36]收集了152例酒精相關(guān)的慢加急性肝衰竭患者,采用AUC確定多種評分系統(tǒng)對酒精相關(guān)慢加急性肝衰竭患者28天預(yù)后的預(yù)測價值,其中MELD評分系統(tǒng)的AUC值為0.761,低于CLIF-SO FA評分系統(tǒng)(0.889).
綜上所述,MELD評分簡單、客觀,被廣泛應(yīng)用于臨床,對ALD患者短期預(yù)后的預(yù)測有一定的臨床價值,但仍需更多研究來確定最佳的預(yù)后預(yù)測模型.當(dāng)前研究多是回顧性研究,且具有一定局限性,為增強實際臨床應(yīng)用效果,未來仍需進行大樣本、多中心的前瞻性研究來探討MELD評分在酒精性肝病患者中的應(yīng)用價值.此外,目前關(guān)于MELD聯(lián)合模型對酒精性肝病預(yù)后的預(yù)測價值以及在酒精性肝硬化中的研究相對較少,有必要進一步加以研究.