1 例丙戊酸鈉聯(lián)用碳青霉烯類藥物致血藥濃度降低并血氨升高的病例分析

張色華

（廣東省佛山市南海區(qū)桂城醫(yī)院 藥劑科，廣東 佛山 528200）

1 病例資料

患者，女，29歲，體重65kg，身高158cm。

患者20余天前無誘因反復(fù)發(fā)熱，體溫高達(dá)38.8℃，服藥可降至正常。10天前出現(xiàn)惡心，嘔吐，伴胸、背右上腹疼痛，持續(xù)性，進(jìn)食加重，腹瀉，4～5次/天，黃色稀便，間有泡沫狀，伴里急后重。曾當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，癥狀無緩解，遂來我院就診，查：生化組合：肌酐CREA：261umol/L↑，尿常規(guī)：尿蛋白（干化學(xué)）陽性（3+），C反應(yīng)蛋白（快速）CRP：143.02mg/L↑紅細(xì)胞RBC：3.31×1012/L↓，血紅蛋白Hb：89g/L↓，CT示：①考慮急性胰腺炎，周圍滲出積液，腹盆腔積液；②膽囊結(jié)石；③心臟增大，肺動(dòng)脈增寬，未除外肺動(dòng)脈高壓；④心包積液，雙側(cè)胸腔積液，雙肺節(jié)段性不張；⑤雙肺滲出性改變；⑥肝S6、7鈣化灶與肝內(nèi)膽管結(jié)石鑒別；⑦下胸壁及腹壁皮下水腫。入院診斷：①發(fā)熱查因；②高血壓病3級(jí)高危組；③急性胰腺炎；④闌尾炎待排；⑤干燥綜合征；⑥產(chǎn)褥期。

2 主要治療經(jīng)過與監(jiān)護(hù)

2018年11月26日，此例患者從內(nèi)科ICU進(jìn)入到全科醫(yī)學(xué)科，給予患者1.2g丙戊酸鈉qd，ivgtt及左乙拉西坦片0.5g，q12h，p.o抗癲癇治療，美羅培南1g，q8h，ivgtt 抗感染。

11.27查房時(shí)，醫(yī)生提出患者丙戊酸血藥濃度低，血氨濃度明顯增高，原因未明。臨床藥師通過分析，發(fā)現(xiàn)患者在結(jié)合丙戊酸鈉、美羅培南治療后，因丙戊酸血藥濃度下降而引發(fā)此現(xiàn)象，建議停用丙戊酸鈉，應(yīng)用左乙拉西坦抗癲癇，觀察患者情況，醫(yī)生采納建議。而患者血氨濃度增高的原因，臨床藥師于查房結(jié)束后，對(duì)患者從2018年11月03日入院到當(dāng)天進(jìn)行了用藥整理，主要治療經(jīng)過如下：

11.03-11.08主因發(fā)熱查因入住全科醫(yī)學(xué)科，11.03-11.06給予拉氧頭孢0.5g，q8h，ivgtt抗感染，11.07改用亞胺培南/西司他丁1.0g，q8h，ivgtt繼續(xù)抗感染。11.08突發(fā)抽搐，給予丙戊酸鈉、甲潑尼龍等搶救后轉(zhuǎn)入心胸外科ICU。

11.08-11.15心胸外科ICU，給予亞胺培南/西司他丁（俊特）1.0g，q8h，ivgtt，抗感染，丙戊酸鈉1.2 g，qd，iv（泵）及左乙拉西坦片0.5g，q12h抗癲癇。11.09再次發(fā)生抽搐，予對(duì)癥處理。11.09測(cè)丙戊酸血藥濃度為35.53ug/mL，低于有效血藥濃度（50～100ug/mL）。

11.15-11.26內(nèi)科ICU，11.15-11.22給予頭孢哌酮/舒巴坦3g，q12h，iv（泵）抗感染，11.23-11.26改給予美羅培南1g，q8h，iv（泵）抗感染。11.15當(dāng)天丙戊酸鈉1.2 g，qd，iv（泵）抗癲癇，11.16-11.19予丙戊酸鈉口服溶液10mL（0.4g），tid，p.o，11.20-11.23丙戊酸鈉上調(diào)劑量為12mL（0.48g），tid，p.o，因血藥濃度不達(dá)標(biāo)，11.23-11.26丙戊酸鈉改為1.2g，qd，iv（泵）。11.18、11.23、11.24丙戊酸血藥濃度分別為57.83ug/mL、15.17ug/mL、12.44ug/mL，與美羅培南聯(lián)用期間均低于有效濃度。

血氨濃度監(jiān)測(cè)情況為11.15（40μmol/L）、11.18（61μmol/L）、11.19（89μmol/L）、11.21（92μmol/L）、11.22（112μmol/L）、11.23（126μmol/L）、11.24（124μmol/L）、11.25（133μmol/L）、11.26（123μmol/L）、11.27（108μmol/L）。血氨濃度參考范圍為9～33μmol/L，整個(gè)過程血氨濃度持續(xù)高值。

臨床藥師在整理用藥同時(shí)，查閱了其他對(duì)癥治療藥物的說明書，及搜索了uptodate關(guān)于影響血氨濃度的文獻(xiàn)報(bào)道，認(rèn)為丙戊酸鈉是導(dǎo)致血氨升高最可能原因。本病例血氨濃度的監(jiān)測(cè)從11.15開始，而丙戊酸鈉從11.08開始使用，貫穿整個(gè)治療，盡管沒有用藥前的數(shù)據(jù)對(duì)比，但可能性很大。臨床藥師與醫(yī)生反饋該患者血氨升高很可能與丙戊酸有關(guān)，繼續(xù)監(jiān)護(hù)血氨濃度。

11.28血氨濃度監(jiān)測(cè)值回報(bào)為31 umol/L，正常。

3 分析與討論

3.1 丙戊酸鈉與碳青霉烯類的藥物相互作用機(jī)制

丙戊酸鈉與美羅培南合用而導(dǎo)致前者血藥濃度降低于1998年被De Turck等首次報(bào)道，現(xiàn)臨床已有多例美羅培南降低丙戊酸鈉血藥濃度的報(bào)道[1-2]。經(jīng)研究表明，碳青霉烯類抗菌藥、丙戊酸藥物，會(huì)相互作用，從而引起以下機(jī)制[3-4]：①碳青霉烯類抗菌藥物會(huì)對(duì)腸道產(chǎn)酶細(xì)菌產(chǎn)生影響，可能會(huì)殺滅此菌，抑制丙戊酸（VPA-G）水解，成為丙戊酸，影響了丙戊酸的循環(huán)（肝腸循環(huán)）；②碳青霉烯類抗菌藥還會(huì)對(duì)提升肝內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶的相關(guān)活性，加快了丙戊酸的酸化（葡萄糖苷酸化）；③同時(shí)此藥物還會(huì)抑制腸道吸收丙戊酸；④而且碳青霉烯類抗菌藥物的應(yīng)用，會(huì)改變丙戊酸血漿蛋白結(jié)合率，增加紅細(xì)胞內(nèi)丙戊酸的分布；⑤此藥物的應(yīng)用，還會(huì)抑制紅細(xì)胞向血漿泵出丙戊酸，對(duì)降低血漿內(nèi)丙戊酸濃度具有一定的作用。本病例丙戊酸鈉既有靜脈泵入亦有口服，以上五種影響機(jī)制均有可能發(fā)生。

3.2 碳青霉烯類藥物降低丙戊酸鈉血藥濃度特點(diǎn)

本案例患者在心胸外科ICU及內(nèi)科ICU分別使用了亞胺培南/西司他丁和美羅培南。兩種血漿清除半衰期大約在1h，經(jīng)過12h的代謝，發(fā)現(xiàn)約70%的藥物會(huì)從尿液中排泄。有文獻(xiàn)表明[1-2]，在停8～21d用碳青霉烯類藥物后，丙戊酸鈉血藥濃度可以恢復(fù)用藥前水平。因此，本病例患者在11.15-11.22停用亞胺培南、西司他丁，使用頭孢哌酮/舒巴坦抗感染，11.18（停用碳青霉烯3天）測(cè)定的丙戊酸濃度為57.83ug/mL，因本患者開始使用丙戊酸鈉即聯(lián)用碳青霉烯類，后面直接停用丙戊酸鈉，沒有聯(lián)用前后的數(shù)據(jù)對(duì)比。但此處也提醒了，停用與碳青霉烯類藥物的聯(lián)用，丙戊酸鈉血藥濃度升高至有效血藥濃度的時(shí)間跨度大，臨床在遇到類似情況時(shí)，不開展聯(lián)合用藥后，此時(shí)需要對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，調(diào)整用藥劑量，可以控制或是預(yù)防癲癇發(fā)作。

3.3 丙戊酸鈉引起高氨血癥的機(jī)制

高氨血癥（hyperammonemia）是一種臨床綜合征，主要臨床表現(xiàn)為血氨水平異常升高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。雖發(fā)病率較低，但因臨床癥狀缺少特異性，故而易引起誤診、漏診，還會(huì)部分患者在死亡后仍不能明確其病情，故診斷難度較高。而高氨血癥可能在急性丙戊酸鈉過量或長期應(yīng)用丙戊酸鈉后發(fā)生，且并非總是伴肝功能檢查異常[5-6]。一項(xiàng)相對(duì)大型（n=124例）患者的病例系列研究，發(fā)現(xiàn)丙戊酸誘導(dǎo)的高氨血癥發(fā)病率約50%[7]。目前認(rèn)為VPA引起高氨血癥有多種機(jī)制說法。在肝臟方面，包括一由丙戊酸鈉的代謝產(chǎn)物丙酸引起，丙酸會(huì)抑制線粒體氨甲酰磷酸合成酶，該酶是氨通過尿素循環(huán)清除所必需的。此酶作用嚴(yán)重受損，氨將堆積；二丙戊酸鈉用藥后，其代謝產(chǎn)物會(huì)經(jīng)脂酰輔酶A作用，對(duì)氨甲酰磷酸生成瓜氨酸產(chǎn)生抑制作用，從而減少尿素生成，增加氨濃度。還有學(xué)者認(rèn)為，丙戊酸鈉應(yīng)用后，其會(huì)與肉毒堿產(chǎn)生相應(yīng)的作用，從而提升血氨水平。肉毒堿是一種重要輔組因子，其主要轉(zhuǎn)運(yùn)長鏈脂肪酸到達(dá)線粒體，而長鏈脂肪酸又會(huì)在線粒體內(nèi)在β氧化作用下生成輔酶A；但丙戊酸鈉是鏈脂肪酸，會(huì)在肉毒堿的作用下，進(jìn)行β氧化代謝。丙戊酸鈉會(huì)對(duì)輔酶A產(chǎn)生回收作用，在反饋機(jī)制下?lián)p傷線粒體中的β氧化酶。這樣，丙戊酸鈉會(huì)以肉毒堿為基礎(chǔ)，形成脂酰輔酶A、代謝物，導(dǎo)致乙酰輔酶A被耗竭。而乙酰輔酶A在N-乙酰谷氨酸合成中發(fā)揮了重要作用，N-乙酰谷氨酸又屬于氨甲酰磷酸合成酶的相關(guān)激活劑，而肝臟會(huì)游離肉毒堿，以此來提升使血氨。在腎臟正常狀態(tài)下，谷氨酰胺酶會(huì)對(duì)谷氨酰胺轉(zhuǎn)化產(chǎn)生作用，使其在谷氨酸中產(chǎn)生氨，在生成谷氨酸后，氨基會(huì)與谷氨酸分子相結(jié)合，并在丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的作用下，轉(zhuǎn)為丙酮酸，并在此過程中產(chǎn)后丙氨酸、氧化二戊酸，從而增加了氨，而丙戊酸鈉又會(huì)提升谷氨酰胺的釋放作用，從而增加氨的產(chǎn)生量。丙戊酸鈉會(huì)刺激谷氨酰胺酶，提升谷氨酰胺轉(zhuǎn)化向谷氨酰胺的速度，進(jìn)一步增高氨的產(chǎn)生速度。本病例患者VPA的血藥濃度一直未達(dá)治療濃度，但血氨濃度卻持續(xù)高于正常范圍3倍，推測(cè)為以上機(jī)制的綜合結(jié)果所導(dǎo)致。臨床藥師建議，在應(yīng)用VPA的患者中，應(yīng)關(guān)注血氨濃度的監(jiān)測(cè)，規(guī)避不良反應(yīng)。

3.4 丙戊酸鈉相關(guān)高氨血癥高風(fēng)險(xiǎn)人群用藥監(jiān)護(hù)

在整理資料過程中，臨床藥師發(fā)現(xiàn)，目前使用丙戊酸鈉的病例，臨床并未開展常規(guī)血氨監(jiān)測(cè)。事實(shí)上，一些特殊人群，如兒童、老年人、智力殘疾個(gè)體及某些疾?。ㄈ鏏SD）患者，發(fā)生丙戊酸鈉相關(guān)高氨血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，且較少能夠主動(dòng)報(bào)告癥狀。如本次報(bào)道的病例，其合并其他多種疾病，且入院后突發(fā)過兩次抽搐，情況比較特殊、復(fù)雜。對(duì)于這些特殊人群，建議臨床藥師提醒臨床進(jìn)行定期血氨監(jiān)測(cè)，獲取基線狀況并加以跟蹤，一旦偏離基線軌跡，尤其是出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)，即應(yīng)考慮高氨血癥可能。另臨床藥師應(yīng)綜合考慮患者整個(gè)用藥情況，列清藥物之間的相互作用，及時(shí)對(duì)可能對(duì)丙戊酸鈉鹽有影響的藥物進(jìn)行評(píng)估，制定是否停用、是否減量、是否更換其他藥品及需要監(jiān)測(cè)的指標(biāo)等用藥監(jiān)護(hù)方案。目前認(rèn)為某些藥物如本文闡述的碳青霉烯類抗微生物藥，及如托吡酯、苯妥英、苯巴比妥、利培酮、勞拉西泮等聯(lián)用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)可能更高。其中利培酮和勞拉西泮在臨床中經(jīng)常與丙戊酸鈉聯(lián)用，尤其需要警惕，進(jìn)行及時(shí)的用藥監(jiān)護(hù)[8]。

3.5 丙戊酸鈉相關(guān)高氨血癥的治療措施

查閱資料，丙戊酸鈉相關(guān)性高氨血癥，在治療方面，可考慮停用其他可能導(dǎo)致高氨血癥的藥物，使用益生菌及藥物改善便秘，以及減量或停用丙戊酸鈉。對(duì)于肝性腦病而言，也可以使用新霉素及乳果糖等特異性治療手段。鑒于肝內(nèi)肉堿耗竭可能是丙戊酸鈉導(dǎo)致高氨血癥的通路之一，L-肉堿現(xiàn)亦為臨床所使用。本案例患者血氨升高，但后期并無癥狀表現(xiàn)，且其控制癲癇用藥為丙戊酸鈉1.2g，qd，ivgtt及左乙拉西坦片0.5g，q12h，p.o聯(lián)合用藥，故建議臨床醫(yī)生停用丙戊酸鈉，密切觀察患者情況。

4 結(jié)論

在本病例中，醫(yī)生未能找到患者丙戊酸血藥濃度持續(xù)低于治療范圍，而血氨濃度持續(xù)高于正常范圍高值三倍的原因，臨床藥師通過使用藥物整理及查閱說明書與文獻(xiàn)，明確治療方案中丙戊酸鈉聯(lián)合碳青霉烯類藥物，導(dǎo)致丙戊酸血藥濃度降低，而丙戊酸引起血氨持續(xù)高于正常范圍的可能性最大，建議醫(yī)生停用丙戊酸鈉，僅使用左乙拉西坦片抗癲癇，期間密切監(jiān)測(cè)患者情況。醫(yī)生接受建議，停用丙戊酸鈉后，血氨濃度下降至正常，患者癲癇也沒有復(fù)發(fā)。

通過分析本病例，明確在就用臨床碳青霉烯類抗微生物藥物時(shí)，需要參照相關(guān)機(jī)制，以此來降低丙戊酸鈉的血藥濃度，而丙戊酸鈉又從腎臟及肝臟方面，不同的機(jī)制影響升高血氨濃度，環(huán)環(huán)相扣。而且目前臨床沒有對(duì)使用丙戊酸鈉患者進(jìn)行常規(guī)的血氨監(jiān)測(cè)，容易忽略指標(biāo)的意義，有可能造成不良事件發(fā)生。建議對(duì)使用丙戊酸鈉患者，關(guān)注其血氨情況，臨床藥師需及時(shí)整理藥物相互作用及做好用藥監(jiān)護(hù)，對(duì)治療方案提出調(diào)整意見，以及時(shí)規(guī)避可能的不良反應(yīng)。

通過參與此次病例的用藥整理，查找與篩選資料，團(tuán)隊(duì)討論，充分發(fā)揮臨床藥師在藥物相互作用及不良反應(yīng)干預(yù)的專長，為臨床提供合理的用藥方案及保障用藥安全。