維生素D與兒童和青少年偏頭痛相關性研究進展

范佳 郝艷秋

偏頭痛是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是人類第二大致殘性疾病，其特點是反復出現(xiàn)頭痛發(fā)作，并伴有植物性神經(jīng)癥狀，影響兒童時期易患疾病的個體[1]。在兒童和青少年中很常見，兒童和青少年中偏頭痛的總體患病率為7.7%；女性(9.7%)高于男性(6.0%)[2]。偏頭痛是導致兒童和青少年原發(fā)性頭痛最常見的原因，導致生活質量下降[3]。因為偏頭痛對患兒的學校功能、家庭參與和社會活動能動性都有很大的影響，這往往也是病人尋求醫(yī)療照顧的常見原因[4]。偏頭痛發(fā)病機制不詳，最廣泛接受的假說之一將其歸因于通過神經(jīng)血管途徑引起的神經(jīng)源性炎癥。有很多介質可加重這種炎癥，如血管活性腸肽、一氧化氮、降鈣素基因相關肽、P物質、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽-38和三磷酸腺苷[5-6]。除此之外，研究表明，生活方式、環(huán)境因素、肥胖和維生素D狀況也可能與偏頭痛的發(fā)病有關[7]。

一、兒童和青少年偏頭痛的特殊性

1. 臨床癥狀的特殊性：兒童和青少年偏頭痛與成人有著很大的區(qū)別，首先其臨床癥狀不僅有可能與成人表現(xiàn)重疊，有時還表現(xiàn)出低齡段所特有的特點。如持續(xù)時間較短，更頻繁地發(fā)生在雙側(通常在額顳)，可由睡眠緩解等[8]。其次由于癥狀重疊和不典型的特征，給兒童和青少年偏頭痛的診斷增添了難度。例如，患有偏頭痛的兒童常常被誤診為鼻竇炎，原因是額頭頭痛與自主神經(jīng)癥狀重疊[9-10]。發(fā)作綜合征，即與兒童偏頭痛相關的周期性綜合征，包括反復胃腸紊亂、周期性嘔吐綜合征、腹部偏頭痛、良性陣發(fā)性眩暈和良性陣發(fā)性斜頸[11]。偏頭痛發(fā)生在這種伴發(fā)中重度腹痛的兒童時，惡心和嘔吐可持續(xù)至72 h，同時伴有血管痙攣或發(fā)紅或蒼白的癥狀。這時頭痛癥狀不甚突出，而表現(xiàn)為胃腸功能障礙等，因此給診斷帶來困難，容易誤診、漏診。如果患兒不被問到是否有并發(fā)頭痛，偏頭痛可能會被忽視。

2. 治療的特殊性：偏頭痛的治療是有限的，特別是在兒童和青少年中，而且往往是根據(jù)在成年人中進行的研究推斷出來的。在預防藥物中，如托吡酯等抗癲癇藥物被認為是一線治療；用于預防成人偏頭痛的幾種藥物通常用于兒童，而這些藥物與兒童和青少年特別相關的副作用包括體重減輕或體重增加、焦慮、認知減慢和困倦；以及其中許多化學成分導致的致畸作用[12]。對于偏頭痛兒童的藥物研究中，副作用一直是個重要的問題，我們必須考慮到它的影響[13]。 因此，有研究者提出藥物治療并不總是必要的[12]。 營養(yǎng)保健是一種補充和替代醫(yī)學(complementary and alternative medicine，CAM)，并已被定義為健康或醫(yī)療干預措施，也是食物或食物的一部分[14]。CAM的使用在患有頭痛的兒童和青少年中非常普遍，并且營養(yǎng)品在這個人群中一直被列為最常用的CAM形式之一[15]。對藥物治療所伴行的潛在不良影響的關注[16]導致使用維生素和礦物質補充劑等替代藥物治療偏頭痛發(fā)作的高趨勢[17]。

二、維生素D在兒童和青少年偏頭痛中的應用

維生素D是一種激素，其中90%是通過皮膚暴露于紫外線-B而合成的。維生素D不僅在礦物質平衡中起著重要作用，而且還具有抗炎作用，調節(jié)免疫反應、細胞增殖和內皮功能[18]。在不同的腦區(qū)，特別是在神經(jīng)元、膠質細胞、大腦、巨噬細胞、脊髓和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，都有維生素D受體的存在。維生素D通過基因組作用發(fā)揮作用，包括1,25-二羥維生素D3[1,25- (OH)2-VitD3]與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)的結合，并通過非基因組作用激活各種細胞內途徑(環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶-A、磷脂酶-C、磷脂酰肌醇-3激酶和絲裂原活化蛋白激酶)[18]。

1.維生素D缺乏在頭痛病理生理學中的作用：維生素D的不足或缺乏與多種疼痛性疾病有關，其中包括頭痛，而且維生素D缺乏可能是繼發(fā)性慢性緊張性頭痛(tension-type headache，TTH)的一個重要原因[19]。大量文獻研究維生素D缺乏在頭痛病理生理學中的作用[18]。(1)維生素D通過酪氨酸羥化酶在5-羥色胺合成中發(fā)揮作用，而5-羥色胺隨著維生素D水平的降低而降低，導致抑郁(抑郁對偏頭痛和TTH有重要影響)。(2)VDR在偏頭痛疼痛部位下丘腦的存在可能支持維生素D在偏頭痛發(fā)病中的作用。(3)維生素D缺乏引起低鎂血癥和慢性疼痛(低鎂血癥對TTH很重要)。(4)維生素D缺乏可通過間接降低誘導型一氧化氮合酶水平和增加一氧化氮水平而引起頭痛。

2. 維生素D的神經(jīng)保護和抗氧化作用：維生素D可以抑制誘導型一氧化氮合酶的合成，導致谷胱甘肽的上調；其次通過誘導蛋白質合成來抑制細胞內活性氧的積累，防止活性氧引起的氧化應激，從而對毒性損傷起到保護作用[20]。慢性疼痛和偏頭痛發(fā)作時，神經(jīng)興奮性介質、P物質、降鈣素基因相關肽和一氧化氮水平增加；這些與氧化應激有關的介質的減少已被證明發(fā)生在維生素D治療中[21]。維生素D在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的介質分泌中起著重要作用，這些介質參與偏頭痛的病理生理過程，以及維生素D在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)保護和抗氧化作用，這一事實提示維生素D與偏頭痛可能有關。其次維生素D的抗炎作用可能影響與偏頭痛相關的神經(jīng)炎癥[22]。 研究表明，維生素D在生理水平上可以抑制人單核細胞和巨噬細胞中白介素-6和腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子的產(chǎn)生[23]。而且維生素具有下調中性粒細胞功能，中性粒細胞產(chǎn)生各種炎癥因子(脂氧合酶產(chǎn)物、一氧化氮和細胞因子)；高水平的中性粒細胞在組織損傷后釋放，并與神經(jīng)病理疼痛癥狀的發(fā)展有關[24]。

3.維生素D的應用：維生素D在自分泌和旁分泌信號通路中起著神經(jīng)甾體的作用，被認為在大腦發(fā)育、神經(jīng)傳遞、突觸可塑性、防止細胞死亡和清除淀粉樣蛋白中起著重要作用[25]。 其次維生素D受體及其關鍵代謝酶在大腦中有著廣泛的表達，由于維生素D參與了大腦中多種生理過程，所以我們有理由相信維生素D可能在偏頭痛期間發(fā)生的一系列復雜事件中起著一定的作用。而且在合理劑量下，維生素D補充劑在兒童中是安全的，據(jù)報告，每天補充維生素D劑量超過200 000 IU時才會出現(xiàn)中毒的情況[26]。而偏頭痛患者普遍存在維生素D缺乏，O′Brien等人[27]報告，在300例偏頭痛患者的研究中，37.3%兒童25(OH)D水平低于20 ng/mL，83%兒童低于30 ng/mL。他們還發(fā)現(xiàn)了與正常人群相比，復發(fā)性頭痛的患病率與維生素D缺乏癥密切相關，盡管在他們的研究中沒有考慮到季節(jié)性變化。在土耳其，Cayir等人[21]發(fā)現(xiàn)補充維生素D可減少8～16歲偏頭痛患者偏頭痛發(fā)作的頻率。

眾所周知，反復的偏頭痛發(fā)作可能會導致功能障礙，并會降低生活質量。急性偏頭痛治療后，應對所有偏頭痛患者進行預防性治療，以減少偏頭痛發(fā)作的頻率、嚴重程度和持續(xù)時間。然而，盡管有不同的治療方法，研究表明只有不到30%的偏頭痛患者對他們目前的治療非常滿意[28-29]。因此，需要新的治療策略。研究表明維生素D在減少偏頭痛患者偏頭痛天數(shù)方面優(yōu)于安慰劑。當然需要更多的研究來證實維生素D 可能是偏頭痛病人的預防選擇之一[30]。總的來說，偏頭痛方面的研究表明，對于兒童和青少年，需要進一步研究有效的治療方案，為制定以證據(jù)為基礎的護理指導下的標準治療指南提供依據(jù)。