大蒜及大蒜素在防治腎臟疾病中的運(yùn)用

沈金峰，胡良偉，胡芳，晏子友，李云生，鐘森，朱慧萍

（1.龍巖市第一醫(yī)院，福建龍巖364000；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西南昌330006；3.龍巖市中醫(yī)院，福建龍巖364000；4.溫嶺市第一人民醫(yī)院，浙江溫嶺317500）

我國(guó)慢性腎臟病的患病率約10.8%，其中約有1%的患者最終會(huì)發(fā)展為終末期腎臟病，需依靠血液透析來(lái)維持生命[1]。慢性腎臟病不僅影響人民群眾生命健康，同時(shí)給國(guó)家和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此防治慢性腎臟病具有重要意義。中醫(yī)古籍并無(wú)慢性腎臟病的病名記載，依據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“關(guān)格”“溺毒”等范疇。大蒜作為藥食同源植物，具有廣泛藥理學(xué)作用。《本草綱目》記載大蒜“納肛中，能通幽門(mén)，治關(guān)格不通”，可用于關(guān)格病癥（慢性腎臟?。┑闹委?。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，大蒜及其提取物在腎臟疾病中的作用被廣泛關(guān)注和重視。大量研究表明，大蒜素具有保護(hù)腎組織及改善腎臟病并發(fā)癥的作用。以下從大蒜的作用、大蒜素的藥理作用、大蒜素在腎臟疾病中的運(yùn)用進(jìn)行綜述，以期為大蒜及其提取物治療腎臟疾病的臨床及藥理研究提供參考。

1 大蒜的作用

大蒜（Allium sativumL.）起源于中亞及地中海，在公元前3000年已有大蒜栽培方式的記載，人類栽種及食用大蒜至今已有五千多年的歷史。大蒜現(xiàn)已成為人們?nèi)粘Ｉ钪谐Ｓ玫氖卟思罢{(diào)味品。大蒜在中國(guó)主要產(chǎn)于山東、河南等地。大蒜作為世界性的藥食同源食物，具有廣泛的藥理作用。大蒜為百合科蔥屬植物的鱗莖，其性辛、溫，入脾、胃、肺經(jīng)?！侗静菥V目》記載大蒜：“搗汁飲，治吐血心痛。煮汁飲，治角弓反張。同鯽魚(yú)丸，治膈氣。同蛤粉丸，治水腫。同黃丹丸，治痢瘧、孕痢。同乳香丸，治腹痛。搗膏敷臍，能達(dá)下焦，消水，利大小便。貼足心，能引熱下行，治泄瀉暴痢及干濕霍亂，止衄血。納肛中，能通幽門(mén)，治關(guān)格不通”?？梢?jiàn)大蒜具有調(diào)節(jié)心、腎、脾等臟腑的功能?！峨S息居飲食譜》記載大蒜可“除寒濕，辟陰邪，下去暖中，消谷化肉，破惡血，攻冷積。治暴瀉，治腹痛，通關(guān)格便秘，辟穢解毒”，可見(jiàn)大蒜具有溫陽(yáng)散寒、調(diào)理脾胃腎、解毒的功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)大蒜具有抗炎、抗菌、抗病原微生物、抗氧化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性[2]。

2 大蒜素的藥理作用

大蒜素（alicin）是一種從大蒜鱗莖中獲得的二烯丙基三硫化物（diallyl trisulfide），收錄于2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》，其分子式為C6H9S3，結(jié)構(gòu)式為CH2=CH-CH2-S-S-S-CH2-CH=CH2。目前對(duì)大蒜素的研究較深入，發(fā)現(xiàn)其具有廣泛的藥理作用：（1）保護(hù)心血管系統(tǒng)。大蒜素具有保護(hù)心肌、降低血壓、調(diào)節(jié)血脂、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、抗心律失常、抑制心肌纖維化、抗心肌缺血等作用，其主要機(jī)制是通過(guò)抗炎、抗氧化、抗凋亡等方式發(fā)揮作用[3]。（2）抗腫瘤。大蒜素具有抑制食管癌、胃癌、腺樣囊性癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌細(xì)胞、乳腺癌、黏液表皮樣癌等作用，其作用機(jī)制主要通過(guò)干預(yù)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞生長(zhǎng)及促進(jìn)細(xì)胞凋亡[4]。（3）廣譜抗菌和消炎作用。大蒜素對(duì)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌、真菌、結(jié)核桿菌、耐藥菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等均有抑制作用，其主要機(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制菌體巰基酶、損傷菌體膜系統(tǒng)、抑制菌體的生物被膜等發(fā)揮作用[5]。（4）治療內(nèi)分泌疾病如糖尿病等。大蒜素可通過(guò)促進(jìn)糖代謝、保護(hù)胰島β細(xì)胞、控制炎癥因子表達(dá)、調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙等途徑促進(jìn)胰島素合成與分泌，改善胰島素抵抗，從而發(fā)揮治療糖尿病的功效[6]。

3 大蒜素在腎臟疾病中的作用

近年來(lái)，有關(guān)大蒜及其有效成分治療腎臟疾病的研究逐漸增加，在中國(guó)期刊網(wǎng)上分別以“大蒜”和“腎”為關(guān)鍵詞查閱文獻(xiàn)，其中大蒜素抗腎臟疾病研究論文達(dá)40余篇，這些文獻(xiàn)報(bào)道了大蒜素在慢性腎臟病、糖尿病腎病、藥物性腎損傷、急性腎損傷等腎臟疾病中的作用。

3.1 大蒜素在慢性腎臟病中的作用相關(guān)數(shù)據(jù)表明，中國(guó)約有1.2億慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者[1]。由于慢性腎臟病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，缺乏特效藥物，慢性腎臟病的防治被逐步重視。相關(guān)研究提示大蒜素具有保護(hù)腎臟作用。郭洋洋及其研究團(tuán)隊(duì)等[7-9]發(fā)現(xiàn)大蒜素可改善慢性腎衰大鼠腎臟組織病變并抑制細(xì)胞凋亡，增加腎組織超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA），從而降低大鼠血液尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、血尿酸（UA）及蛋白尿。大蒜素可能通過(guò)改善貧血、電解質(zhì)紊亂及調(diào)節(jié)血脂而對(duì)慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）大鼠起到一定的保護(hù)作用[8]。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)大蒜素可通過(guò)下調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）表達(dá)及上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP-1）表達(dá)抑制腎臟組織炎癥反應(yīng)，從而改善腎臟組織病變[9]。許靜等[10]發(fā)現(xiàn)大蒜素可改善CRF大鼠腎功能及腎臟血流動(dòng)力學(xué)，其機(jī)制可能與大蒜素能改善血脂水平有關(guān)。楊雅楠[11-12]的研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素可能通過(guò)減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而改善CRF大鼠腎功能，抑制腎臟組織病變；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)大蒜素能有效改善CRF大鼠腎臟組織的細(xì)胞凋亡狀況，顯著上調(diào)腎臟組織Bcl-2表達(dá)、下調(diào)Bax表達(dá)，顯著提高Bcl-2/Bax表達(dá)比值，降低核因子κB（NF-κB）的表達(dá)。許寧寧[13]的研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素對(duì)CRF大鼠腎臟組織具有一定的保護(hù)作用，并認(rèn)為保護(hù)腎組織的機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡有關(guān)。上述研究表明大蒜素可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、抗炎等機(jī)制延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。

3.2 大蒜素在急性腎損傷中的作用急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是一種以腎功能急劇下降為特征的臨床綜合征，常伴隨心臟、肝臟等重要器官損傷[14]。在世界范圍內(nèi)，住院人群的AKI檢出率為21%[15]。由于AKI發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞器、信號(hào)通路和分子相互作用，目前尚未發(fā)現(xiàn)能有效改善AKI的治療方法，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AKI仍以對(duì)癥支持治療為主。腎臟缺血再灌注損傷是AKI最常見(jiàn)的機(jī)制。寧金卓等[16]的研究發(fā)現(xiàn)大蒜素可降低MDA、Bax、細(xì)胞色素C（Cyt-C）、caspase-3水平，提高SOD活性，從而減輕腎缺血再灌注損傷大鼠腎臟組織的損傷，發(fā)揮保護(hù)腎臟作用。另有研究表明，大蒜素能降低腎缺血再灌注損傷大鼠腎臟組織中Bax與Bcl-2表達(dá)，顯著降低Bax/Bcl-2比值，提高SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、過(guò)氧化氫酶（CAT）活性并顯著降低MDA含量，顯著下調(diào)NF-κB蛋白表達(dá)，抑制腎小球細(xì)胞凋亡，從而降低血清中BUN、SCr、UA含量，改善腎臟組織病變，保護(hù)腎臟[17-18]。

藥物性腎損害是急性腎損傷的常見(jiàn)病因，順鉑（DDP）是臨床中常用的抗腫瘤藥物，因其具有腎毒性而受到一定的使用限制[19]。研究表明，大蒜素能夠清除超氧化物陰離子等自由基，減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減輕DDP引起的氧化應(yīng)激，從而拮抗順鉑腎毒性[20]。大蒜素注射液能減輕順鉑所致的嘔吐癥狀，減輕順鉑所致的腎毒性，增強(qiáng)患者的體力狀況，提高其生活質(zhì)量[21]。另有研究表明，大蒜素可能通過(guò)降低MDA及提高SOD從而減輕順鉑所致腎毒性[22]。大蒜素不僅可以改善順鉑引起的腎損害，還能減輕甘油引起的腎損傷。研究表明，大蒜素可能通過(guò)降低MDA及提高SOD從而減輕甘油引起的腎毒性[23]。上述研究表明大蒜素對(duì)AKI的防治機(jī)制亦主要通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、抗炎等途徑。

3.3 大蒜素在腎纖維化中的作用腎纖維化（renal fibrosis，RF）以炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積及正常腎臟組織被瘢痕組織所代替為主要病理學(xué)特征[24]，是CKD進(jìn)展至終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）的病理基礎(chǔ)，同時(shí)也是AKI轉(zhuǎn)向CKD的重要因素，阻止腎纖維化可抑制AKI向CKD進(jìn)展[14]。我國(guó)流行病學(xué)研究表明，每年約有300萬(wàn)的AKI成年患者住院，其中50%的患者可進(jìn)展至CKD，因此阻抑腎纖維化具有重要意義[25]。研究表明大蒜素可通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、纖溶酶原激活物抑制劑（PAIs）抑制炎癥反應(yīng)，從而改善腎纖維化，保護(hù)大鼠腎組織[26]。李希敏等[27]發(fā)現(xiàn)大蒜素可通過(guò)降低組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）表達(dá)，從而抑制Smad2、Smad3磷酸化，減少細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的生成，進(jìn)而減輕大鼠的腎間質(zhì)纖維化，改善腎功能。黃燕萍等[28]發(fā)現(xiàn)大蒜素可通過(guò)降低血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）和α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）水平從而抑制腎臟纖維化，減輕腎臟病理學(xué)損害，改善IgA腎病纖維化大鼠癥狀。上述研究表明大蒜素可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)因子水平來(lái)改善炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，從而延緩腎臟纖維化。

3.4 大蒜素在糖尿病腎病中的作用糖尿病腎病是糖尿病最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要因素。糖尿病腎病目前已成為我國(guó)終末期腎臟?。‥SRD）的首要病因。因此，開(kāi)展防治糖尿病腎病藥物的研究具有重大意義。黃虹等[29-30]發(fā)現(xiàn)大蒜素可能通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路活化，從而抑制高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞分化；同時(shí)大蒜素還可以通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax蛋白的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2/Bax比值，抑制高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)腎組織。大蒜素不僅可降低糖尿病大鼠腎臟組織中的氧化應(yīng)激反應(yīng)[31]，還可降低糖尿病腎病大鼠腎組織TGFβ1、Ⅰ型膠原及p-ERK1/2的表達(dá)，從而保護(hù)腎臟[32]。另有研究表明，大蒜素能通過(guò)降低糖尿病大鼠的血糖，改善腎功能，降低Vimentin和α-SMA的蛋白表達(dá)，升高CK-18蛋白表達(dá)，改善糖尿病腎間質(zhì)纖維化的病理改變[33]。另一研究[34]表明，大蒜素可能通過(guò)GLUT1/PKC途徑來(lái)延緩和抑制糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，且其效應(yīng)隨著大蒜素濃度的增高而加強(qiáng)。上述研究表明大蒜素可通過(guò)調(diào)控相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路，減輕炎癥，從而保護(hù)糖尿病腎病患者的腎組織。

3.5 大蒜素對(duì)腎細(xì)胞癌的作用腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma）是常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤。腎細(xì)胞癌分子靶向治療多針對(duì)腫瘤相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，其靶向治療藥物目前主要有上游靶向腫瘤內(nèi)mTOR的抑制劑、中間環(huán)節(jié)靶向腫瘤細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）的單克隆抗體、下游靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞受體（VEGFR/PDGFR）等酪氨酸激酶抑制劑[35]。研究表明大蒜素能通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞于G1/S期和G2/M期而發(fā)揮抗腫瘤的作用[36]。莫金水等[37]發(fā)現(xiàn)大蒜素具有抑制人腎癌細(xì)胞株ketr-3的作用，具體作用機(jī)制目前尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)腎癌組織中Bcl-2，VEGF和低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的蛋白表達(dá)水平增高，用大蒜素治療后可下調(diào)HIF-1α蛋白水平，降低Bcl-2和VEGF的表達(dá)；用大蒜素處理的RCC-9863細(xì)胞中，大蒜素可以通過(guò)抑制HIF通路，從而部分抑制人腎細(xì)胞癌的進(jìn)展[38-39]。

此外，有研究表明大蒜素可以舒張腎臟腎動(dòng)脈血流[40]，對(duì)真菌性尿路感染也具有一定改善作用[41]。

4 小結(jié)

隨著對(duì)大蒜素藥理作用研究的深入，大蒜素在腎臟疾病中的作用也被逐漸重視，其在防治腎臟疾病方面顯示出一定的潛力。大蒜素干預(yù)腎臟疾病的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，并非只對(duì)某一單獨(dú)環(huán)節(jié)進(jìn)行切斷干預(yù)。目前大蒜素防治腎臟疾病的藥理作用機(jī)制已深入至分子水平。腎臟疾病往往與多器官疾病相關(guān)，如心腎綜合征、尿毒癥心肌病、糖尿病心肌病等，基于大蒜素廣泛的生物活性及藥理學(xué)作用，大蒜素有望用于多器官病變的防治。然而，至目前為止，有關(guān)大蒜素治療腎臟疾病的臨床研究極少報(bào)道，這可能與大蒜素的氣味較濃、易揮發(fā)、不易保存的特點(diǎn)相關(guān)，這些問(wèn)題期待今后的相關(guān)研究能解決。今后有關(guān)大蒜素的研究應(yīng)在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果，深入系統(tǒng)研究大蒜素防治腎臟疾病及其并發(fā)癥的作用機(jī)制和作用環(huán)節(jié)，研制出適合臨床長(zhǎng)期使用的新劑型，以期充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，提高中醫(yī)藥防治疾病的療效。