帕金森病心臟神經(jīng)受體顯像的最新研究進(jìn)展

李童童 樓菁菁 劉興黨

1 上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200444；2 復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海200433；3 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200040

帕金森?。╬arkinson disease，PD）是中老年人群中第2 大常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病因?yàn)棣?突觸核蛋白在神經(jīng)元內(nèi)沉積、大腦和心臟中缺乏兒茶酚胺類的多巴胺及去甲腎上腺素[1-2]。PD 的臨床表現(xiàn)主要分為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀兩大類。運(yùn)動(dòng)癥狀包括行動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢紊亂等[3]；非運(yùn)動(dòng)癥狀包括感覺障礙、睡眠障礙、認(rèn)知精神障礙及自主神經(jīng)功能障礙等[4]。PD 的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)，診斷和鑒別診斷較為困難，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

心臟功能由自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)雙重支配，均通過神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)作用于心肌細(xì)胞漿膜中的受體，從而調(diào)節(jié)心肌功能。交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素和腎上腺素，從而作用于心肌細(xì)胞中占主導(dǎo)地位的β 腎上腺素能受體；副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿作用于心肌中的毒蕈堿受體[5]。酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）是兒茶酚胺生物合成中的限速酶，也是兒茶酚胺能神經(jīng)元的生物標(biāo)志物，MIBG 心肌顯像會顯示TH 的水平[6]。Kuten 等[7]發(fā)現(xiàn)，在PD 患者心外膜神經(jīng)中，TH 免疫反應(yīng)降低，80%～90%的PD 患者會出現(xiàn)心臟交感神經(jīng)變性，可通過心臟神經(jīng)受體顯像進(jìn)行可視化。心臟神經(jīng)受體顯像能直觀顯示心臟交感神經(jīng)的完整性和功能狀態(tài)，有助于診斷和鑒別診斷早期PD，因此臨床上將心臟交感神經(jīng)支配的影像學(xué)檢查結(jié)果作為支持性診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。我們就心臟神經(jīng)受體顯像在診斷與鑒別診斷PD 中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD 的診斷

PD 的致病因素很多，尚未發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的特異性生物標(biāo)志物，因此很難與其他疾病相鑒別。目前對PD 的早期診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，也存在許多困難，臨床上多采用影像學(xué)檢查方法輔助診斷PD。以下是幾種PD 的心臟神經(jīng)受體顯像診斷方法。

1.1 間碘芐胍（metaiodoenzylguanidine，MIBG）心肌顯像

MIBG 是一種腎上腺素能神經(jīng)阻斷劑胍乙啶衍生物，其攝取和釋放機(jī)制與去甲腎上腺素類似[9]。 去甲腎上腺素是心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)過程中的主要神經(jīng)遞質(zhì)，其水平降低則表明心臟交感神經(jīng)發(fā)生病變。早期PD 患者在MIBG心肌顯像中會出現(xiàn)攝取率降低，這表明心臟交感神經(jīng)活性減弱。因此，MIBG 心肌顯像可無創(chuàng)性評估心臟交感神經(jīng)是否發(fā)生病變，有助于PD 的診斷。

123I-MIBG 是目前臨床實(shí)踐中唯一使用的無創(chuàng)性心臟去神經(jīng)支配示蹤劑[10-11]，但是，123I-MIBG 不能被心臟交感神經(jīng)有效清除，也不能通過單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）B 或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)代謝[12]。123I-MIBG 通過γ 照相機(jī)進(jìn)行顯像，與PET顯像相比，存在諸多局限性（如空間分辨率低、輻射劑量高、采集時(shí)間長），通常僅將其應(yīng)用于容易發(fā)生并發(fā)癥的老年P(guān)D 患者，其核醫(yī)學(xué)診斷結(jié)果對個(gè)別病例的可預(yù)測性有限[9]。因此，核醫(yī)學(xué)醫(yī)師在審閱123I-MIBG 心肌顯像圖時(shí)，還應(yīng)該考慮是否為假陰性或假陽性及其可能的原因。

近年來，131I-MIBG 心肌顯像開始應(yīng)用于臨床，其與123I-MIBG 心肌顯像方法相似、原理相同。王煜等[13]回顧性分析了122 例高度懷疑PD 患者的臨床資料，通過123I-MIBG和131I-MIBG 心肌顯像圖像勾畫心臟、縱隔的ROI，并分別計(jì)算15 min、4 h 時(shí)的心肌攝取率和洗脫率，繪制ROC 曲線并進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示，123I-MIBG 心肌顯像的特異度和攝取率的AUC（P=0.041、0.011）均高于131I-MIBG 心肌顯像，因此，雖然123I-MIBG 和131I-MIBG 心肌顯像均可用于診斷PD，但是123I-MIBG 心肌顯像的診斷效能明顯優(yōu)于131I-MIBG 心肌顯像。

1.2 6-氟-18-L-3, 4-二羥基苯丙氨酸（6-18F-fluoro-L-3, 4-dihydroxyphenylalanine,18F-FDOPA）PET 顯像

左旋多巴是體內(nèi)合成多巴胺和去甲腎上腺素的前體之一，通過中性氨基酸運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入大腦，被左旋芳香氨基酸脫羧酶催化為多巴胺，然后儲存在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的囊泡中，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞被激發(fā)時(shí)可釋放出來。FDOPA 是左旋多巴的類似物，因此18F-FDOPA PET 是一種公認(rèn)的評估神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。ㄈ鏟D）多巴胺能神經(jīng)元完整性的顯像方式，在心臟神經(jīng)受體顯像中使用該示蹤劑很有前景，可以通過心臟定量攝取18F-FDOPA 診斷PD。

Kuten 等[7]的研究結(jié)果顯示，PD 患者的18F-FDOPA 平均SUV 低于非PD 患者，這說明18F-FDOPA PET 顯像可以診斷PD；其還發(fā)現(xiàn)定量分析左心室心肌18F-FDOPA 攝取可以診斷PD，但是其診斷效能較低。Stormezand等[14]發(fā)現(xiàn)，心肌18F-FDOPA PET 掃描時(shí)放射性核素衍生的放射性與心肌去甲腎上腺素含量呈正相關(guān)，然而這種顯像方法沒有被廣泛應(yīng)用。目前18F-FDOPA PET 心臟掃描僅在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）臨床中心常規(guī)進(jìn)行，臨床應(yīng)用并不廣泛，其他類似條件下是否也可以進(jìn)行，還需進(jìn)一步研究。

1.3 4-18F-氟芐基-右芐替米特（ 4 -[18F] fluorobenzyl dexetimide，F(xiàn)-DEX） PET 顯像

F-DEX 是用于人類的第1 種非亞型選擇性18F 標(biāo)記的毒蕈堿型乙酰膽堿受體示蹤劑。Pain 等[15]的研究結(jié)果顯示，PD 患者左心室心肌的F-DEX 攝取率較高，心肌清除速度較快，心臟腔室和左心室心肌顯像的對比度明顯；心臟中毒蕈堿型乙酰膽堿受體成像效果較好、輻射劑量相對較低，因此F-DEX PET 顯像對臨床研究具有重要作用。目前有關(guān)F-DEX PET 顯像應(yīng)用于PD 診斷的報(bào)道較少，進(jìn)一步研究F-DEX PET 在心臟神經(jīng)受體顯像中的作用是很有必要的，以便進(jìn)一步探尋其對診斷PD 的作用。

1.4 11C-羥基麻黃堿（hydroxyephedrine，HED）PET 顯像

HED 是去甲腎上腺素的類似物，能被心臟交感神經(jīng)末梢的突觸前膜攝取，可用于評估心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能[16]。11C-HED PET 顯像主要被用于PD 患者心臟交感神經(jīng)支配模式的研究，可定量檢測心臟放射性示蹤劑的滯留量，能全面或局部分析心臟交感神經(jīng)支配在PD 患者中的成像情況，并且可重現(xiàn)量化區(qū)域交感神經(jīng)支配[17]。Boutagy 等[18]的研究結(jié)果表明，未來可將11C-HED 與新設(shè)計(jì)的靶向自主神經(jīng)系統(tǒng)相結(jié)合用于PD 的診斷。

1.5 多種診斷方法的聯(lián)合

使用多種方式與心臟神經(jīng)受體顯像結(jié)合可以提高診斷PD 的特異度和靈敏度。Yoshii 等[11]以多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（dopamine transporter，DAT）-SPECT 顯像的攝取特異性結(jié)合率（striatal binding ratio，SBR）和MIBG 顯像的心臟與縱隔攝取比值（heart-to-mediastinum uptake ratio，H/M）作為定量指標(biāo)，根據(jù)SBR 和H/M 將患者分為4 組，根據(jù)DATSPECT 的紋狀體不對稱指數(shù)將患者分為2 組，分別計(jì)算每種方法及其聯(lián)合方法的靈敏度、特異度，結(jié)果表明，DATSPECT 顯像的SBR 診斷PD 的靈敏度和特異度分別為91.7%和15.0%；MIBG 顯像的H/M 診斷PD 的靈敏度和特異度分別為78.3%和90.0%；而聯(lián)合模式診斷PD 的靈敏度和特異度分別為74.2%和95.0%，SBR 值與H/M 比值顯著相關(guān)（P<0.01），因此DAT-SPECT 和MIBG 心肌聯(lián)合顯像可提高診斷PD 的特異度。Matsusue 等[19]的研究結(jié)果也表明，DAT-SPECT 顯像和MIBG 心肌顯像聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷PD 的特異度，有助于了解PD 的臨床特征和預(yù)測并發(fā)癥。

Nuvoli 等[20]研究了支持向量機(jī)（support vector machines，SVM）和隨機(jī)森林（random forest，RF）兩種分類器的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)是否可為123I-MIBG 心肌顯像提供可靠且可重現(xiàn)的PD的臨界值，該研究共納入患者85 例，其中特發(fā)性PD 患者50例、非典型PD 患者26 例、特發(fā)性震顫（essential tremor, ET）患者9 例；經(jīng)靜脈注射123I-MIBG（111 MBq）后，研究ROI（ROIt1和ROIt2）獲得的早期和延遲H/M，使用SVM 和RF確定臨界值（1.57～1.60），結(jié)果表明，ROIt1和ROIt2保持相同，H/M 較好的臨界值為1.55，＜1.55 為特發(fā)性PD，＞1.55為非典型PD 或ET。因此，將SVM 和RF 兩種分類器機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)應(yīng)用于123I-MIBG 心肌顯像，可有效提高其診斷PD 的效能，這需要更多的臨床研究來確認(rèn)這一數(shù)據(jù)。

2 PD 的鑒別診斷

2.1 PD 與多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）、ET 相鑒別

123I-MIBG 心肌顯像通過心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的受累來鑒別PD 和MSA。Skowronek 等[9]的研究結(jié)果表明，心肌對123I-MIBG 的攝取可反映神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)末梢的密度和完整性，MSA 與PD 患者神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)纖維的受累不同：PD 患者α-突觸核蛋白依賴的神經(jīng)系統(tǒng)變性同時(shí)影響神經(jīng)節(jié)前和神經(jīng)節(jié)后的自主神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致心臟對123I-MIBG的攝取減少；而MSA 以神經(jīng)節(jié)前自主神經(jīng)衰竭為主，心臟對123I-MIBG 的攝取保留，因此可以應(yīng)用123I-MIBG 攝取是否減少來鑒別PD 和MSA。Yang 等[21]的研究結(jié)果表明，心臟交感神經(jīng)功能失調(diào)在PD 與MSA患者中均可發(fā)生，尤其是PD 患者，而在ET 患者中卻為正常，因此131I-MIBG 心肌顯像有助于鑒別診斷PD、MSA 和ET。

2.2 PD 與MSA、單純自主神經(jīng)功能衰竭（pure autonomic failure，PAF）相鑒別

PD 和MSA 是具有相同臨床癥狀的病理生理疾病，MSA 的特點(diǎn)是惡化速度更快，對左旋多巴藥物的臨床反應(yīng)有限。Lamotte 等[22]通過回顧性分析PD、PAF 和MSA 患者的18F-多巴胺PET 顯像結(jié)果顯示，與正常組相比，PD組、直立性低血壓（orthostatic hypotension，OH）組、PAF組、患有PD 不伴隨OH 組患者的平均放射性均較低；而MSA 組與正常組的平均放射性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PD 組的放射活性平均每年下降4%，而MSA 組卻沒有下降，因此18F-多巴胺 PET 顯像可用于鑒別診斷PD、PAF 和MSA。

3 PD 的治療及機(jī)制

PD 無法治愈，其治療藥物包括多巴胺能神經(jīng)元補(bǔ)充劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗膽堿能藥、多巴胺能神經(jīng)元激動(dòng)劑和MAO-B 抑制劑，主要作用是控制癥狀，改善患者的機(jī)體活動(dòng)能力，延長壽命，提高PD 患者的期望值[23]。

L-3,4-二羥基苯丙氨酸（L-DOPA）已被成功應(yīng)用于PD 的治療，其符合跨越血腦屏障的標(biāo)準(zhǔn)，并抵消了多巴胺的生化缺陷[24]。以輕度運(yùn)動(dòng)癥狀為主的PD 患者（占PD 患者的49%～53%），對多巴胺能神經(jīng)元藥物（如卡比多巴-左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑）反應(yīng)良好，這些藥物使得疾病的進(jìn)展變慢；另外，多巴胺能療法通常有助于早期PD 的輕度運(yùn)動(dòng)癥狀，非運(yùn)動(dòng)癥狀需要采用非多巴胺能療法（如用于精神癥狀的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、用于認(rèn)知的膽堿酯酶抑制劑）進(jìn)行康復(fù)和運(yùn)動(dòng)補(bǔ)充藥理學(xué)治療；合并并發(fā)癥的患者可以從先進(jìn)的治療方法中受益（如左旋多巴-卡比多巴腸溶懸液治療或深部腦刺激）。由此可見，PD 的治愈非常困難，對早期PD 的診斷和鑒別診斷尤為重要[25]。

線粒體自噬障礙是PD 的重要病理機(jī)制之一，5%～10%的線粒體自噬障礙由基因突變引起，其可導(dǎo)致罕見的家族型PD。據(jù)報(bào)道，PD 患者的平均壽命越低，患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)越高，老年P(guān)D 患者病死的常見原因是心臟衰竭和缺血性心臟病[26]。一些與PD 相關(guān)的蛋白存在于心臟中，如Parkin、PINK（PTEN-induced putative kinase）1 、DJ-1（屬于肽酶C56蛋白質(zhì)家族）、LRRK（富含亮氨酸重復(fù)激酶）2 和α-突觸核蛋白，這些蛋白可以維持線粒體的正常功能、減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)、介導(dǎo)線粒體自噬和防止細(xì)胞凋亡，尤其在防止細(xì)胞凋亡的過程中發(fā)揮著重要作用。因此，PD 相關(guān)蛋白可能為研究線粒體功能障礙和罕見的家族型PD 的發(fā)展提供重要依據(jù)[27]。

Goldstein[28]的研究結(jié)果表明，3,4-二羥基苯乙醛可能在α-突觸核蛋白沉積和兒茶酚胺能神經(jīng)變性過程中起關(guān)鍵作用；存在于線粒體外膜的MAO-B 在多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝中起著重要作用，抑制MAO-B 使3,4-二羥基苯乙醛的生成減少，同時(shí)多巴胺的自發(fā)氧化水平升高，使以MAO-B 抑制劑和抗氧化劑同時(shí)治療為基礎(chǔ)的神經(jīng)保護(hù)策略合理化。因此，可以通過基因工程研究存在于心臟細(xì)胞線粒體中的特定PD 相關(guān)基因的突變，追蹤這些蛋白在PD 患者心臟交感神經(jīng)支配中的作用，使之成為以多巴胺為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)及治療PD 的基礎(chǔ)[15]，為診斷和治療PD 提供新的方向。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，對于臨床懷疑PD 的患者，可以采用合適的心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)生物標(biāo)志物進(jìn)行診斷和鑒別診斷。123I-MIBG 是目前臨床實(shí)踐中唯一的無創(chuàng)性心臟去神經(jīng)支配示蹤劑，具有較高的靈敏度和特異度，但是其使用存在局限性。18F-FDOPA PET 顯像有助于診斷疑似PD 的患者，能鑒別診斷特發(fā)性PD 和非典型PD 患者，但目前其臨床應(yīng)用并不廣泛?；谀壳暗难芯砍晒?，進(jìn)一步研究F-DEX PET 顯像、11C-HED PET 顯像以及多種顯像方法聯(lián)合診斷PD 是非常必要的；另外，存在于心臟中的PD 相關(guān)蛋白、存在于線粒體外膜的MAO-B 的作用機(jī)制及治療PD 的方法都是很有潛力的研究方向。因此，未來應(yīng)該繼續(xù)探尋合適的心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配示蹤劑，完善和發(fā)展更有潛力的心臟神經(jīng)受體顯像劑，并使用人工智能技術(shù)與心臟神經(jīng)受體顯像及多種顯像方法聯(lián)合診斷和鑒別診斷PD。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 李童童負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的搜集、整理與綜述的撰寫；樓菁菁、劉興黨負(fù)責(zé)命題的提出、設(shè)計(jì)以及綜述的審閱、修訂