銀杏酮酯滴丸聯(lián)合冠心病二級(jí)預(yù)防對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的療效及斑塊穩(wěn)定性的影響

陳 園 胡錦輝

（1. 湖北省鄂州市鄂城區(qū)碧石渡鎮(zhèn)衛(wèi)生院 鄂州 436000；2. 湖北省鄂州市婦幼保健院 鄂州 436000）

冠心病已成為人類公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重威脅中老年人的健康，降低生活質(zhì)量，并造成患者恐慌心理[1]。不穩(wěn)定型心絞痛是急性冠狀動(dòng)脈綜合征之一，臨床主要表現(xiàn)為突發(fā)胸悶、胸痛及心悸等癥狀，其病理基礎(chǔ)具有發(fā)展為心肌梗死的“潛質(zhì)”，故而對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛患者的防治一直是心血管相關(guān)疾病的研究熱點(diǎn)[2]。已有研究證實(shí)，規(guī)范的冠心病二級(jí)預(yù)防治療，可明顯改善患者生活質(zhì)量，降低心肌梗死、心力衰竭發(fā)生率及再入院發(fā)生率[3]。故而冠心病患者的二級(jí)預(yù)防是延緩疾病發(fā)展，提高患者生存率的重要治療措施。

銀杏酮酯滴丸是近年來(lái)新上市的中成藥，大量臨床研究證實(shí)其治療冠心病具有明確療效[4-5]。王琰研究證實(shí)[6]，銀杏酮酯滴丸可降低慢性心力衰竭患者外周血炎性因子超敏C反應(yīng)蛋白及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子水平，具有一定抗壓及抑制心肌纖維化作用，但目前未見銀杏酮酯滴丸對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛患者動(dòng)脈斑塊變化的系統(tǒng)研究。本研究觀察銀杏酮酯滴丸聯(lián)合冠心病二級(jí)預(yù)防對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效及斑塊穩(wěn)定性的影響，并對(duì)血清超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP，hs-CRP）、 白 介 素 -6（interleukin 6，IL-6）、組織蛋白酶K（cathepsin K，CatK）、沉默信息調(diào)節(jié)因子（silent information regulator 1，Sirt1）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP-9進(jìn)行檢測(cè)，揭示部分銀杏酮酯滴丸穩(wěn)定斑塊作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年9月—2022年3月鄂州市中心醫(yī)院心內(nèi)科門診及病房收治的不穩(wěn)定型心絞痛患者120例，采用單雙數(shù)分為聯(lián)合組及對(duì)照組，各60例。聯(lián)合組男33例，女27例，年齡54～76歲，平均年齡（67.35±7.35）歲，病程3～12年，平均（7.22±2.04）年，合并高血壓患者24例，合并糖尿病患者38例；對(duì)照組男31例，女29例，年齡52～77歲，平均年齡（66.83±8.21）歲，病程4～11年，平均（7.63±1.98）年，合并高血壓患者26例，合并糖尿病患者35例。兩組患者性別、年齡、病程、合并癥等基本資料無(wú)明顯差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過鄂州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》[7]，符合不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作時(shí)疼痛性質(zhì)、特點(diǎn)、體征，心電圖ST段抬高和壓低，若發(fā)作時(shí)T波呈偽性改變，發(fā)作后T波恢復(fù)倒置狀態(tài)；近1個(gè)月心電圖或心臟造影佐證。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞50歲；入組患者均需符合不穩(wěn)定型心絞痛診斷；心功能符合美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)I～Ⅱ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)者；既往行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)者；存在認(rèn)知及溝通障礙者；合并腫瘤及血液系統(tǒng)疾病者；中途退出或接受其他臨床研究者；突然心肌梗死或其他情況死亡者。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予規(guī)范冠心病二級(jí)預(yù)防治療，給予拜阿司匹林（拜耳藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078）100 mg/次，1次/d，阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408）20 mg/次，1次/d，單硝酸異山梨酯片（魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940039）20 mg/次，2次/d，于患者血壓、心率等生命體征允許且患者自覺無(wú)不適癥狀下給予ACEI、ARB類藥物治療，合并高血壓、2型糖尿病患者給予降壓、降糖對(duì)癥支持治療；聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予銀杏酮酯滴丸（浙江九旭藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：Z120050393）口服治療，4 丸/次，3次/d。兩組患者均治療6月。

1.4 臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 心絞痛癥狀積分

自擬心絞痛癥狀積分：①發(fā)作次數(shù)：無(wú)發(fā)作為0分，1～6次每周為2分，1～3次每天為4分，大于4次每天為6分；②持續(xù)時(shí)間：無(wú)發(fā)作為0分，持續(xù)時(shí)間小于5 min為2分，持續(xù)時(shí)間6～9 min為4分，持續(xù)時(shí)間大于10 min為6分；③疼痛性質(zhì)：無(wú)疼痛為0分，輕微刺痛為2分，較強(qiáng)刺痛、絞痛記為4分，疼痛難忍記為6分；④疼痛程度：不穩(wěn)定心絞痛消失為0分，發(fā)作后休息即可緩解為2 分，需口服藥物緩解者為4分，發(fā)作頻繁，每次需口服硝酸甘油方可緩解為6 分。

1.4.2 臨床癥狀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

臨床癥狀療效評(píng)定參考文獻(xiàn)[7]，有效：心絞痛癥狀積分降低幅度≥30%；顯效：心絞痛癥狀積分降低幅度≥70%；無(wú)效：心絞痛癥狀積分無(wú)明顯改善，甚至加重，癥狀積分減少＜30%。

1.4.3 頸部超聲檢查

所有入組患者均于入組前及治療6個(gè)月后行多普勒超聲檢查（GE彩超 Voluson E8彩色超聲診斷系統(tǒng)）。斑塊穩(wěn)定性判定標(biāo)準(zhǔn)：斑塊表明光滑，探頭下以強(qiáng)回聲為主則記為穩(wěn)定性斑塊，斑塊表面粗糙，斑塊纖維帽薄且有破損，回聲以低回聲，不均質(zhì)回聲型斑塊記為不穩(wěn)定斑塊。

1.4.4 冠脈CTA檢查

于治療前后應(yīng)用256層螺旋CT（美國(guó)GE公司）對(duì)入組患者進(jìn)行冠脈CTA檢查，檢測(cè)前肘靜脈注射碘帕醇（37g（I）/100mL，上海博萊科信宜），冠脈區(qū)CT值達(dá)60 HU時(shí)開始掃描，掃描后向GE AW4.7工作站上傳數(shù)據(jù)，重建冠脈模型，觀察冠脈斑塊將原始數(shù)據(jù)傳輸至GE AW4.7工作站進(jìn)行冠脈血管重建，根據(jù)CT值評(píng)估斑塊性質(zhì)。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：易損斑塊CT值＜59 HU；60 HU≤混合斑塊CT值≤129 HU；130 HU≤鈣化斑塊CT值。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.5.1 血清中hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2、MMP-9水平檢測(cè)

兩組患者于治療前后抽取靜脈血2mL，經(jīng)2000r/min離心后，分離血清，于-80℃凍樣備存， 待集中檢測(cè)。hs-CRP檢測(cè)送往我院檢驗(yàn)科，采用免疫比濁法進(jìn)行檢測(cè)。血清IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9采用ELISA法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自北京六一公司，由我院檢驗(yàn)科專業(yè)檢驗(yàn)技師進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)流程嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。

1.6 不良反應(yīng)及安全性分析

觀察兩組患者有無(wú)惡性時(shí)間發(fā)生，有無(wú)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、失眠、皮疹、消化道出血、球結(jié)膜水腫，肝、腎功能在原有基礎(chǔ)上異?；驉夯?。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)后完整錄入本次研究數(shù)據(jù)庫(kù)，調(diào)查數(shù)據(jù)錄入采用SPSS 23.0軟件計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s ）形式表示，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，有序等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心絞痛癥狀積分情況對(duì)比

與治療前比較，治療后兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、疼痛性質(zhì)及疼痛程度評(píng)分均降低，且聯(lián)合組上述評(píng)分降低趨勢(shì)更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后心絞痛癥狀積分變化（n=60，±s）

表1 兩組患者治療前后心絞痛癥狀積分變化（n=60，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 發(fā)作次數(shù) 持續(xù)時(shí)間 疼痛性質(zhì) 疼痛程度治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 3.9 6±0.8 5 1.4 6±0.2 9* 4.3 5±1.1 3 2.1 7±0.4 2* 4.0 6±0.5 3 2.3 0±0.4 9* 4.5 7±0.6 5 1.7 6±0.2 8*對(duì)照組 3.8 9±0.7 6 2.3 7±0.4 2* 4.2 9±1.2 1 3.1 5±0.7 4* 4.1 2±0.4 2 3.4 3±0.3 8* 4.6 5±0.7 7 3.0 1±0.4 7*t 0.4 7 5 1 3.8 1 1 0.2 8 1 8.2 9 1 0.6 8 7 1 4.1 1 6 0.6 1 5 1 7.6 9 8 P 0.6 3 5 ＜0.0 0 1 0.7 7 9 ＜0.0 0 1 0.4 9 3 ＜0.0 0 1 0.5 4 0 ＜0.0 0 1

2.2 兩組患者臨床總有效率情況對(duì)比

兩組患者臨床總有效率無(wú)明顯差異（P＞0.05），但聯(lián)合組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.26，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效情況[n（%）]

2.3 兩組患者頸動(dòng)脈斑塊超聲結(jié)果

與治療前比較，兩組患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定例數(shù)均增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組治療后比較，聯(lián)合組患者斑塊穩(wěn)定例數(shù)增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定情況比較（n=60）

2.4 兩組患者冠脈斑塊穩(wěn)定情況

與治療前比較，兩組患者冠脈易損斑塊數(shù)量減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組治療后比較，聯(lián)合組易損斑塊數(shù)量減少趨勢(shì)更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者冠脈易損斑塊變化情況

2.5 兩組血清hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平變化情況

與治療前比較，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組治療后比較，聯(lián)合組上述指標(biāo)降低趨勢(shì)更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5、表6。

表5 兩組治療前后外周血hs-CRP、IL-6水平變化（n=60，±s ）

表5 兩組治療前后外周血hs-CRP、IL-6水平變化（n=60，±s ）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 hs-CRP（mg/L） IL-6（pg/L）治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 3.67±0.48 1.42±0.21* 25.76±4.72 10.76±2.19*對(duì)照組 3.75±0.32 1.86±0.34* 26.31±5.45 17.82±2.63*t 1.074 8.529 0.591 15.979 P 0.285 ＜0.001 0.556 ＜0.001

表6 兩組治療前后外周血CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平水平變化（n=60，±s ）

表6 兩組治療前后外周血CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平水平變化（n=60，±s ）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 CatK（ng/L） Sirt1（μg/L） MMP-2（μg/L） MMP-9（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 26.83±3.3 15.22±2.73* 8.23±1.19 5.83±0.82* 135.67±24.32 43.61±9.88* 109.78±25.42 39.55±10.6*對(duì)照組 27.15±4.38 19.6±3.45* 8.32±1.38 7.04±1.05* 138.14±33.84 84.39±16.95*107.60±28.73 68.79±15.04*t 0.452 7.712 0.383 7.035 0.495 16.100 0.440 12.309 P 0.652 ＜0.001 0.703 ＜0.001 0.647 ＜0.001 0.661 ＜0.001

2.6 兩組患者安全性及不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者均未見與藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況發(fā)生。

3 討論

銀杏酮酯滴丸主要有效成分是銀杏酮酯，銀杏酮酯是我國(guó)自主研發(fā)并獲得專利的銀杏葉提取物，在臨床中常用語(yǔ)心腦血管疾病治療[8]，同時(shí)其抗氧化功能也可起到美白[9]和治療視網(wǎng)膜病變[10]作用。目前雖有較多銀杏酮酯滴丸治療心腦血管病的研究報(bào)道，但銀杏酮酯滴丸對(duì)于冠心病不穩(wěn)定型心絞痛二級(jí)預(yù)防及動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的研究尚鮮有報(bào)道。規(guī)范的冠心病二級(jí)預(yù)防方案稱為2個(gè)“ABCDE”，A代表拜阿司匹林和ACEI類藥物，B代表β受體阻滯劑和控制血壓，C代表降低低密度脂蛋白膽固醇和戒煙，D代表低鹽低脂飲食和對(duì)血糖的調(diào)控，E代表運(yùn)動(dòng)和教育[11]。已證實(shí)規(guī)范化的冠心病二級(jí)預(yù)防方案，可減少冠心病及PCI術(shù)后患者危險(xiǎn)因素，并降低PCI術(shù)后1年內(nèi)再入院率[12]。

本研究在規(guī)范化冠心病二級(jí)預(yù)防基礎(chǔ)上給予銀杏酮酯滴丸輔助治療不穩(wěn)定型心絞痛，結(jié)果證實(shí)，規(guī)范化冠心病二級(jí)預(yù)防與聯(lián)用銀杏酮酯滴丸兩種治療方案，均可有效降低患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、疼痛性質(zhì)及疼痛程度評(píng)分均降低，但銀杏酮酯滴丸聯(lián)合冠心病二級(jí)預(yù)防治療方案可更顯著降低心絞痛癥狀積分，說(shuō)明銀杏酮酯滴丸可能與硝酸酯類、抗凝藥物及他汀類藥物在治療不穩(wěn)定型心絞痛具有協(xié)同作用。從臨床療效及總有效率角度分析，聯(lián)合組總有效率為95%，雖高于對(duì)照組的90%，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而應(yīng)用秩和檢驗(yàn)分析，證實(shí)銀杏酮酯滴丸聯(lián)合規(guī)范化冠心病二級(jí)預(yù)防方案，臨床療效明顯優(yōu)于單純應(yīng)用冠心病二級(jí)預(yù)防方案。說(shuō)明銀杏酮酯滴丸聯(lián)合冠心病二級(jí)預(yù)防治療方案有可能是進(jìn)一步降低心血管疾病臨床癥狀及心血管不良事件的新方向。

不穩(wěn)定型心絞痛的病理基礎(chǔ)為慢性進(jìn)行性炎癥引起的動(dòng)脈粥樣硬化[13-14]，冠脈斑塊的穩(wěn)定性可直接影響不穩(wěn)定型心絞痛的臨床結(jié)局[15]。不穩(wěn)定型心絞痛本身即為急性心肌梗死的前驅(qū)表現(xiàn)，部分患者由于冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定或破裂，血管內(nèi)皮嚴(yán)重受損可直接激發(fā)凝血反應(yīng)，導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生[16]。因此，增加斑塊穩(wěn)定性或消融動(dòng)脈硬化斑塊才是治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的終極治療。目前研究證實(shí)，動(dòng)脈斑塊局部炎癥的發(fā)生，是促進(jìn)斑塊破裂的“元兇”之一，hs-CRP是評(píng)價(jià)炎癥發(fā)生的敏感指標(biāo)，已證實(shí)其水平升高則斑塊不穩(wěn)定性增加，同時(shí)急性心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)亦升高，而IL-6作為炎癥介質(zhì)，可直接增加血管壁動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊病理進(jìn)程，進(jìn)一步導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄[17]。CatK在心血管疾病中扮演著多種“惡人”的角色，是目前已知最強(qiáng)的彈性蛋白酶和膠原酶，一方面其易受多種炎癥因子刺激，加重動(dòng)脈粥樣硬化，另一方面其可降解動(dòng)脈斑塊纖維帽中的多種成分而增加斑塊的不確定性，已成為判斷斑塊穩(wěn)定性的標(biāo)記物之一[18]。Sirt1與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，在冠心病及PCI術(shù)后再狹窄患者外周血檢測(cè)中，都發(fā)現(xiàn)其呈升高態(tài)勢(shì)[19-20]，另有炎癥證實(shí)其表達(dá)于頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性呈負(fù)相關(guān)[21]。MMP-2和MMP-9是由多種細(xì)胞分泌的明膠酶，對(duì)I、Ⅱ、Ⅲ型膠原具有切割作用，并且可直接作用動(dòng)脈基底膜，破壞血管完整性，給低密度脂蛋白膽固醇存留空隙，增快動(dòng)脈斑塊發(fā)展速度[22-23]。

動(dòng)脈粥樣硬化為全身系統(tǒng)性血管疾病，發(fā)生具有同步性。故而本研究采用超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性，采用螺旋CT冠脈CTA技術(shù)檢測(cè)冠脈易損斑塊數(shù)量，二者共同對(duì)對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者斑塊穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組與對(duì)照組患者治療6個(gè)月后，頸動(dòng)脈斑塊情況均有所改善，冠脈易損斑塊數(shù)量減少，血清hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平均降低，說(shuō)明兩種治療方案均可在改善炎癥的同時(shí)，增加斑塊穩(wěn)定性。聯(lián)合組患者治療后頸動(dòng)脈斑塊改善情況，冠脈易損斑塊數(shù)量及血清hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平改善程度均優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明應(yīng)用銀杏酮酯滴丸聯(lián)合規(guī)范化冠心病二級(jí)預(yù)防方案治療不穩(wěn)定型心絞痛患者6個(gè)月后，穩(wěn)定斑塊情況明顯優(yōu)于單純應(yīng)用冠心病二級(jí)預(yù)防方案，分析其原因認(rèn)為，冠心病二級(jí)預(yù)防治療方案中，他汀類藥物具有抗炎及調(diào)脂作用可能是該方案穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊的主要因素[24]。銀杏酮酯滴丸本身亦具有良好的抗凝、抗炎、抗氧化作用，并可減少斑塊負(fù)荷和正性血管重構(gòu)[25]，可能與冠心病二級(jí)預(yù)防治療存在協(xié)同或相互增強(qiáng)作用，二者聯(lián)合應(yīng)用可更有效的增加動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性，降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，銀杏酮酯滴丸聯(lián)合冠心病二級(jí)預(yù)防可明顯改善不穩(wěn)定型心絞痛臨床癥狀，并可降低血清hs-CRP、IL-6、CatK、Sirt1、MMP-2及MMP-9水平，增加斑塊穩(wěn)定性。本研究也有不足之處，一方面研究樣本較小，僅為單中心研究，上述不足之處將下在進(jìn)一步臨床研究中加以完善。