卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

武金燕

天津市靜海區(qū)醫(yī)院(天津醫(yī)科大學(xué)靜海臨床學(xué)院)神經(jīng)內(nèi)科 301600

卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)患病率隨時(shí)間變化明顯，在中風(fēng)后3～6個(gè)月達(dá)到峰值，隨后在1年內(nèi)患病率下降約為初始率的50%。Robinson等學(xué)者描述了中風(fēng)后嚴(yán)重抑郁的自然過程，通常在中風(fēng)后1～2年自發(fā)緩解。然而，也有報(bào)道指出，在少數(shù)情況下，抑郁會(huì)成為慢性并可能在中風(fēng)后持續(xù)超過3年。另一方面，輕微抑郁似乎更具變數(shù)，在這些患者中既有短期抑郁也有長(zhǎng)期抑郁。中風(fēng)后抑郁在男性和女性中都非常普遍，然而中風(fēng)后抑郁癥似乎在女性中更為常見，女性患中風(fēng)后抑郁的概率是男性的2倍。也有人推測(cè)，男性患者發(fā)生中風(fēng)后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)部分與中風(fēng)導(dǎo)致的功能障礙，尤其是日常生活活動(dòng)方面的高度限制和殘疾有關(guān)。

1 卒中后抑郁發(fā)病率

腦卒中是目前我國居民的頭號(hào)健康殺手，以發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高為其主要特點(diǎn)[1]。PSD為抑郁的一種特殊類型，目前尚無明確的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)，各研究使用的評(píng)估量表不同，使PSD的發(fā)病率有不同結(jié)果。有研究表明近30%的卒中患者會(huì)出現(xiàn)PSD[2]。另有研究證實(shí)首次腦梗死3個(gè)月后，PSD的發(fā)生率約為41.1%[3]。流行病學(xué)研究顯示，PSD在腦卒中后5年內(nèi)發(fā)生率為31%[4]。腦卒中病程早期及后期PSD的發(fā)生率較病程中期高。年輕患者及女性患者更易發(fā)生PSD。一項(xiàng)關(guān)于腦卒中后情緒障礙的分析表明，各類型腦卒中后抑郁的總患病率為33.5%，其中17.7%為嚴(yán)重抑郁癥，13.1%為輕度抑郁癥，3.1%為心境惡劣[5]。方芳等人[6]研究發(fā)現(xiàn)，我國PSD發(fā)病率波動(dòng)在10%～68%之間，PSD不僅影響患者的行為能力和生活質(zhì)量，而且會(huì)加重患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，給家庭及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。

2 卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制

PSD的發(fā)病機(jī)制涉及多因素、多學(xué)科，主要為神經(jīng)生物學(xué)、解剖學(xué)、心理學(xué)、社會(huì)學(xué)，是近年來研究的熱點(diǎn)，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。既往有學(xué)者認(rèn)為是“反應(yīng)性機(jī)制論”造成的，PSD是一種純心因性反應(yīng)。卒中的突然發(fā)生使患者的言語功能、肢體功能、認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙，進(jìn)一步降低患者的日常生活能力，進(jìn)而使其產(chǎn)生無用感、絕望感等一些消極情緒[7-8]。長(zhǎng)期的心理應(yīng)激反應(yīng)超過自身處理壓力能力就產(chǎn)生了心理障礙。亦有學(xué)者認(rèn)為其是“原發(fā)性內(nèi)源性機(jī)制學(xué)說”造成的，是一種生物學(xué)機(jī)制，該學(xué)說認(rèn)為去甲腎上腺素(NE)能神經(jīng)元和5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)元、多巴胺(DA)及其傳導(dǎo)通路參與情緒調(diào)節(jié)。PSD的發(fā)生與5-HT、NE和DA系統(tǒng)的失衡有關(guān)。腦卒中后特定腦區(qū)損傷(腦干、丘腦、邊緣系統(tǒng)、額葉皮層)導(dǎo)致5-HT、NE和DA生物活性降低、分泌減少，最后發(fā)生抑郁。有研究顯示抑郁個(gè)人史及家族史也是PSD的危險(xiǎn)因素之一。目前研究顯示社會(huì)心理因素和神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制在PSD的發(fā)生中共同起著重要作用[9-10]。卒中和抑郁之間存在雙向關(guān)聯(lián)，抑郁作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素在卒中的發(fā)生中起著重要作用，卒中易導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。腦卒中后炎癥狀態(tài)下機(jī)體穩(wěn)定狀態(tài)的失衡、血糖水平升高、同型半胱氨酸升高、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能重構(gòu)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低等也導(dǎo)致DA、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的水平下降及抑制神經(jīng)元修復(fù)造成卒中后抑郁的發(fā)生[11-12]。中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)卒中合并郁證與“虛、痰、瘀”關(guān)系密切，風(fēng)痰阻絡(luò)型與氣虛血瘀型卒中合并抑郁的患病率較高。

炎癥因子：對(duì)于急性期腦卒中患者產(chǎn)生抑郁情緒的原因較主要的是炎癥因子水平的變化。炎癥反應(yīng)在一定條件下可引起機(jī)體功能失衡，從而使神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常、代謝紊亂。細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α)能促進(jìn)編碼吲哚胺2，3-雙加氧酶的基因表達(dá)，使色氨酸代謝為犬尿酸，把色氨酸從5-HT合成途中轉(zhuǎn)移，降低額葉皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)的5-HT含量，最終引起抑郁癥狀[13-14]。炎癥反應(yīng)亦可刺激下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA)釋放糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素升高可損傷神經(jīng)細(xì)胞,從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損,同時(shí)誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生相應(yīng)的酶，促使色氨酸(5-HT前體)和酪氨酸(NE前體)降解，使5-HT和NE產(chǎn)量減少，最終導(dǎo)致PSD的發(fā)生[15]。研究發(fā)現(xiàn)下丘腦—垂體—腎上腺軸中的促腎上腺皮質(zhì)釋放激素(Corticotrophin-releasing hormone，CRH)本身參與抑郁行為的調(diào)節(jié)[16]。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在人體幾乎不表達(dá)，炎癥反應(yīng)時(shí)可將其激活，產(chǎn)生大量一氧化氮，通過抗氧化應(yīng)激而形成免疫防御機(jī)制，同時(shí)一氧化氮通過參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌來參與認(rèn)知、情緒、行為的改變。急性腦梗死發(fā)生后，機(jī)體炎癥細(xì)胞被激活，且大量釋放炎性因子，誘導(dǎo)活化iNOS(Inducible nitric oxide synthase)并產(chǎn)生NO(Nitric oxide)導(dǎo)致神經(jīng)毒性，從而損傷大腦神經(jīng)元，使腦組織內(nèi)5-HT和NE神經(jīng)元的表達(dá)降低，而5-HT減少可使黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性，最終導(dǎo)致PSD發(fā)生。MIP-1α(Macrophage inflammatory-protein-1α)參與PSD可能因?yàn)檠装Y誘發(fā)其表達(dá)，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，從而損傷腦組織神經(jīng)元DNA。PSD患者血清iNOS、MIP-1α水平異常升高與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，早期聯(lián)合檢測(cè)可作為預(yù)測(cè)急性期腦梗死患者PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的生化指標(biāo)。研究證實(shí)入院時(shí)的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比率(Platelet-lymphocyte ratio,PLR)是缺血性腦卒中后3個(gè)月的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[17]。

糖尿病前期：院曉英等人研究表明，卒中后3個(gè)月、6個(gè)月是缺血性卒中患者PSD的高發(fā)期，同時(shí)糖尿病前期組更容易發(fā)生PSD，糖尿病前期是缺血性卒中患者PSD發(fā)病以及病情程度的重要影響因素，血糖控制不良將導(dǎo)致血管硬化以及血液高凝程度增加，加重卒中癥狀引發(fā)更嚴(yán)重的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化以及加重神經(jīng)功能缺損程度，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性卒中患者PSD的發(fā)生率增加，加重病情，因此監(jiān)測(cè)缺血性卒中血糖水平，并進(jìn)行血糖的控制對(duì)降低PSD發(fā)生具有重要作用[18]。

同型半胱氨酸：同型半胱氨酸屬于含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的產(chǎn)物。高同型半胱氨酸影響了DA、NE、一氧化氮和5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，導(dǎo)致異常的神經(jīng)電傳導(dǎo)，使抑郁的風(fēng)險(xiǎn)升高[19-20]。林磊[21]研究顯示血漿中HCY水平和腦梗死后抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，且與抑郁的發(fā)病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即血清HCY水平越高，PSD的發(fā)病率越高，且抑郁程度更嚴(yán)重，而HCY是臨床上很容易檢測(cè)到的生化指標(biāo)，因此，可以把高HCY作為發(fā)生腦梗死后抑郁的一個(gè)可以預(yù)測(cè)的指標(biāo)。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能重構(gòu)：研究發(fā)現(xiàn)PSD屬于一種腦網(wǎng)絡(luò)病變，腦卒中局部病變導(dǎo)致局部功能損害，為了代償局部功能的減退，局部腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)生重構(gòu)，而局部腦網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)進(jìn)一步引發(fā)了全腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的重塑，在局部病變引發(fā)局部網(wǎng)絡(luò)到全腦網(wǎng)絡(luò)的改變過程中，部分卒中患者的情感相關(guān)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了特異性重構(gòu)，導(dǎo)致腦功能失常，出現(xiàn)臨床抑郁癥狀即發(fā)生了PSD[22]。Sun等[23]利用腦電圖觀察PSD患者的腦網(wǎng)絡(luò)的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)不同抑郁程度的腦卒中患者表現(xiàn)出不同的聯(lián)系特征，這些特征可能有助于PSD的診斷。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain derived neurotropic factor，BDNF)：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是腦組織中一類重要的神經(jīng)營養(yǎng)素，主要分布在大腦皮質(zhì)、海馬、小腦等部位，BDNF通過激活受體酪氨酸激酶B(Tyrosine kinase B,TrkB)來改變突觸的可塑性，增加BDNF數(shù)量可促進(jìn)腦部神經(jīng)元再生，在神經(jīng)元的生存、分化、損傷后修復(fù)中起重要作用，而且能減輕缺血性腦損害，促進(jìn)梗死周圍皮質(zhì)的功能恢復(fù)。國內(nèi)學(xué)者楊玉芳等[24]研究證實(shí)經(jīng)綜合干預(yù)措施后，患者抑郁量表評(píng)分明顯降低，血清BDNF水平亦有顯著變化。Villa等[25]研究表明BDNF在PSD中起重要作用,BDNF產(chǎn)生越少越容易發(fā)生PSD。

3 卒中后抑郁與腦卒中病灶部位的關(guān)系

PSD與腦卒中病灶的關(guān)系一直是近年來研究的熱點(diǎn)，但目前尚無統(tǒng)一結(jié)論，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為人類左側(cè)大腦半球的卒中病灶較右側(cè)更容易引起PSD，且抑郁的程度更高，病灶距離越靠近額極，PSD發(fā)病率越高抑郁越嚴(yán)重，但也有學(xué)者持相反態(tài)度，認(rèn)為只有與額葉的距離才與PSD有相關(guān)性，大多數(shù)研究認(rèn)為，皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)、丘腦、基底節(jié)等部位的多方病灶較單一病灶可更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)PSD的風(fēng)險(xiǎn)性。一項(xiàng)關(guān)于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量與病灶定位之間關(guān)系的分析研究表明，左側(cè)病灶者血清單胺類遞質(zhì)水平較右側(cè)病灶者降低，同在左側(cè)病灶組中，病灶位置越靠近左側(cè)額葉前部者單胺類遞質(zhì)越低，與既往大多數(shù)研究認(rèn)為的，左側(cè)前額葉大腦區(qū)損傷更容易出現(xiàn)PSD結(jié)果相一致[26]。

4 卒中后抑郁的治療原則

2016年5月，由美國心臟協(xié)會(huì)(American heart association，AHA)/美國卒中協(xié)會(huì)(American stroke association，ASA)發(fā)布的卒中康復(fù)指南指出PSD對(duì)卒中康復(fù)起十分重要的作用[27]。因此PSD的早發(fā)現(xiàn)、早治療具有十分必要的意義。

由于卒中后抑郁屬于繼發(fā)性抑郁，具有原發(fā)性抑郁的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為興趣和愉快感減退或喪失，容易造成疲勞和精力減退，感覺生活失去意義，嚴(yán)重者有自殺傾向。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是生物因素和社會(huì)因素共同作用的結(jié)果，與既往情感障礙病史、家族史、人格特征、應(yīng)對(duì)方式、社會(huì)支持系統(tǒng)等有一定的相關(guān)性，加之腦卒中患者多伴有高血壓、冠心病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，故應(yīng)采用藥物治療與心理治療相結(jié)合的個(gè)體化治療原則。

PSD是卒中后常見并發(fā)癥，目前已逐漸被臨床醫(yī)生所重視，但由于缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及其屬于神經(jīng)內(nèi)科和精神科的邊緣學(xué)科，而且由于病恥感，患者往往拒絕去精神科就診，導(dǎo)致PSD的治療率低。在綜合醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科，醫(yī)生可以通過90秒四問提問法對(duì)患者進(jìn)行快速篩查，并易于與患者及家屬溝通，提高患者及家屬對(duì)PSD的認(rèn)同。對(duì)于經(jīng)90秒四問提問法篩選陽性的患者，可進(jìn)一步用漢密爾頓抑郁評(píng)分量表、蒙特利爾抑郁評(píng)定等他評(píng)量表以及Zung抑郁自評(píng)量表、Beck自評(píng)量表評(píng)估癥狀嚴(yán)重程度指導(dǎo)臨床診斷及治療，對(duì)于重度PSD患者建議精神科醫(yī)生會(huì)診或轉(zhuǎn)至精神科就診。

4.1 藥物治療 藥物治療的初始劑量應(yīng)為最小推薦劑量的1/4～1/2，要緩慢增減，足量足療程，在癥狀緩解后應(yīng)堅(jiān)持服藥4～6個(gè)月，對(duì)于口服藥物4～6周無明顯改善者應(yīng)請(qǐng)精神科會(huì)診或轉(zhuǎn)至精神科就診。

4.1.1 選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)：代表藥物舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀，主要通過提高突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取提高神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙的5-HT濃度達(dá)到治療抑郁的目前。最新的循證醫(yī)學(xué)證明舍曲林、艾司西酞普蘭療效和安全性優(yōu)于其他SSRI類藥物且單次服藥，依從性好，且舍曲林不至于導(dǎo)致體位性低血壓和心血管等副作用，臨床配伍禁忌證少，故推薦應(yīng)用于老年卒中抑郁患者。

4.1.2 5-HT和去甲腎上腺素(NA)雙重再攝取抑制劑(SNRIS)：代表藥物有文拉法辛、度羅西汀，起效快，具有抗焦慮作用，該藥亦無抗膽堿能作用，對(duì)重癥難治療性抑郁有良好療效，但文拉法辛存在與劑量相關(guān)的持續(xù)性高血壓，故應(yīng)用文拉法辛?xí)r應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓。

4.1.3 三環(huán)類抗抑郁藥：代表藥物阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、多塞平，由于該類藥物不良反應(yīng)較其他藥物明顯，且大劑量用藥時(shí)安全性及服藥依從性差，故已被新型抗抑郁藥替代。

4.1.4 中藥及針灸治療：中藥及針灸治療PSD主要在于疏肝解郁，調(diào)理髓海、醒腦開竅，代表藥物有疏肝解郁膠囊、柴胡，代表針法有體針治療、頭針治療、電針治療根據(jù)辨證施治的原則治療PSD[28-29]。

4.2 心理治療 對(duì)于服藥依從性差，且不適合服藥的患者可采用正念認(rèn)知療法。正念認(rèn)知療法幫助患者認(rèn)清負(fù)性因素的認(rèn)知和行為反應(yīng)，對(duì)既有的價(jià)值觀進(jìn)行反思和澄清，站在一個(gè)更廣泛、去中心化的視角重建認(rèn)知，用接納和友善的態(tài)度去發(fā)現(xiàn)真正符合內(nèi)心需求及意義的認(rèn)知反應(yīng)，改善抑郁癥狀，從而使患者更積極主動(dòng)參與康復(fù)訓(xùn)練，提高軀體功能，優(yōu)化生活能力[30-31]。長(zhǎng)期的正念冥想訓(xùn)練可引起神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組織結(jié)構(gòu)的改變，可能增加DA、NE、5-HT的合成，且可抑制杏仁核的興奮，但使前額葉皮質(zhì)的活動(dòng)增強(qiáng)，幫助患者減少消極情緒，增加積極情感，降低抑郁的嚴(yán)重程度。

5 展望

PSD的重要危險(xiǎn)因素主要是腦卒中的嚴(yán)重程度和患者的精神心理狀態(tài)，所以需要家庭成員和社會(huì)的共同參與及支持來預(yù)防PSD的發(fā)生。研究報(bào)道PSD治療的總體有效率不足38%，而且具有高復(fù)發(fā)率、低緩解率的特點(diǎn)[32]。PSD的發(fā)生對(duì)卒中患者后期的功能恢復(fù)和生活質(zhì)量產(chǎn)生重要的影響，但因其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，且PSD患者臨床表現(xiàn)不一致，存在臨床異質(zhì)性，至今尚無安全、精準(zhǔn)的診斷和治療方法，應(yīng)該進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)，尋找輔助早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物，不斷探索可以改善甚至治療PSD的有效策略。