新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)病因病機認識及“三藥三方”防治進展*

李鼎鵬 李建國 謝興文 張 紅 王建云 丁聚賢 白壁輝

1 西北民族大學附屬醫(yī)院 甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅省蘭州市 730030； 2 蘭州市肺科醫(yī)院； 3 甘肅省中醫(yī)院

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19，簡稱“新冠肺炎”)是一種新發(fā)急性呼吸道傳染疾病[1]。自2020年1月30日世界衛(wèi)生組織宣布為國際突發(fā)公共衛(wèi)生事件以來在全球范圍內不斷蔓延，嚴重威脅人類健康，引起全球醫(yī)學界的廣泛關注。截至2021年9月20日，全球累及確診人數(shù)為228 394 572例，累及死亡人數(shù)高達4 690 186例[2]。住院患者中70～79歲病死率為35%，80～89歲病死率則>60%[3]。隨著防治方案的不斷優(yōu)化及疫苗接種率的提高，疫情形勢逐漸好轉，但是變種病毒“德爾塔”的出現(xiàn)對疫情防控仍提出了更嚴峻的考驗。

中醫(yī)依據(jù)其呼吸道感染、發(fā)熱、咳嗽等癥狀及流行特點將其歸屬于“溫病”“瘟疫”范疇，并指出“疫戾”為病因。中醫(yī)藥疫病防治已有三千年的歷史，具有獨特的優(yōu)勢。在我國確診病例治療中醫(yī)藥覆蓋率達91.5%，總有效率達90%以上[4]。中醫(yī)藥“中國方案”深度介入疫情防控，與西醫(yī)治療優(yōu)勢互補，在預防、治療、康復的全過程彰顯出獨特的優(yōu)勢與亮點，為全面控制疫情作出重要貢獻。特別是《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中在臨床實踐的基礎上總結推薦的“三藥三方”，在改善癥狀、減少激素用量及降低并發(fā)癥方面發(fā)揮了重要的作用[5]。本文通過查閱中醫(yī)藥防治COVID-19的相關臨床治療文獻，對其病因、病機、“三藥三方”治療概況近況進行綜述，為中醫(yī)藥防控COVID-19提供參考依據(jù)。

1 中醫(yī)對COVID-19病因病機的認識

中醫(yī)在抗疫的悠久歷史中逐漸形成關于疫情病因、病機、治則、治法等內容的完整體系，具有豐富防治經(jīng)驗?！饵S帝內經(jīng)》記載：“木疫、火疫、土疫、金疫、水疫”合稱“五疫”，依據(jù)疫病五行分類制定防治措施?！秴问洗呵铩ぜ敬杭o》記載：“春行夏令，則民多疾疫”，指出瘟疫常隨季節(jié)變化而發(fā)生?！端貑枴ご谭ㄕ摗酚涊d：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似”；《溫病條辨》記載：“溫疫者，厲氣流行，多兼穢濁，家家如是”，表明瘟疫具有傳染性、流行性及癥狀相似的特點，且發(fā)病無年齡差異。

關于疫病的發(fā)生，《靈樞·百病始生》記載：“兩虛相得，乃客其形”，指出外邪侵襲及人體正氣虛弱為發(fā)病的兩方面的原因。《素問遺篇》從天、人、邪三方面論述疫病。吳又可在《瘟疫論》指出：“夫溫疫之為病，非風、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種異氣所感”，在瘟疫的致病性、傳染性、危重程度方面更強于外感六淫的特殊疫氣。《廣瘟疫論》指出：“時疫見證，純表純里者少，表里夾雜者多”，為解表和里治療瘟疫指明方向。

國內學者依據(jù)當前疫情，對COVID-19病機從不同角度提出分析。周銘心[6]從五運六氣角度分析認為新型冠狀病毒肺炎屬濕毒疫癘。戴敏等[7]結合患者病情及嶺南氣溫特點，認為“濕毒疫”為COVID-19 的病因病機，而“濕”是關鍵。 楊華升等[8]研究認為，北京地區(qū)以“濕熱證”為主，且熱重于濕。唐德志等[9]主張從“邪伏少陰”或“肺腎相生”的角度分析，濕寒之邪或者陽邪疫戾導致傷腎，進而有引起腎精虧虛。國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》[1]，將輕型辨證為寒濕郁肺證、濕熱蘊肺證；普通型辨證為濕毒郁肺證、寒濕阻肺證；重型患者辨證為疫毒閉肺證、氣營兩燔證；危重型病人辨證為內閉外脫證；恢復期病人辨證為肺脾氣虛證、氣陰兩虛證。

2 中藥“三藥三方”治療COVID-19的概況

為有效控制疫情進一步蔓延，發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥優(yōu)勢，國家積極制定中醫(yī)藥防治方案。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第7版)》中推薦的“三藥三方”是在中醫(yī)藥辨證論治、整體分析指導下結合臨床實踐凝練得出的，即金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、血必凈注射液3種中成藥和清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方3個中藥方劑[10]，目前經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準“三藥”主治功能中添加COVID-19[11]，2021年3月2日國家藥品監(jiān)督管理局正式批準“三方”上市?！叭饺帯笔侵T多中醫(yī)專家抗疫的智慧成果的總結。

2.1 金花清感顆粒 金花清感顆粒由北京市中醫(yī)藥管理局組織專家在參考《傷寒論》《溫病條辨》《瘟疫論》等經(jīng)典古籍并結合臨床專家成果，以治療發(fā)熱性傳染的麻杏石甘湯及治療溫熱疫病的銀翹散為基礎方劑優(yōu)化而成，具有疏風宣肺、清熱解毒之功[12]。主要用于新冠肺炎疑似病例，病毒侵襲，疫邪偏于表引起風熱犯肺證。段璨等[13]臨床觀察123例COVID-19患者發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合金花清感顆粒對比單純常規(guī)治療，患者發(fā)熱、咳嗽、乏力、咳痰等癥狀明顯好轉。張伯禮院士依據(jù)2項研究指出，金花清感顆粒治療輕型及普通型COVID-19患者療效確切，能夠顯著地緩解患者臨床癥狀及明顯降低患者的轉重率[14]。網(wǎng)絡藥理學分析發(fā)現(xiàn)，將金花清感顆粒中的主要活性成分及綜合評分最高化學成分與SARS-CoV-2、3CL水解酶分子對接，結合能力與利巴韋林相近，并優(yōu)于瑞德西韋、洛匹那韋及利托那韋，同時發(fā)現(xiàn)與TNF、PI3K/Akt等肺炎相關信號通路相關，具有免疫調節(jié)、病毒、細菌炎癥反應等方面作用[15-16]。用現(xiàn)代學方法驗證了組方的科學性。

2.2 連花清瘟膠囊(顆粒) 連花清瘟膠囊(顆粒)，具有清瘟解毒、宣肺泄熱的功效，適用于發(fā)熱或高熱，惡寒，肌肉酸痛，鼻塞流涕，咳嗽，頭痛，咽干咽痛，舌偏紅，苔黃或黃膩等。亦由麻杏石甘湯和銀翹散為基礎加減化裁而來[17]。2020年2月，被列入國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》，2020年4月以嶺藥業(yè)生產(chǎn)的連花清瘟膠囊(顆粒)被國家藥監(jiān)局批準可用于輕型、普通型COVID-19。Hu等[18]臨床研究表明，連花清瘟膠囊能夠有效緩解COVID-19患者發(fā)熱、乏力、咳嗽等癥狀及縮短治愈時間，恢復率達91.5%。姚開濤等[19]研究亦發(fā)現(xiàn)，連花清瘟在改善患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促等癥狀的同時亦能夠改善肌肉痛、乏力、鼻塞、頭痛癥狀，降低轉重率及縮短病程。此COVID-19治療中，連花清瘟成為國家級診療方案推薦使用頻次最多的中成藥，且被全國12個省份列為儲備用藥，200余市縣衛(wèi)健委發(fā)文下轄醫(yī)療機構配備[20]?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，連花清瘟顯著抑制SARS-CoV-2病毒在細胞中的復制[21]。網(wǎng)絡藥理學分析發(fā)現(xiàn)，連花清瘟中有效活性成分與SARS-CoV-2及ACE2受體結合能力較強，通過TNF通路、Toll樣受體通路、IL-17通路等多通絡參與T細胞活化、調節(jié)炎癥反應等生物學過程，發(fā)揮抗冠狀病毒的作用[22-23]。

2.3 血必凈注射液 血必凈注射液是以經(jīng)典方劑血府逐瘀湯為基礎，是原國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準的國家二類新藥，通過抗病毒、抗休克、抗內毒素、抗氧化、抗炎、免疫調節(jié)及改善凝血功能等途徑改善COVID-19重癥患者發(fā)生低氧血癥、膿毒癥休克、急性呼吸窘迫綜合征等[24]，提高了患者的治愈率。文隆等[25]臨床應用血必凈治療重型COVID-19得出，其能夠有效地改善患者臨床癥狀及炎性指標，有較好的病情轉歸。陳麗等[26]臨床發(fā)現(xiàn)，血必凈聯(lián)合人免疫球蛋白能夠顯著改善危重型患者的呼吸功能，減輕炎性反應及增加患者的免疫力，有效緩解病情。網(wǎng)絡藥理學分析發(fā)現(xiàn)，血必凈主要成分與SARS-CoV-2、3CL能穩(wěn)定結合，重要化合物與3CLpro和ACE2蛋白具有親和力，主要通過TNF、HIF-1、PI3K-Akt、MAPK、FoxO等信號通路，參與抗氧化活性、催化活性、細胞增殖、刺激反應、脂多糖應答、代謝過程、免疫系統(tǒng)等生物過程[27-28]。

2.4 清肺排毒湯 清肺排毒湯由《傷寒雜病論》中經(jīng)典方劑麻杏石甘湯、小柴胡湯、五苓散、射干麻黃湯為基礎方化裁組合而來，具有散寒祛濕、理肺排毒的功效，主要適用于發(fā)熱惡寒，周身酸痛，困乏肢重；或咳嗽少痰，喘憋氣促；或口淡無味，食欲不振，惡心、嘔吐，大便不爽等。2020年2月7日，國家衛(wèi)健委和中醫(yī)藥管理局推薦各地使用清肺排毒湯，在第六、七、八版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中亦作為推薦方劑。何清湖等[29]臨床研究顯示，清肺排毒湯治療后60%以上患者的癥狀和影像學表現(xiàn)顯著改善，治療總有效率高達90%以上。孫易娜等[30]臨床多中心研究顯示，清肺排毒湯能夠促進輕型、普通型新冠肺炎患者咯痰癥狀、胸部CT及核酸轉陰，縮短治療時間。網(wǎng)絡藥理學研究顯示，清肺排毒湯中主要活性成分能夠調節(jié)MAPK1、MAPK3、MAPK8、MAPK14、RELA、IL-6、STAT1等核心靶點，通過TNF、NF-κB、IL-17及Th17等通路參與抗病毒、抗炎、抗氧化、調節(jié)機體免疫等生物學過程，以減輕肺功能損傷，發(fā)揮治療作用，驗證組方的科學性[31-32]。

2.5 化濕敗毒方 化濕敗毒方是國家首批中醫(yī)醫(yī)療隊在武漢金銀潭醫(yī)院及方艙醫(yī)院“邊救治，邊總結”中形成，以《傷寒論》和《金匱要略》為基礎，由麻杏石甘湯、藿香正氣散等經(jīng)典方加減組合而成，能夠有效抑制病毒復制，改善臨床癥狀及提高核酸轉陰率[33]。臨床研究顯示，西藥治療基礎上聯(lián)合使用化濕敗毒方能夠顯著緩解重型COVID-19患者炎性反應，降低不良反應發(fā)生率[34]。楊秀偉[35]指出，化濕敗毒方顯著改善武漢金銀潭醫(yī)院146例重癥COVID-19患者臨床癥狀及核酸轉陰性，出院率高達74.7%。網(wǎng)絡藥理學分析表明，化濕敗毒方中有10味中藥特異性歸屬肺經(jīng)，主要活性成分能夠調節(jié)MAPK、PTGS、IL2、CASP3、IL6、IL10、FOS、CALM1、RELA、RB1、BAX等關鍵靶點，同時槲皮素、木犀草素、山柰酚等主要化合物與ACE2和3CL水解酶均有較好的結合，通路分析表示與IL-17、HIF-1、TNF、NF-κB、TGF-beta、AGE-RAGE等通路及Toll樣受體信號通路相關，發(fā)揮減輕病毒引起的肺損傷、抑制炎癥、調節(jié)細胞周期等作用，為臨床用藥提供科學的依據(jù)[36-37]。

2.6 宣肺敗毒方 宣肺敗毒方作為治療COVID-19的一線用藥，由張伯禮院士和劉清泉教授在麻杏石甘湯及麻杏薏甘湯的基礎上優(yōu)化擬定，具有宣肺化濕、清熱透邪、瀉肺解毒的功效，主要用于濕毒郁肺證輕型及普通型COVID-19患者[38-39]。現(xiàn)代藥理學研究表示，宣肺敗毒方中有效成分能夠與SARS-CoV-2的ACE2及3CLPro受體結合，發(fā)揮抑制病毒入侵和病毒復制的作用；當病毒感染細胞后，通過調節(jié)IL-6、IL-1β、EGFR、MAPK1、MAPK3、CCL2、NOS2等靶點，發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗細胞因子風暴、調節(jié)機體免疫等作用。KEGG通路富集分析表明其主要與IL-17、MAPK、JAK-STAT、PI3K-Akt、NF-κB等炎癥反應通路及Th1、Th2、Th17細胞分化及T細胞受體等免疫調節(jié)通路相關[40-41]。

3 中醫(yī)藥防治COVID-19的總結與展望

COVID-19疫情逐漸肆虐全球，被世界衛(wèi)生組織定義為“全球大流行”，目前尚無特效治療藥物。現(xiàn)階段我國疫情形勢得以控制，但國外疫情形勢仍然嚴峻，中醫(yī)藥治療在疫情防控發(fā)揮了重大作用，特別是臨床實踐中總結凝練得出的“三藥三方”治療，彰顯出中醫(yī)藥抗擊疫病的獨特優(yōu)勢。面對全球疫情形勢，中國通過對有需求的國家捐贈中藥、選派骨干中醫(yī)師援助及線上會議分享抗疫經(jīng)驗等多種方式積極參與到抗疫中去。立足國際高度，堅定中醫(yī)藥文化自信，展現(xiàn)中醫(yī)藥在疫情防控中的獨特優(yōu)勢，在臨床療效與用藥安全的基礎上推動中醫(yī)傳染病學科的發(fā)展及中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，促進中醫(yī)中藥走向世界。