腦微損傷的影像學進展

袁文歡，羅琳，喻大華，張曉勃，安鵬，張芮浩

1.內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院影像科，內(nèi)蒙古包頭 014000；2.內(nèi)蒙古科技大學信息工程學院，內(nèi)蒙古包頭 014000；3.西安交通大學附屬紅會醫(yī)院骨科，陜西西安 710000；4.南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中醫(yī)院影像科，江蘇南京 210000；5.蘭州大學第二醫(yī)院骨科，甘肅蘭州 730000

前言

創(chuàng)傷性腦損傷是嚴重的公共衛(wèi)生問題，腦微損傷占80%～90%［1］。近年來，腦微損傷發(fā)病率逐漸上升，嚴重影響了人類的健康和生活，給家庭和社會帶來了嚴重的心理和經(jīng)濟負擔［2］。美國康復學會將腦微損傷定義為腦震蕩［3］。腦震蕩的癥狀一般會在10 d 內(nèi)消失；如果癥狀持續(xù)10 d 至3 個月，甚至出現(xiàn)更嚴重的問題，則被稱為腦震蕩后綜合征［4］。因此，腦微損傷的早發(fā)現(xiàn)、早治療至關重要。目前，腦微損傷的發(fā)病機制尚未完全闡明且影像診斷標志物仍不清晰。

近年來，隨著磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）技術不斷地革新，MRI 已成為研究腦微損傷患者大腦功能、結構、腦血流、鐵沉積量及易感性的一種很有前途的工具。本研究綜述了近年來的腦微損傷MRI研究。

1 任務態(tài)功能MRI

任務態(tài)功能MRI（Task-Based Functional Magnetic Resonance Imaging,Task-Based fMRI）是血氧水平依賴腦功能成像，通過相關的代謝及血流動力學參數(shù)，包括腦氧代謝率、腦血流量和腦血容量，間接反映神經(jīng)活動。多項研究表明腦微損傷的患者在執(zhí)行任務（空間導航［5］、認知［6］等）時，BOLD信號存在異常改變。張俊等［6］通過元分析發(fā)現(xiàn)右側額中回背外側前額葉為腦微損傷患者進行N-back工作記憶任務與視聽覺定向任務共同激活減弱腦區(qū)。Khetani等［7］進行Task-Based fMRI研究，發(fā)現(xiàn)持續(xù)腦震蕩后癥狀的兒童相比恢復兒童的后扣帶和楔前葉的激活減少。在基于認知任務的研究中，一項研究發(fā)現(xiàn)18～65歲腦微損傷患者的右側額中回的激活顯著減少［8］，另一項研究發(fā)現(xiàn)運動員腦微損傷后右側額中回的激活顯著增加［9］。這種差異可能與實驗設計、分析方法和參與者特征等有關。綜上所述，腦微損傷的Task-Based fMRI研究結果存在不一致性，這可能是由于不同的任務范式、不同的分析方法、不同的研究樣本量及患者的異質性等造成的。

Task-Based fMRI是腦微損傷有效的診斷手段，但是，Task-Based fMRI主要應用于研究，未能在臨床普遍應用。這可能是由于其掃描時間長及程序復雜造成的，而且其任務開發(fā)、掃描儀及附加設備的成本較高。

2 靜息狀態(tài)功能MRI成像

靜息態(tài)功能MRI（Resting-State Functional MRI,rsfMRI）可反映大腦內(nèi)在功能活動，被廣泛地用于腦微損傷的研究，成為腦微損傷研究最有前景的工具之一［10］。rs-fMRI與Task-Based fMRI都是基于血氧水平依賴成像，但是前者對血氧水平依賴信號活動相比后者更加接近生理狀態(tài)。

目前，有很多研究報道了腦微損傷后大腦靜息狀態(tài)下腦功能連接的改變，包括遠程功能連接和局部功能連接的改變。Li等［11］發(fā)現(xiàn)腦微損傷急性期患者右側腦島與其他腦區(qū)的功能連接異常，但與患者的神經(jīng)心理缺陷無任何關系。此外，有研究發(fā)現(xiàn)腦微損傷患者急性期左側小腦局部功能連接顯著降低，同時與左側枕中回及左側額中回之間的遠程功能連接降低［12］，可推測腦微損傷患者左側小腦遠程功能連接異常是由于其本身的功能障礙導致的。此外，杏仁核在腦微損傷患者的焦慮、抑郁及創(chuàng)傷后應激障礙中發(fā)揮著重要作用［13］。張旭等［14］發(fā)現(xiàn)腦微損傷患者左、右側杏仁核與多個大腦區(qū)域遠程功能連接異常，并與患者情緒、認知等功能障礙有關。值得注意的是，通過檢索近年來腦微損傷局部功能連接的研究，未發(fā)現(xiàn)杏仁核的局部功能連接異常的報道，這可能與杏仁核比較小且位于大腦的深處，難以分辨有關［15］。綜上所述，rs-fMRI是腦微損傷后檢測功能改變的較為敏感的工具。

rs-fMRI無需被試進行任何任務，避免了研究結果的不可比性，同時，也無需任何額外的設備；但是rs-fMRI的后處理比較復雜，僅用于科學研究，未能在臨床應用。很多研究者建議將這些腦功能連接異常改變作為神經(jīng)心理缺陷的預測指標，但是這些改變并不是特異性的改變，且這些改變是基于群體水平的結果。因此，目前該技術主要應用于研究并未適用于臨床。為了讓該技術能更好地服務于臨床，還需要解決一些問題，如復雜的后處理及結果的不一致性等。

3 灌注MRI

多種影像方法可用于評估腦微損傷后的腦血流量（Cerebral Blood Flow,CBF），如單光子發(fā)射計算機斷層掃描（Single-Photon Emission Computed Tomography,SPECT）、計算機斷層掃描灌注成像（Computed Tomography Perfusion Imaging,CTP）及動脈自旋標記（Arterial Spin Labeling,ASL）。相比之下，ASL是一種先進的灌注MRI技術,利用磁性標記的動脈血水作為內(nèi)源性對比示蹤劑，可對腦微損傷患者的CBF進行無創(chuàng)定量［16］。

越來越多的研究評估腦微損傷后CBF的變化，特別是在腦微損傷后的早期階段。大多數(shù)研究是在靜息狀態(tài)下獲取ASL數(shù)據(jù)以評估靜息狀態(tài)CBF，少部分研究在任務狀態(tài)下進行CBF評估。喻黎等［17］及Wang等［18］發(fā)現(xiàn)與健康被試相比，急性期腦微損傷患者CBF顯著降低。然而，Doshi等［19］報道了急性期腦微損傷患者較健康被試CBF增加；Churchill等［20］報道了急性期腦微損傷患者較健康被試CBF未發(fā)生變化。值得注意的是，喻黎等［17］及Doshi等［9］報道的是局部區(qū)域靜息狀態(tài)CBF水平，而Churchill等［20］報道的是腦微損傷患者全腦平均CBF水平。綜上所述，關于腦微損傷后CBF改變具有爭議性，到目前為止還沒有達成共識。本研究推測這種差異可能與分析方法、研究被試等有關。CBF是否為腦微損傷的有效生物標志物還需要進一步研究。

ASL主要的優(yōu)點是安全、非侵入、掃描時間短、穩(wěn)定及不同受試者之間的變異性較小。相比SPECT 及CTP，ASL經(jīng)濟成本低且無電離輻射等。

4 彌散張量成像

彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging,DTI）是一種新型的MRI技術，提供了腦結構完整性的重要信息，包括髓鞘形成、軸突直徑和纖維密度［21］，間接反映腦微損傷病理生理學結構變化的程度。目前，DTI已應用于腦微損傷的診斷。分數(shù)各向異性（Fractional Anisotropy,FA）、軸向擴散系數(shù)（Axial Diffusivity,AD）、徑向擴散系數(shù)（Radial Diffusivity,RD）及平均擴散系數(shù)（Mean Diffusivity,MD）被用來描述水擴散的度量［22］。

在腦微損傷的研究中，已有興趣區(qū)域分析（Region of Interest,ROI）、基于體素的分析（Voxel-Based analysis,VBA）和基于區(qū)域的空間統(tǒng)計（Tract-Based Spatial Statistics,TBSS）及自動化纖維量化（Automated Fiber Quantification,AFQ）等多種DTI分析方法。Maruta等［23］基于ROI的DTI分析，發(fā)現(xiàn)腦微損傷破壞正常腦白質微觀結構的對稱性。但是，基于ROI的DTI分析依賴先驗假設，大部分腦區(qū)域仍然未檢測，定位困難。其他一些先前的研究使用VBA分析，并表明丘腦、頂葉和其他區(qū)域的FA顯著升高［24-25］，但VBA在個體水平無法保證擁有足夠的準確性［26］。為了提高白質病變特異性的檢測，Yin等［27］采用TBSS分析方法，發(fā)現(xiàn)腦微損傷患者急性期左內(nèi)囊前肢和右額枕下束等多個腦區(qū)的FA降低，并與認知功能障礙有關。但是，TBSS定義的纖維束與被試個體的纖維束只有適度的一致性［28］。以上白質分析方法各有優(yōu)缺點。Wang等［29］采用AFQ發(fā)現(xiàn)腦微損傷患者右側弓狀束FA升高，RD降低，并與言語記憶功能障礙有關。AFQ克服了傳統(tǒng)分析方法的局限性，可準確地識別和定位單個大腦中的纖維束，量化每根纖維束上多個位置的彌散測量信息，進而更加精確地分析腦微損傷患者大腦白質纖維束的改變［30］。AFQ可以作為VBA和TBSS的一種替代補充方法，為腦微損傷白質變性及其與臨床表現(xiàn)之間的關系提供新的見解。綜上所述，腦微損傷的白質纖維束損傷與患者的認知及言語記憶功能等障礙有關，然而研究結果不一致，這可能與被試、分析方法等有關，需要進一步探討。

5 定量易感性圖譜

定量易感性圖譜（Quantitative Susceptibility Mapping,QSM）是一種新穎的定量MRI測量方法。近年來，QSM對腦微損傷顯示出敏感性［31］，為腦微損傷非侵入的研究開辟了通道。QSM利用從磁敏感加權成像（Susceptibility-Weighted MRI,SWI）提取的原始MRI信號去評估每個成像組織體素的近似各向同性磁化率張量［32］。人體大腦的生物磁學能揭示不同生物成分的變化，如腦血容量、含鐵血黃素、髓磷脂、鐵蛋白、鈣及含水量等。近年來，一些研究使用QSM結合SWI確定腦微損傷患者局灶性組織損傷區(qū)域及其與臨床癥狀之間的相關性。Koch等［33］發(fā)現(xiàn)腦微損傷患者白質組織磁化率增加，而灰質磁化率降低，并與癥狀持續(xù)時間相關。Chai等［34］通過QSM探討腦微損傷患者與健康被試的腦靜脈氧飽和度（Cerebral Venous Oxygen Saturation,SvO2）的變化，發(fā)現(xiàn)非軸索損傷患者的直竇易感性與創(chuàng)傷后持續(xù)時間呈正相關，軸索損傷患者的直竇易感性與腦損傷后癥狀呈負相關。進一步，Wright等［35］通過測量腦微損傷患者SvO2和CBF，發(fā)現(xiàn)全腦白質易感性增加，且直竇易感性與腦血量減少存在顯著的負相關，提示腦微損傷后代謝功能受損。SvO2是腦功能的重要生物標志物［34］，可以鑒定腦微損傷與健康被試，未來需要更多的研究驗證此觀點。

R2*圖譜、相位成像和SWI通過描述異常靜脈血管、微病變或異常鐵含量來評估特定的病理易感性變化［36-37］。這些方法只能間接測量磁化率，因此檢測疾病的靈敏度和特異性較低。然而，QSM克服了這一困境，改善了病理性鐵和髓鞘變化的表征。通過QSM檢測腦微損傷后SvO2可能為后續(xù)能量需求及恢復提供指導。

6 T2 mapping

T2和T2*加權序列可用于檢測鐵的含量，組織中存在順磁、反磁造影劑或局部空氣、組織邊界產(chǎn)生敏感性偽影都會使T2*降低［38-39］。T2*的減少與鐵積累密切相關［40］。Nikolova等［39］使用T2mapping發(fā)現(xiàn)輕度創(chuàng)傷后疼痛（Post-Traumatic Headache,PTH）患者的皮層、皮層下和中腦區(qū)T2*值降低；多個腦區(qū)T2*值與頭痛頻率呈負相關；右側邊緣上回T2*值與腦微損傷的次數(shù)呈負相關。此外，這也表明PTH患者大腦區(qū)域T2*值較低，提示鐵積累較高；腦外傷后頭痛頻率較高的個體以及腦損傷次數(shù)較多的個體，鐵沉積量更大。T2*值的降低與鐵積累有關，同時也可能與出血、靜脈血及鈣化等因素有關，且這些因素可能在不同的腦區(qū)具有不同的機制。未來的研究需要更高空間分辨率的定量磁化率圖，以鑒別這些可能的因素。

目前，腦微損傷的T2mapping研究較少。但是，T2mapping有助于探討PTH的病理生理學，并確定PTH潛在的生物標志物。未來，需要進一步的研究及驗證，并區(qū)分腦微損傷后頭痛所特有的變化。

7 小結和展望

綜上所述，每種技術既有優(yōu)點也有缺點；但這些技術還不夠成熟，不足以為臨床實踐提供信息，進而阻礙了腦微損傷有效治療方法的進展。解決這些不足將有助于提高未來MRI在腦微損傷研究的設計。不同研究的技術有很大的差異。因此，需要進行更大規(guī)模的前瞻性隊列研究，以明確地探討腦微損傷后腦結構、功能、血流量、鐵沉積量及易感性變化的過程，并了解個體差異對損傷后腦變化的影響，從不同角度更深入地理解腦微損傷的發(fā)病機制，為腦微損傷的病理生理學提供新的視角，為腦微損傷的重要神經(jīng)標志物提供可能性，使臨床醫(yī)生能對腦微損傷患者進行全面診斷及治療。