代謝相關(guān)脂肪性肝病診斷與治療研究進展*

王子金，李學(xué)鋒，向明鈞，歐芳波

(1.吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，湖南 吉首 416000；2.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000)

隨著生活方式的改變和肥胖癥的增多，與代謝功能障礙密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)已成為21世紀全球最常見的慢性肝病，同時也是我國排名第一的肝病[1-3].NAFLD與代謝綜合征組分和2型糖尿病互為因果，共同促進心血管疾病、慢性腎病、肝硬化、肝臟和肝外惡性腫瘤的發(fā)病.心血管疾病、惡性腫瘤和終末期肝病是NAFLD患者的主要死亡原因，NAFLD患者全因死亡率顯著增加，給患者帶來巨大的病痛和經(jīng)濟負擔(dān)[4-6].更為嚴峻的是，NAFLD中嚴重類型非酒精性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis，NASH)的診斷至今仍需依賴肝活檢，治療上亦無特效藥物.40年來，有關(guān)NAFLD的研究進展迅速，然而長時間未變的NAFLD命名已阻礙到日常臨床實踐和臨床試驗.為了阻止NAFLD在全球高度流行并積極診斷這種常見病，澳大利亞悉尼大學(xué)Eslam和George教授邀請全球相關(guān)專家就NAFLD的更名以及代謝相關(guān)脂肪性肝病(Metabolic-Associated Fatty Liver Disease，MAFLD)的診斷標準達成共識，相關(guān)成果于2020年5月和7月先后在《Gastroenterology》和《Journal of Hepatology》正式發(fā)表[7-8].本研究綜述了脂肪肝的全球危害及衛(wèi)生負擔(dān)、脂肪肝命名的變遷和代謝相關(guān)脂肪性肝病的診斷與治療進展，以期為代謝相關(guān)脂肪性肝病的早期診斷、病情評估、新藥研發(fā)等提供參考.

1 脂肪肝的全球危害及衛(wèi)生負擔(dān)

脂肪肝(Fatty Liver Disease，F(xiàn)LD)疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化、脂肪性肝硬化或肝癌.單純性脂肪肝屬于早期病變，大約有25%的單純性脂肪肝可能會發(fā)展為脂肪性肝炎，而脂肪性肝炎很難自行緩解，炎癥持續(xù)存在，進而刺激肝臟內(nèi)纖維組織增生并逐漸加厚變硬形成肝硬化，病程中每個階段都可能發(fā)生肝細胞癌變，肝硬化基礎(chǔ)上并發(fā)肝癌十分常見.在美國，脂肪肝被認為是肝細胞癌發(fā)生的主要原因，歐洲國家肝癌的發(fā)生主要由酒精性肝病發(fā)展而來，但與脂肪肝相關(guān)的肝細胞癌比例也正在迅速增長，脂肪肝現(xiàn)已成為美國和歐洲國家肝臟移植的重要病因[9].全球脂肪肝發(fā)病率高達25%，在美國，估計超過6 400萬人患有NAFLD，每年的直接醫(yī)療費用約為1 030億美元.歐洲4個國家(德國、法國、意大利和英國)中，約有5 200萬NAFLD患者，每年醫(yī)療花費約350億歐元[10].亞洲NAFLD患病率從1999年至2005年的25%上升到2012年至2017年的34%[11].近年來，由于生活方式的西化以及肥胖癥、糖尿病發(fā)病率的不斷上升，NAFLD已成為日本的一個重大社會問題[12].2016年，中國流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝的總病例約為2.43億例，其中非酒精性脂肪性肝炎3261萬例，肝硬化109萬例[9,13].2018年研究數(shù)據(jù)顯示，我國由B超診斷的脂肪肝患病率在10年間從15%上升至31%以上，脂肪肝患病率已超過乙型肝炎，成為我國第一大慢性肝病.非酒精性脂肪肝炎患者10～20年內(nèi)肝硬化發(fā)生率僅為0.6%～3%，而脂肪性肝炎患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達15%～25%.我國每年因非酒精性脂肪性肝炎各種病因致死人數(shù)可達90萬，其中每年非酒精性脂肪性肝炎患者因肝病相關(guān)原因(包括失代償期肝硬化、肝細胞癌等)死亡的人數(shù)約42.37萬，隨著肝纖維化程度的加重，肝病死亡風(fēng)險增加11.13倍，到2030年我國脂肪肝相關(guān)的肝病死亡人數(shù)可能超過美國，預(yù)計達到10.38萬例[2-3,9,14].

全球慢性肝病負擔(dān)數(shù)據(jù)庫顯示，2017年全球死于慢性肝病的人數(shù)較2012年增加了11.4%，并且死于肝細胞癌人數(shù)的增長率(16%)高于肝硬化(8.7%)[15-16].占全球半數(shù)以上人口的亞太地區(qū)是肝病的重災(zāi)區(qū)，2015年全球62.6%肝病死亡和72.7%肝細胞癌死亡發(fā)生在亞洲，其中以中國最為嚴重.隨著城市化、現(xiàn)代化的快速發(fā)展以及飲食結(jié)構(gòu)的不斷西化，接下來的幾十年NAFLD的流行及其相關(guān)終末期肝病的危害仍將不斷加劇[3,17].目前NAFLD已累及33%亞洲成年人，并且越來越多的酒精性肝病和慢性乙肝患者并發(fā)MAFLD.無論是在歐美還是在亞洲，MAFLD對患者生活質(zhì)量的影響以及疾病負擔(dān)都已超過其他慢性肝病[3,18].

2 代謝相關(guān)脂肪性肝病的診斷進展

脂肪肝一般指非酒精性脂肪性肝病，1980年，Ludwig等為了糾正無過量飲酒且無其他損肝因素個體的“酒精性脂肪性肝炎”的病理診斷，提出NASH的概念.1986年，Schaffner等[19]將NASH的疾病譜拓展為包括單純性脂肪肝的NAFLD.而直到1999年，臨床醫(yī)生才開始重視NAFLD/NASH的危害及其診斷.隨著對其自然史、臨床特征、無創(chuàng)診斷、發(fā)病機制、新藥開發(fā)等研究的深入，NAFLD已被認為是一種高度異質(zhì)性的疾病，不同患者的疾病進展速度和治療反應(yīng)差別極大[7,20].然而，2018年該病的命名和診斷標準仍然沿用40年前人們對其的首次描述.雖然根據(jù)NAFLD/NASH的定義，可以清晰認識到該病并非過量飲酒所致，但是該病診斷需要排除其他一切可能的損肝因素，是一個排他性診斷，無法體現(xiàn)該病的內(nèi)涵[21-24]，也嚴重影響NAFLD無創(chuàng)診斷及新藥開發(fā)等研究的有效開展.為了解決NAFLD命名缺陷所帶來的一系列問題，2019年，全球30位肝病專家進行多次討論，最終于2020年5月，72.4%的肝病專家建議將NAFLD更名為MAFLD[7].MAFLD新診斷標準采用肯定性而非排他性診斷方法，對于肝活檢組織學(xué)顯著肝細胞脂肪變或者影像學(xué)彌漫性脂肪肝或者脂肪肝指數(shù)等判別模型提示脂肪肝的患者，只需合并超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙中任一條件即可診斷為MAFLD.該規(guī)定明確指出滿足腹型肥胖、高血壓、血液甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平下降、血糖升高但無糖尿病、胰島素抵抗指數(shù)升高、超敏C反應(yīng)蛋白升高等指標中2項及以上者即為代謝功能障礙，詳見圖1.

圖1 MAFLD診斷流程

目前，MAFLD是該類疾病的唯一術(shù)語，根據(jù)肝臟炎癥活動度和肝纖維化程度評估MAFLD嚴重程度將有助于臨床日常診療和科學(xué)研究.從NAFLD更名為MAFLD是脂肪性肝病診療領(lǐng)域非常重要的突破，新的命名及診斷標準的變革將會極大提高脂肪肝的防治水平[25].

3 代謝相關(guān)脂肪性肝病的治療進展

肥胖、2型糖尿病和血脂異常等代謝合并癥是與MAFLD關(guān)系最為密切的危險因素，心血管疾病(Cardiovascular Disease，CVD)是MAFLD患者的主要死亡原因[26].2018年，我國NAFLD防治指南提出主要目標為治療肝臟疾病以及相關(guān)代謝合并癥，次要目標則是減少肝臟脂質(zhì)沉積，避免因“附加打擊”導(dǎo)致肝臟炎癥和慢加急性肝衰竭，而對于肝臟炎癥和肝纖維化患者還需阻止肝病進展，以減少肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生[2].2020年，亞太肝病研究學(xué)會明確指出MAFLD理想的治療方法不僅要有效減輕肝脂肪變及相關(guān)肝損傷，而且要控制MAFLD患者并存的代謝和心血管危險因素及并發(fā)癥.因此，通過節(jié)制飲食、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)并增加運動的結(jié)構(gòu)化干預(yù)方案，改變生活方式依然是治療MAFLD的一線措施和基石[17,27].

減重和改變生活方式可以減少肝脂肪含量，逆轉(zhuǎn)脂肪性肝炎和肝纖維化，并明顯改善MAFLD患者的生活質(zhì)量.最近一項改變生活方式治療293例MAFLD患者的研究顯示，減重5%以上者脂肪性肝炎改善率為58%，減重10%以上者脂肪性肝炎改善率高達90%，同時伴有肝纖維化程度降低[28].由于改變生活方式以及鍛煉減重需要長期毅力且很難保持減重效果，因此手術(shù)減重開始盛行，最近一項前瞻性肝活檢隨訪研究表明，減重術(shù)后5年脂肪性肝炎和肝纖維化的改善率分別為84%和70.2%，肝纖維化程度的減輕始于減重術(shù)后第1年并可持續(xù)改善[29].除了常規(guī)減重手術(shù)外，胃內(nèi)球囊、內(nèi)鏡袖狀胃成形術(shù)等內(nèi)鏡減重和代謝治療(Endoscopic Bariatric and Metabolic Therapies，EBMT)對改善MAFLD的潛在效果也成為當前研究的熱點.短期研究表明，胃內(nèi)球囊可改善MAFLD相關(guān)指標，從長遠來看，內(nèi)鏡袖狀胃成形術(shù)可緩解MAFLD[30].但目前仍缺乏隨機對照評估EBMT治療MAFLD的效果.

多個治療糖尿病的藥物對MAFLD患者有益.早期研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮可改善合并糖尿病前期或2型糖尿病患者肝臟炎癥和纖維化[31].但治療過程中患者可能出現(xiàn)體重增加、水腫、骨密度降低和膀胱癌等副作用，這限制了吡格列酮的廣泛使用[32-33].

此外，老藥新用也有新的發(fā)現(xiàn)，最近有回顧性非隨機對照研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可改善胰島素抵抗、降低MAFLD患者肝癌的發(fā)病風(fēng)險[34-35].未來此類前瞻性隨機對照研究值得進一步深入探討.

隨著對MAFLD發(fā)病機制的深入研究，基于新的病理生理機制的靶向治療藥物前途光明.截至2019年底，在研的作用于MAFLD不同階段的藥物有196種，其中奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)、elafibranor、selonsertid、cenicriviroc、resmetirom和aramchol等已進入3期臨床試驗階段[36-38]，這些藥物在批準用于臨床前其有效性和安全性仍需要大量證據(jù).治療MAFLD藥物的前景廣闊、價值無限，已成為代謝相關(guān)脂肪性肝病診斷與治療的研究熱點，在眾多學(xué)者的共同努力下，相信在不久的將來就會有治療MAFLD的藥物上市并應(yīng)用于臨床.

4 展望

MAFLD的發(fā)病率逐年增加，已成為嚴重的社會衛(wèi)生健康問題.MAFLD新診斷標準采用肯定性診斷方法，打破傳統(tǒng)排他性診斷方法，這有利于MAFLD早期診斷和病情精確評估，更有利于MAFLD的臨床研究和新藥研發(fā).當前，MAFLD的研究熱潮已經(jīng)到來，未來必將有多個新藥上市造福于廣大MAFLD患者.