中藥虎杖單體及其復(fù)方調(diào)脂作用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張志清 潘 秋,2 于 彤 田聰陽 韓 梅 柴欣樓

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,北京,100029; 2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京,100091)

血脂異常(Dyslipidemia)可引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等一系列心腦血管疾病,與中風(fēng)、心肌梗死、糖尿病、高血壓、脂肪肝等的發(fā)病密切相關(guān),對(duì)患者的生命安全和生命質(zhì)量造成嚴(yán)重的不良影響[1]。近年來,國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了許多關(guān)于血脂異常的流行病學(xué)研究,其結(jié)果表明:中國(guó)成人男女≥18歲血脂異常的總患病率為18.6%,膽固醇邊緣性升高患病率為3.90%[2]。美國(guó)超過1億人(約占成年人的53%)的低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平升高,然而只有不到50%的患者接受治療,而在接受治療的患者中,只有近35%的患者血脂水平得到了有效控制[3]。血脂異?；疾÷矢咔覞撛诨疾÷矢?預(yù)示著未來因血脂異常而患病以及患相關(guān)疾病的負(fù)擔(dān)將持續(xù)加重,會(huì)嚴(yán)重影響人們健康狀況和生命質(zhì)量[4]。

目前對(duì)于血脂異常的藥物治療,臨床上常用藥物有他汀類、貝特類、煙酸類和膽酸螯合劑等藥物。他汀類為首選藥物,其耐受性良好,但部分患者會(huì)導(dǎo)致一系列不良反應(yīng),包括肝酶異常、肌肉骨骼疼痛、胃腸道事件、呼吸道感染和頭痛。大約10%接受他汀類藥物治療的患者出現(xiàn)肌肉不良反應(yīng),包括雙側(cè)肌肉疼痛、無力和炎癥等[5],且有認(rèn)知障礙的報(bào)道。中藥在防治血脂異常的方面具有一定優(yōu)勢(shì),其具有多途徑、多靶點(diǎn)、多層次調(diào)節(jié)血脂異常,且不良反應(yīng)少、藥物依賴性低的特點(diǎn)[6]。

近年來,大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究虎杖改善血脂異常的療效?；⒄戎兄饕休祯?、黃酮類等多種化合物,通過增加腸蠕動(dòng),利于腸液分泌,促進(jìn)膽固醇的排泄而減少吸收外源性脂質(zhì),清除自由基和抗脂質(zhì)過氧化等多途徑來實(shí)現(xiàn)降脂作用[7-8]。本文通過Meta分析[9],對(duì)虎杖提取物及以虎杖為主的復(fù)方干預(yù)血脂代謝的效應(yīng)及其不良反應(yīng)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),以期為臨床醫(yī)師和研究人員提供實(shí)踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(China Biology Medicine Database,CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese Citation Database,CCD)和英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、web of science。時(shí)間限定2000—2020年國(guó)內(nèi)外發(fā)表的虎杖治療高脂血癥的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。閱讀文章標(biāo)題和摘要后,將其導(dǎo)入Note Express文獻(xiàn)管理軟件,然后根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步篩選。在將文章納入最終分析之前,獲取全文并檢查其合格性。對(duì)文獻(xiàn)的檢索和提取由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行。如遇分歧,協(xié)商解決或和第三人共同討論解決。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 公開發(fā)表的虎杖提取物、以虎杖為主要成分的中藥復(fù)方及上市中成藥降脂的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT)。

1.2.2 研究對(duì)象 高脂血癥患者。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組給予虎杖提取物制劑、以虎杖為主要成分的中藥復(fù)方及上市中成藥(虎杖為君藥或在復(fù)方及中成藥中含量最高),對(duì)照組使用安慰劑或常規(guī)西藥治療。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)納入文獻(xiàn)的偏倚評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(Risk of Bias Tool)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括:隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏性、受試者及研究人員盲法的實(shí)施、結(jié)局評(píng)價(jià)盲法的實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)局報(bào)告、其他偏倚共7個(gè)方面。每項(xiàng)納入研究以高風(fēng)險(xiǎn),低風(fēng)險(xiǎn)和不確定來評(píng)價(jià)。如果研究包含以下結(jié)果被定義為低偏倚風(fēng)險(xiǎn):隨機(jī)方法明確,研究明確為雙盲,結(jié)果數(shù)據(jù)完整。對(duì)于選擇性結(jié)局報(bào)告,大多數(shù)納入的研究沒有明確研究方案。其他偏差來源包括:1)是否有明確的納入/排除標(biāo)準(zhǔn);2)基線數(shù)據(jù)是否具有可比性;3)是否存在任何利益沖突。如遇分歧,協(xié)商解決或與第3人共同討論解決。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)觀察組或?qū)φ战M使用非中藥治療手段,如針灸、推拿等;2)數(shù)據(jù)不完全或無法獲得原始數(shù)據(jù)文獻(xiàn);3)重復(fù)發(fā)表或無法獲得全文信息文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn),且所納入的文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)具有一致性,具體如下:3篇參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》;5篇參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南》;2篇參照《內(nèi)科學(xué)》;1篇參照美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃委員會(huì)成人觀察組所制定的高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn);其余3篇未提及。上述研究除參照確診標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行納入和排除外,均在2周內(nèi)采血2次以上,檢測(cè)血脂4項(xiàng)確診為高脂血癥。

1.5 資料提取 2名研究者根據(jù)制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,并提取數(shù)據(jù)。內(nèi)容包括題目、作者、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)方案、干預(yù)時(shí)間和評(píng)價(jià)指標(biāo)等。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括血脂4項(xiàng):膽固醇(Total Cholesterol,TC),三酰甘油(Triacylglycerol,TG),高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein-cholesterol,HDL-C)和LDL-C;安全性指標(biāo):不良事件例數(shù)及表現(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用ReviewManager 5.1軟件包對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量采用均方差(Mean Difference,MD)為效應(yīng)指標(biāo),并給出點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(95%CI)。納入研究選用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),有以下2種情況:若各試驗(yàn)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.1,I2<50%),選擇固定效應(yīng)模型,若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1,I2>50%),在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后,應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,然后對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過計(jì)算機(jī)和手工檢索共得到1 198篇文獻(xiàn),借助NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件排重后665篇,通過閱讀題目和摘要篩除綜述、動(dòng)物試驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn)后剩144篇,再進(jìn)行全文閱讀,嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),最后共納入定性分析14篇文獻(xiàn)[9-22]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究表 14項(xiàng)納入文獻(xiàn)基本特征如表1所示。共納入1 692例患者,其中觀察組854例,對(duì)照組838例。1項(xiàng)研究采用安慰劑作為對(duì)照,其余13項(xiàng)研究常規(guī)西藥治療為對(duì)照組,觀察組加用虎杖提取物或虎杖為主的中藥復(fù)方。本研究納入虎杖復(fù)方文獻(xiàn)中,虎杖最大含量為30 g,最小含量為15 g,具體復(fù)方名稱及組成見表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 干預(yù)復(fù)方名稱及具體組成

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究所納入的14篇文獻(xiàn)均為臨床隨機(jī)對(duì)照研究,2項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表對(duì)患者進(jìn)行分組[15,17],其余12項(xiàng)研究只提到了“隨機(jī)”或“隨機(jī)分組”。有1項(xiàng)研究采用雙盲法[11],1項(xiàng)研究采用單盲法[13],其余均未做說明。對(duì)于隨機(jī)分配隱藏等情況均未提及,其他偏倚來源均不清楚。對(duì)納入的14項(xiàng)研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚的評(píng)估并繪制如下偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。見圖2～3。

2.4 Meta分析結(jié)果

本組研究基于TG探討虎杖提取物改善血脂異常的療效[10-11]。納入患者221例,觀察組111例,對(duì)照組110例。χ2檢驗(yàn)顯示2組之間異質(zhì)性較小(Chi2=1.28,df=1,P=0.26,I2=22%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組TG值明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.55,95%CI為-0.83～-0.27,P<0.000 1)。見圖4。

2.4.1 虎杖對(duì)血脂代謝中TC的影響Meta分析 本組共12項(xiàng)研究[12-23],共納入患者1 471例,觀察組743例,對(duì)照組728例。χ2檢驗(yàn)顯示2組之間存在明顯異質(zhì)性(Chi2=145.63,df=11,P<0.000 01,I2=92%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組TC值明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.46,95%CI為-0.67～-0.24,P<0.000 1)。見圖5。

2.4.2 虎杖對(duì)血脂代謝中TG的影響Meta分析 本組共12項(xiàng)研究[12-23],共納入患者1 471例,觀察組743例,對(duì)照組728例。χ2檢驗(yàn)顯示2組之間存在明顯異質(zhì)性(Chi2=64.80,df=11,P<0.000 01,I2=83%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組TG明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.44,95%CI為-0.62～-0.26,P<0.000 01)。見圖6。

2.4.3 虎杖對(duì)血脂代謝中HDL-C的影響Meta分析 本組共12項(xiàng)研究[12-23],共納入患者1 471例,觀察組743例,對(duì)照組728例。χ2檢驗(yàn)顯示2組之間存在明顯異質(zhì)性(Chi2=190.22,df=11,P<0.000 01,I2=94%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組HDL-C值明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.24,95%CI為0.11～0.37,P=0.000 3)。見圖7。

2.4.4 虎杖對(duì)血脂代謝中LDL-C的影響Meta分析 本組共9項(xiàng)研究[13-14,16-20,22,23],共納入患者875例,觀察組441例,對(duì)照組434例。2組之間存在明顯異質(zhì)性(Chi2=208.34,df=8,P<0.000 01,I2=96%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示觀察組LDL-C明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.41,95%CI為-0.77～-0.06,P=0.02)。見圖8。

2.5 不良事件 所納入的14項(xiàng)研究中有6項(xiàng)研究明確報(bào)道了28例不良反應(yīng),其中25例發(fā)生在對(duì)照組,3例發(fā)生在觀察組[10,12,14,16-17,22]。觀察組患者服藥1周內(nèi)出現(xiàn)一過性輕度腹瀉3例，未經(jīng)處理,癥狀逐漸消失。對(duì)照組患者出現(xiàn)腹部不適11例[10,12],谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高8例[10,12,14],服藥期間出現(xiàn)輕度惡心、腹部不適、頭痛、失眠等癥狀5例[22],出現(xiàn)肌肉酸痛1例[14]。

2.6 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 基于虎杖復(fù)方降低TC繪制漏斗圖,倒漏斗圖呈現(xiàn)左右不完全對(duì)稱,可能是納入文獻(xiàn)存在一定的偏倚。此外,所納入文獻(xiàn)的研究樣本數(shù)量對(duì)其圖形分布也有影響。見圖9。

3 討論

3.1 主要發(fā)現(xiàn) 本研究以虎杖提取物及其復(fù)方和中成藥對(duì)血脂異常臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),Meta分析結(jié)果顯示虎杖提取物白藜蘆醇能有效降低TG水平。而虎杖為主的復(fù)方和中成藥有效改善血脂四項(xiàng)TC、TG、HDL-C和LDL-C水平,但以降低TG療效最為明顯。在不良事件評(píng)價(jià)方面,其較對(duì)照組不良事件報(bào)道少,安全性尚可。虎杖提取物及其復(fù)方具有良好的改善血脂的作用,對(duì)臨床高脂血癥療效確切。中醫(yī)藥典籍并無血脂異常,其歸屬脂、津液、痰濕等病癥范疇。古文有“中焦之氣,蒸津液化精微……益于外則皮膚膏肥,余于內(nèi)則膏肓豐滿”的記載。中醫(yī)認(rèn)為正常水平的血脂是血液的津液,而津液來源于中焦脾胃,由水谷精微在肝、脾、腎的協(xié)調(diào)作用下化生,且運(yùn)行及代謝都需要脾的運(yùn)化、肝的疏泄以及腎的氣化功能。中醫(yī)認(rèn)為血脂異常病理機(jī)制主要為“本虛標(biāo)實(shí)”,是以肝、脾、腎等臟腑功能失調(diào)為本,痰濁、瘀血為標(biāo)?；⒄?PolygonumcuspidatumSieb.et Zucc.)其味微苦、性微寒,歸肝、膽、肺經(jīng),具有利膽退黃、清熱解毒、散瘀止痛、止咳化痰之功效。主要含有蒽醌類、黃酮類、酚類以及一些單糖類的化合物,藥理和臨床研究表明,虎杖提取物及其主要化合物具有抗病毒、抗微生物、抗炎、神經(jīng)保護(hù)和心臟保護(hù)作用[24-25]。白藜蘆醇(Resveratrol,RES)是中藥虎杖發(fā)揮降脂作用的有效成分,是虎杖內(nèi)產(chǎn)生的天然二苯乙烯類多酚物質(zhì),具有抗癌、降血脂、抗氧化等作用。RES通過多種機(jī)制改善血脂狀況,可能機(jī)制為促進(jìn)氧化型LDL降解,抑制脂肪細(xì)胞分化和TC積累,刺激脂肪降解來降低血脂水平[26]。最新研究表明,抑制CD4+T細(xì)胞活化也是RES改善血脂異常的機(jī)制之一[27]。

3.2 研究的局限性 1)隨機(jī)序列產(chǎn)生和隱匿方法等相關(guān)信息欠缺、未使用盲法或盲法實(shí)施未作描述等方法學(xué)缺陷,文獻(xiàn)的總體質(zhì)量偏低;2)多數(shù)研究未對(duì)治療過程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)進(jìn)行具體描述;3)以虎杖為主的方劑組成復(fù)雜可能是造成異質(zhì)性較大的原因。

3.3 對(duì)未來研究以及臨床實(shí)踐的建議 本文納入研究的樣本量較小,沒有提及盲法和分配隱藏,多數(shù)文獻(xiàn)沒有報(bào)道具體的隨機(jī)分組方法,文獻(xiàn)質(zhì)量總體偏低,還需要進(jìn)行更大樣本量、更嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。今后研究過程中需要完善中藥及其復(fù)方的臨床設(shè)計(jì)方案,進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn),為臨床工作提供可信的理論基礎(chǔ),指導(dǎo)臨床用藥。

綜上所述,本研究通過對(duì)虎杖改善血脂代謝異常的有效性進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示在血脂干預(yù)常規(guī)治療基礎(chǔ)上,使用虎杖提取物及以虎杖為主的復(fù)方和中成藥有良好的改善血脂的作用,且不良事件較他汀類藥物少,為今后臨床用藥提供了可靠的依據(jù)。