腎臟病學(xué)研究新進(jìn)展助力我國(guó)腎臟病臨床診斷和治療水平進(jìn)一步提高

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》 趙 海 潘 鋒

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)主辦的“中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2021 年學(xué)術(shù)年會(huì)”，日前以線(xiàn)上線(xiàn)下相結(jié)合形式在海口舉行，年會(huì)邀請(qǐng)數(shù)百位國(guó)內(nèi)外在腎臟病學(xué)領(lǐng)域耕耘的專(zhuān)家學(xué)者，通過(guò)大會(huì)報(bào)告、專(zhuān)題報(bào)告、臨床病例討論等 200 多場(chǎng)學(xué)術(shù)活動(dòng)展開(kāi)交流，分享了最新科研成果和臨床實(shí)踐進(jìn)展，內(nèi)容涵蓋腎臟病學(xué)臨床診治與基礎(chǔ)研究的各個(gè)領(lǐng)域。年會(huì)為從事腎臟病學(xué)臨床和科研的醫(yī)務(wù)工作者及專(zhuān)職科研人員，提供一個(gè)了解腎臟病學(xué)研究新動(dòng)態(tài)和新進(jìn)展，改進(jìn)腎臟病學(xué)服務(wù)質(zhì)量和水平的平臺(tái)，將進(jìn)一步助力提高我國(guó)腎臟病臨床診斷和治療水平。

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)是亟待研究的重要問(wèn)題

侯凡凡院士作報(bào)告

中國(guó)科學(xué)院院士、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院國(guó)家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心侯凡凡教授在題為“慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)”的主題報(bào)告中介紹說(shuō)，慢性腎臟?。–KD）是重要的公共健康問(wèn)題，我國(guó)CKD 患病人群已超過(guò)1.2 億人，近10 年來(lái)因CKD 所致死亡的增長(zhǎng)速度在所有非傳染性慢性疾病中位居第一位。CKD 早診率低、早期癥狀隱匿，70%的患者首診時(shí)就已進(jìn)入晚期而錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)。早期甄別CKD 發(fā)生發(fā)展高危人群，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)高危人群進(jìn)行針對(duì)性防治來(lái)改善預(yù)后是當(dāng)前醫(yī)療實(shí)踐的共識(shí)。近年來(lái)，雖然國(guó)際腎臟病學(xué)界通過(guò)大型隊(duì)列研究制定了若干CKD 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，但這些模型的建立多數(shù)基于歐美人群隊(duì)列和數(shù)據(jù)，變量?jī)H限于臨床指標(biāo)。由于中國(guó)人群CKD 的疾病譜與西方國(guó)家存在差異，因此這些預(yù)測(cè)模型在中國(guó)人中的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性尚不夠理想。

侯凡凡院士介紹，近期其團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的“中國(guó)腎活檢隊(duì)列”研究共納入了5291 例CKD 患者，其中90%為腎小球腎炎。研究人員采用年齡、性別、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、蛋白尿四變量臨床指標(biāo)模型預(yù)測(cè)5 年CKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性為76%，將腎組織慢性化評(píng)分加上臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)，5 年CKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確性為83%，其預(yù)測(cè)能力在各種類(lèi)型的慢性腎小球疾病中均得到證實(shí)，IgA 腎病和非IgA 腎病相比無(wú)顯著差異。

侯凡凡院士說(shuō)，IgA 腎病是我國(guó)最常見(jiàn)的腎小球腎炎，10%～60%的患者會(huì)在10 ～20年間進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD），預(yù)測(cè)IgA 腎病患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)仍是臨床實(shí)踐面臨的重要挑戰(zhàn)。團(tuán)隊(duì)近年來(lái)在946 例IgA 腎病患者開(kāi)展了多中心隨訪(fǎng)隊(duì)列研究，評(píng)價(jià)了在臨床指標(biāo)和腎活檢資料（MEST-C）基礎(chǔ)上聯(lián)合生物標(biāo)志物對(duì)IgA 腎病進(jìn)展的預(yù)測(cè)作用，將IgA 腎病進(jìn)展定義為eGFR 降 低＞40%、ESRD、死 亡的聯(lián)合終點(diǎn)。結(jié)果表明，采用腎活檢時(shí)臨床資料的模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性為77%，臨床模型加牛津分類(lèi)（MEST-C）的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性為79%，臨床資料加MEST-C 和腎纖維化標(biāo)志物尿液基質(zhì)金屬蛋白酶-7（MMP-7）的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性為85%，提示聯(lián)合生物標(biāo)志物、臨床和病理資料建立的模型具有更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)效能。

侯凡凡院士說(shuō)，免疫抑制劑治療可能對(duì)部分IgA 腎病患者有效，但能否預(yù)測(cè)IgA 腎病對(duì)免疫抑制劑治療的反應(yīng)是臨床面臨的挑戰(zhàn)。其團(tuán)隊(duì)近期的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入了621 例經(jīng)RAS 阻斷劑，治療3 個(gè)月后蛋白尿仍≥1 g/d的IgA 腎病患者?？诜瞧べ|(zhì)激素和/或霉酚酸酯（MMF）治療（中位數(shù)18 個(gè)月），治療有反應(yīng)定義為12個(gè)月內(nèi)完全緩解（尿蛋白＜0.15 g/d、eGFR 穩(wěn)定），部分緩解定義為尿 蛋 白 降 低＞50% 且＜1 g/d、eGFR 穩(wěn)定。所有患者的腎活檢標(biāo)本用免疫組化法評(píng)價(jià)腎組織炎細(xì)胞浸潤(rùn)的類(lèi)型和程度，及其與免疫抑制劑治療反應(yīng)之間的關(guān)系。結(jié)果表明，腎小球中M1 巨 噬 細(xì) 胞（CD68+）、M2 巨噬細(xì)胞（CD206+）和T 淋巴細(xì)胞（CD3+）的浸潤(rùn)程度，與IgA腎病對(duì)免疫抑制劑的反應(yīng)密切相關(guān)。以M2 巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)指數(shù)預(yù)測(cè)對(duì)免疫抑制劑治療反應(yīng)的準(zhǔn)確性為80%，若將M2+細(xì)胞、CD68+細(xì)胞浸潤(rùn)指數(shù)加上臨床和病理參數(shù)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性可提高至87%。侯凡凡院士表示，上述研究表明風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)是CKD 防治中亟需深入研究的重要問(wèn)題，針對(duì)國(guó)人特點(diǎn)建立CKD 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)體系將是未來(lái)的努力方向。

感染和排斥是影響腎移植的重要因素

陳江華主委作報(bào)告

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)主任委員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎臟病中心、浙江大學(xué)腎臟病研究所陳江華教授在“腎臟移植實(shí)踐與進(jìn)展”的報(bào)告中介紹說(shuō)，腎移植是尿毒癥患者目前最為理想的腎臟替代治療模式，相較于透析治療腎移植患者的生活質(zhì)量更佳、生存率更優(yōu)、年人均醫(yī)療費(fèi)用更低。隨著新型免疫抑制劑的應(yīng)用及外科技術(shù)的成熟，腎移植早期急性排異率已不斷下降，移植腎存活率及患者存活率隨之不斷提高。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外腎移植數(shù)量均逐年增加，截至2021年底，我國(guó)共完成腎移植手術(shù)19 萬(wàn)例次以上。但腎移植的數(shù)量增長(zhǎng)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上新發(fā)尿毒癥患者人數(shù)的增長(zhǎng)，其中，供體器官來(lái)源短缺仍然是限制移植手術(shù)開(kāi)展的關(guān)鍵。

陳江華教授介紹，從1977 年開(kāi)展第1 例腎移植以來(lái)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎臟病中心（簡(jiǎn)稱(chēng)“中心”）經(jīng)歷了40 余年腎臟移植實(shí)踐與研究的發(fā)展歷程。中心開(kāi)展了活體供體腎移植、逝者供體腎移植、兒童腎移植、心腎聯(lián)合、肝腎聯(lián)合、胰腎聯(lián)合等各類(lèi)腎移植手術(shù)。截至2021 年6 月4 日，中心腎移植總數(shù)突破7000 例，是全國(guó)首家；同時(shí)，腎移植患者及移植腎20 年生存率分別達(dá)到80.3%和54.3%，長(zhǎng)期生存率和生存質(zhì)量達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。為減少患者創(chuàng)傷、加速康復(fù)，中心從2016 年啟用達(dá)芬奇機(jī)器人輔助下活體供腎取腎術(shù)，截至2022 年6 月30 日，共有351 例活體供體采用了達(dá)芬奇手術(shù)。除了活體親屬供腎，自2015 年以來(lái)，公民逝世后器官捐獻(xiàn)是我國(guó)器官移植供體的唯一合法來(lái)源，但隨之而來(lái)的供體來(lái)源感染成為腎移植早期面臨的主要臨床問(wèn)題。

陳江華教授說(shuō)，中心研究人員通過(guò)單中心1002 份腎臟保存液標(biāo)本的微生物污染流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腎保液微生物污染和腎移植圍手術(shù)期感染相關(guān)。多因素危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，腎保液多重耐藥菌污染是發(fā)生供體來(lái)源感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，研究人員總結(jié)了腎移植供體來(lái)源感染全流程的處理策略：一、進(jìn)行供體來(lái)源感染的多因素評(píng)估；二、在器官獲取和移植過(guò)程中減少污染，加強(qiáng)供體的血液、腎保液培養(yǎng)監(jiān)測(cè)；三、移植后對(duì)受體感染的血液、尿液、引流液等病原菌監(jiān)測(cè)；四、采取有針對(duì)性的抗感染策略。通過(guò)以上措施的實(shí)施，有效控制了圍手術(shù)期腎移植感染病死率。

陳江華教授指出，排斥仍是影響腎移植長(zhǎng)期生存的重要因素，為此中心開(kāi)展了多項(xiàng)腎移植排斥機(jī)制及診療的研究探索。在供體來(lái)源游離DNA 在腎移植中作用研究中發(fā)現(xiàn)，血漿供體來(lái)源游離DNA 可用于監(jiān)測(cè)抗排斥治療中的變化，而尿液供體來(lái)源游離DNA 可鑒別BK 病毒腎病和T細(xì)胞介導(dǎo)排異。另外，根據(jù)中心腎移植患者的動(dòng)態(tài)隨訪(fǎng)分析，發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后急性排斥失功的甲基化差異，揭示了DNA 甲基化在腎移植術(shù)后急性排斥免疫反應(yīng)中的潛在調(diào)控機(jī)制。中心的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，慢性排斥患者移植腎內(nèi)淋巴管增生，而淋巴管增生與腎功能及患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究人員揭示了重建的淋巴管提供移植抗原的輸送和淋巴細(xì)胞激活的途徑，為緩解慢性移植排斥提供了新的治療策略。

陳江華教授介紹，在慢性排斥反應(yīng)的纖維化過(guò)程探索中，中心課題組在慢性排斥移植腎分子病理研究中發(fā)現(xiàn)存在巨噬細(xì)胞-成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（MMT）現(xiàn)象，且MMT 數(shù)量增多與移植腎慢性排斥后移植腎功能降低顯著相關(guān)。在小鼠慢性排斥模型中進(jìn)一步證實(shí)骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞通過(guò)TGFβ-Smad3 途徑轉(zhuǎn)分化為成纖維細(xì)胞的現(xiàn)象。在小鼠腎臟移植急性排斥-慢性排斥動(dòng)態(tài)模型研究中，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞從促炎-炎癥-慢性化表型演變過(guò)程TLR4受體起到具有重要作用。中心課題組通過(guò)FOXP3 誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，同時(shí)攜帶接觸式和分泌型免疫調(diào)控分子研制的工程化細(xì)胞外囊泡，可有效免疫黏附，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、穩(wěn)定、持續(xù)的同種異體免疫排斥部位藥物投遞，減緩腎移植排異反應(yīng)，后續(xù)有望應(yīng)用于臨床治療。

陳江華教授介紹，在國(guó)際腎移植研究進(jìn)展方面，異種移植成為熱點(diǎn)話(huà)題。2021 年10 月，美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心移植外科教授團(tuán)隊(duì)完成了一項(xiàng)異種移植的嘗試。他們將基因編輯豬的腎臟通過(guò)體外血管移植在1 例受試者的大腿外部，豬腎“工作”了54 h，未發(fā)生超急性排斥反應(yīng)，且患者異常的肌酐指標(biāo)在移植后恢復(fù)至正常水平。雖然這一研究仍屬于亞臨床試驗(yàn)，但模型已無(wú)限接近于體內(nèi)移植，是一種技術(shù)與倫理的全新突破，需要今后更深入研究證實(shí)異種器官移植的臨床價(jià)值。此外，新型抗排異藥物如貝拉西普、依庫(kù)麗單抗、IgG 特異性裂解酶等以及針對(duì)排斥治療新藥的不斷開(kāi)發(fā)及應(yīng)用，將為腎移植患者提供更多的獲益。

重新認(rèn)識(shí)腎小球?yàn)V過(guò)屏障及相關(guān)疾病

中國(guó)工程院院士、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心劉志紅教授在題為“重新認(rèn)識(shí)腎小球?yàn)V過(guò)屏障及相關(guān)疾病”的報(bào)告中介紹說(shuō)，腎單位是腎臟行使其功能的基本單元，腎小球?yàn)V過(guò)屏障又是其發(fā)揮正常生理作用的重要防線(xiàn)。腎小球?yàn)V過(guò)屏障由內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞及腎小球基底膜（GBM）構(gòu)成，它們之間相互依從，協(xié)同完成腎小球?yàn)V過(guò)屏障的功能。有鑒于此，對(duì)其結(jié)構(gòu)成分損傷導(dǎo)致的疾病成為腎臟病研究的重要領(lǐng)域之一，如足細(xì)胞病、GBM相關(guān)疾病、Ⅳ型膠原相關(guān)疾病等。隨著基因組醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，對(duì)于基因突變檢測(cè)、基因功能、關(guān)鍵通路及關(guān)鍵細(xì)胞亞群的研究越來(lái)越深入，尤其是腎小球?yàn)V過(guò)屏障相關(guān)基因的相繼發(fā)現(xiàn)也在不斷深化人們對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能調(diào)控機(jī)制及相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)。

劉志紅院士介紹，Ⅳ型膠原蛋白及l(fā)aminin 是GBM 的重要組分，在腎小球發(fā)育過(guò)程中由內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞分泌，其基因突變將導(dǎo)致蛋白產(chǎn)物無(wú)法形成正常三聚體。GBM 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)疏松且易于被蛋白水解酶水解，不僅失去支撐作用，還將直接對(duì)其毗鄰的足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞造成影響。足細(xì)胞作為Ⅳ型膠原及l(fā)aminin 的主要分泌細(xì)胞，其功能缺陷將影響GBM 的正常形成和行使其功能。Alport 綜合征（AS）便是上述異常引起的代表性疾病之一。動(dòng)物模型和臨床患者回顧性隊(duì)列研究及RCT 研究均證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB），能夠顯著延緩AS 患者蛋白尿發(fā)生并延長(zhǎng)腎功能，可將AS 患者發(fā)生ESRD 的時(shí)間延長(zhǎng)十幾年且早期治療效果更顯著。其所在的中心的分析結(jié)果表明，XLAS 男性患者對(duì)ACEI/ARB 治療的反應(yīng)與基因型明顯相關(guān)，ACEI/ARB 治療將非截?cái)嗤蛔兓颊哌M(jìn)展為ESRD 的時(shí)間延遲16 年（從24 ～40 歲），將截?cái)嗤蛔兓颊哌M(jìn)展為ESRD 的時(shí)間延遲3 年（從20 ～23 歲）?；贏CEI/ARB 顯著的腎臟保護(hù)作用，國(guó)內(nèi)外相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)均推薦ACEI/ARB 作為AS 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。建議XLAS 男性及ARAS患者從確診時(shí)即開(kāi)始ACEI/ARB治 療，XLAS 女 性 及ADAS 患者在出現(xiàn)微量白蛋白尿時(shí)開(kāi)始ACEI/ARB 治療。此外，通過(guò)Nrf2 激 動(dòng) 劑（bardoxolone）抑 制炎癥反應(yīng)、Anti-miRNA-21 化合物（lademirsen）抗纖維化、內(nèi)皮素A 受體抑制劑（atrasentan）及ARB 和內(nèi)皮素A 受體雙重抑制劑（sparsentan）降低腎小球內(nèi)壓等多通路新藥正在臨床試驗(yàn)中，CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)、外顯子跳躍療法等潛在基因治療方案有望將為AS 患者治療帶來(lái)新希望。對(duì)以AS 為代表這類(lèi)疾病的研究進(jìn)一步可加深對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)屏障的認(rèn)識(shí)，針對(duì)目前國(guó)內(nèi)相關(guān)基礎(chǔ)研究薄弱，在基因檢測(cè)、臨床診斷、疾病治療和規(guī)范管理中存在的問(wèn)題，可開(kāi)展有組織的基礎(chǔ)和臨床研究以提高疾病的診斷和治療水平。

IgA 腎病新探索

余學(xué)清教授作報(bào)告

廣東省人民醫(yī)院、中山大學(xué)腎臟病研究所余學(xué)清教授在題為“IgA腎病的遺傳學(xué)研究進(jìn)展及探索”的主題報(bào)告中介紹說(shuō)，IgA腎?。↖gAN）是臨床最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，占腎活檢的40%～50%，其臨床病理表型、治療反應(yīng)及預(yù)后具有種族和地域差異性，近年來(lái)，其研究團(tuán)隊(duì)基于中國(guó)漢族人群開(kāi)展了IgAN 的系列遺傳發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究。研究人員采用全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（GWAS）和基因填補(bǔ)，找到了漢族IgAN 患者群體特有的多個(gè)遺傳易感位點(diǎn)，并證實(shí)相關(guān)基因與炎癥和先天性免疫密切相關(guān)，提示免疫和炎癥在IgAN 發(fā)病機(jī)制中起了重要作用。通過(guò)對(duì)多種族GWAS 數(shù) 據(jù) 進(jìn) 行Meta-GWAS 研究，發(fā)現(xiàn)了3 個(gè)新的易感位點(diǎn)，并證實(shí)漢族人群和歐洲高加索人群具有遺傳異質(zhì)性。

在結(jié)構(gòu)變異研究方面，通過(guò)拷貝數(shù)變異檢測(cè)發(fā)現(xiàn)α-防御素基因低拷貝數(shù)與IgAN 易感性及腎功能受損密切相關(guān)，高加索人群中α-防御素的拷貝數(shù)高于漢族人群，并與患者血清IgA1尤其是糖基化缺失IgA 呈顯著負(fù)相關(guān)，提示α-防御素可能是預(yù)測(cè)IgAN 預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物以及特異性干預(yù)靶點(diǎn)。應(yīng)用表觀基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者B 細(xì)胞多個(gè)基因的甲基化參與了IgAN 的腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CFB 基因?yàn)镮gAN與炎癥性腸病的共同易感基因，且CFB 基因的遺傳變異可影響補(bǔ)體激活，進(jìn)而參與IgAN 的發(fā)病，提示調(diào)控“腸-腎軸”有助于防治IgAN 發(fā)病和進(jìn)展。

余學(xué)清教授介紹，研究人員基于“腸- 腎軸”在IgAN 發(fā)病和進(jìn)展中的重要作用，探討了多個(gè)黏膜部位微生物與IgAN 的關(guān)系，通過(guò)微生物組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者口腔、咽、腸道、尿液中的微生物組成和功能均發(fā)生了變化，通過(guò)16 s 測(cè)序分析手段發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者與健康受試者在多種菌的表達(dá)水平上存在豐度差異，IgAN 患者口腔和咽中有兩種細(xì)菌與血清半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA）的濃度呈正相關(guān)，這兩種細(xì)菌可能參與了IgAN 的發(fā)生發(fā)展。為進(jìn)一步了解Gd-IgA 在IgAN 發(fā)病中的作用，通過(guò)聲光學(xué)活體動(dòng)態(tài)成像，觀察到IgAN 患者Gd-IgA 在腎臟沉積的動(dòng)態(tài)過(guò)程，發(fā)現(xiàn)Gd-IgA 在裸鼠腎臟沉積更加強(qiáng)烈，提示Gd-IgA 有特殊的功能和結(jié)構(gòu)，Gd-IgA 的生成可能是遺傳、環(huán)境和免疫因素共同作用的結(jié)果。隨后開(kāi)展了致病性Gd-IgA 含量檢測(cè)、類(lèi)型分析、特征描述、受體識(shí)別條件篩選等研究，在此基礎(chǔ)上借助單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了Gd-IgA 與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合復(fù)合體的高分辨三維結(jié)構(gòu)，揭示Gd-IgA 聚集與系膜細(xì)胞表面受體沉積過(guò)程，從而在分子水平闡釋IgAN 的病理學(xué)機(jī)制。

余學(xué)清教授介紹，隨著新一代測(cè)序技術(shù)的廣泛運(yùn)用，為全面系統(tǒng)了解IgAN 全基因組水平的遺傳變異，包括罕見(jiàn)/低頻變異和結(jié)構(gòu)變異等，其團(tuán)隊(duì)正開(kāi)展大樣本的IgAN 全基因測(cè)序研究（WGS），包括10 000 例IgAN 和健康對(duì)照，目前均已測(cè)序完成，正在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析工作。相關(guān)研究工作可望進(jìn)一步揭示IgAN 的遺傳發(fā)病機(jī)制，為IgAN 的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)和治療提供科學(xué)依據(jù)。未來(lái)的腎臟病研究將以患者為中心，將病因暴露、結(jié)構(gòu)改變、功能關(guān)聯(lián)與臨床結(jié)局結(jié)合起來(lái)，開(kāi)展多組學(xué)研究的進(jìn)一步探索。

提高對(duì)血栓性微血管病認(rèn)識(shí)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院趙占正教授在題為“血栓性微血管病診治進(jìn)展”的報(bào)告中介紹說(shuō)，血栓性微血管?。═MA）是一組少見(jiàn)的急性臨床病理綜合征，特點(diǎn)為血小板減少、微血管病性溶血性貧血和微循環(huán)血栓形成引起廣泛器官損傷，腎臟是常被累及的器官之一。TMA 分為血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血尿毒癥綜合征（HUS）以及其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性TMA。其中TTP 發(fā)病與血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏有關(guān)，分為遺傳性TTP（cTTP）和免疫性TTP（iTTP）。當(dāng)患者表現(xiàn)典型臨床“五聯(lián)征”：血小板減少、微血管病性溶血性貧血、發(fā)熱、腎臟損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，診斷TTP 不難。如果血漿ADAMTS13活性＜10%，則可確診TTP，iTTP常檢出ADAMTS13 IgG 抗體。疑似患者推薦使用PLASMIC 評(píng)分系統(tǒng)，積分6 ～7 分診斷TTP 敏感性為81.7%、特異性71.4%。

趙占正教授強(qiáng)調(diào)，中高度疑似TTP 的患者應(yīng)盡快治療，不必等待ADAMTS13 活性及抑制物或IgA 抗體測(cè)定結(jié)果。治療上首選血漿置換，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、卡帕珠單抗。卡帕珠單抗可阻斷VWF 與血小板結(jié)合，防止微血栓形成，在TTP 發(fā)病早期使用獲益最大。對(duì)治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的iTTP 可選用其他免疫抑制劑如環(huán)孢素A 等。血漿置換后，如果出現(xiàn)危及生命的出血時(shí)可考慮血小板輸注。病情穩(wěn)定后可選用阿司匹林，對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)有一定作用。乙酰半胱氨酸可降低vWF 多聚化程度，有輔助治療作用。目前，重組人ADAMTS13正在開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，尤其適合cTTP 的預(yù)防性治療。

趙占正教授介紹，HUS 包括典型HUS 和非典型HUS（aHUS）。典型HUS 是感染產(chǎn)志賀毒素的大腸桿菌（STEC）所致，aHUS 與補(bǔ)體旁路途徑異常激活導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)，符合HUS“三聯(lián)征”：血小板減少、微血管性溶血性貧血、腎臟損害，腹瀉同時(shí)找到STEC 感染證據(jù)，排除TTP 和繼發(fā)性TMA后則可診斷典型HUS，如無(wú)STEC感染證據(jù)則診斷為aHUS。抗補(bǔ)體因子H 抗體陽(yáng)性或補(bǔ)體相關(guān)蛋白基因突變可協(xié)助診斷aHUS。

趙占正教授說(shuō)，典型HUS 以對(duì)癥支持治療為主，抗生素的使用仍存爭(zhēng)議。aHUS 應(yīng)盡快開(kāi)始血漿置換，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。C5 抑制劑依庫(kù)珠單抗阻止C5b-9 生成，可用于治療aHUS；雷夫利珠單抗是一種長(zhǎng)效C5 抑制劑可降低給藥頻率；新一代C5 抑制劑Crovalimab 正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。一般情況下不建議將血小板輸注用于HUS 的治療，有腎臟替代治療指征時(shí)應(yīng)聯(lián)合透析治療。趙占正教授強(qiáng)調(diào)，臨床要提高對(duì)TMA 的認(rèn)識(shí)，及時(shí)診斷和治療，可降低患者病死率、CKD 發(fā)生率及透析依賴(lài)率。（封面圖為中國(guó)工程院院士、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心劉志紅教授）