有氧運(yùn)動(dòng)在膝骨關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

程小桂 扶忠超 曹偉靈▲

1.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 518001；2.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 深圳 518001

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是臨床常見(jiàn)疾病，其典型臨床癥狀包括疼痛、日常活動(dòng)受限及生活質(zhì)量降低，嚴(yán)重者可導(dǎo)致殘疾，甚至需手術(shù)治療[1]。目前藥物治療有限，且不良反應(yīng)大，《骨代謝異常相關(guān)疼痛病診療中國(guó)專家共識(shí)》[2]指出適當(dāng)?shù)膽敉怏w育活動(dòng)有益于骨骼的鍛煉和康復(fù)，堅(jiān)持功能鍛煉及有氧運(yùn)動(dòng)有助于改善關(guān)節(jié)功能和提高生活質(zhì)量。相關(guān)指南[3]也提倡對(duì)于慢性疼痛患者根據(jù)具體病情按運(yùn)動(dòng)處方在非急性期進(jìn)行訓(xùn)練。然而有氧運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞因子及信號(hào)通路的變化十分復(fù)雜，本文就有氧運(yùn)動(dòng)在KOA 患者的運(yùn)動(dòng)處方、細(xì)胞因子及信號(hào)通路進(jìn)行綜述，為更深入研究有氧運(yùn)動(dòng)治療KOA 提供理論支持。

1 有氧運(yùn)動(dòng)處方治療KOA

運(yùn)動(dòng)處方包括運(yùn)動(dòng)類型、頻率、運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)、強(qiáng)度。不同的運(yùn)動(dòng)處方適用于不同人群，可能產(chǎn)生不同效果，依從性亦可能不同。

1.1 有氧運(yùn)動(dòng)的類型

有氧運(yùn)動(dòng)是增強(qiáng)有氧代謝能力的全身耐力性練習(xí)方法，治療KOA 常見(jiàn)的有氧運(yùn)動(dòng)包括跑步、游泳、行走、騎自行車、太極等。

跑步是滿足KOA 患者身體活動(dòng)的簡(jiǎn)單方法。李軍[4]通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練KOA 模型大鼠，觀察KOA 的關(guān)節(jié)軟骨及軟骨細(xì)胞變化情況，得出跑步及游泳對(duì)KOA 均具有明顯療效。研究報(bào)道輕至中度KOA 患者步行也均有效[5]，自行車運(yùn)動(dòng)可以緩解KOA 患者疼痛并改善運(yùn)動(dòng)功能[6]，Hu 等[7]研究KOA 患者經(jīng)過(guò)太極拳訓(xùn)練后緩解了膝關(guān)節(jié)疼痛和僵硬?？梢?jiàn)有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)KOA 患者有效且便于將訓(xùn)練融入生活。

1.2 有氧運(yùn)動(dòng)的頻率

不同運(yùn)動(dòng)頻率的療效不一。梁杰等[8]研究發(fā)現(xiàn)每周3 次，每次3000 步的運(yùn)動(dòng)頻率對(duì)KOA 癥狀改善顯著且依從性好。2018 年歐洲醫(yī)學(xué)會(huì)[9]建議有氧運(yùn)動(dòng)應(yīng)以每周≥3 d 的劇烈運(yùn)動(dòng)或每周3 ～5 d的適度和劇烈運(yùn)動(dòng)相結(jié)合。KOA 的最佳鍛煉方案應(yīng)集中在改善股四頭肌力量和下肢的功能，每周3 次為宜[10]。可見(jiàn)，大部分研究推薦每周3 次的有氧運(yùn)動(dòng)頻率對(duì)KOA 癥狀改善良好且依從性好。

1.3 有氧運(yùn)動(dòng)的時(shí)長(zhǎng)

有關(guān)優(yōu)化慢性病管理中提出每天進(jìn)行20 ～40 min中強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)有益于健康[11]。對(duì)于大多數(shù)成年人推薦每天30 ～60 min 有目的的適度運(yùn)動(dòng)或每天20 ～60 min 劇烈運(yùn)動(dòng)的鍛煉是有益的[9]。因此有氧運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)一般控制在平均每天30 min 左右有益。

1.4 有氧運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度

中強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)足夠讓人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生作用[11]。楊岳[12]研究顯示，相同時(shí)間在低、中及高強(qiáng)度的跑臺(tái)訓(xùn)練后大鼠脂氧素A4（LXA4）的水平均升高，低強(qiáng)度與中強(qiáng)度相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度是主要影響因素。也有研究指出低到中強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可能對(duì)身體狀況不佳的人有益[9]。高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目在短期內(nèi)改善疼痛和身體功能方面與低強(qiáng)度相比無(wú)重要的臨床益處[13]?？梢?jiàn)沒(méi)有足夠的證據(jù)確定不同強(qiáng)度鍛煉計(jì)劃的效果，其強(qiáng)弱取決于治療目標(biāo)或受試者群體。

2 有氧運(yùn)動(dòng)治療KOA相關(guān)細(xì)胞因子

細(xì)胞因子在KOA 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，有氧運(yùn)動(dòng)可以改變細(xì)胞因子而緩解疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能[14]。有氧運(yùn)動(dòng)影響的細(xì)胞因子包括白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子及IL-4、IL-10 等抗炎因子。有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以降低血清促炎因子，提高抗炎因子水平。目前有不少評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)干預(yù)KOA患者血清細(xì)胞因子濃度的相關(guān)研究。

2.1 IL-1β

IL-1β 是一種促炎因子，在KOA 組中顯著升高，而在運(yùn)動(dòng)KOA 組的血清和滑膜中表達(dá)減弱[15]。在KOA 大鼠模型的半月板軟骨細(xì)胞中，IL-1β 的表達(dá)水平隨著膝關(guān)節(jié)持續(xù)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)而降低[16]。由此可見(jiàn)在人體和動(dòng)物試驗(yàn)的KOA 中，運(yùn)動(dòng)均能使IL-1β 的濃度降低，從而減輕關(guān)節(jié)的癥狀。

2.2 TNF-α

TNF-α 被認(rèn)為是KOA 發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵促炎因子[14]。文獻(xiàn)指出運(yùn)動(dòng)能夠降低KOA 患者關(guān)節(jié)滑液中TNF-α 的水平，抑制炎癥因子對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的破壞[17]。也有報(bào)道KOA 患者有氧運(yùn)動(dòng)的研究中TNF-α 沒(méi)有下降[18]。Gomes 等[19]比較急、慢性運(yùn)動(dòng)治療后血漿TNF-α 無(wú)變化，這可能與TNF-α 不穩(wěn)定有關(guān)。該細(xì)胞因子半衰期較短，運(yùn)動(dòng)后肌肉產(chǎn)生的TNF-α 似乎只停留在該組織的局部，而血液檢測(cè)不出。

2.3 IL-6

IL-6 是許多炎癥性疾病中重要的促炎細(xì)胞因子。在運(yùn)動(dòng)治療OA 的作用中IL-6 存在爭(zhēng)議[19]。Santos 等[20]研究有氧運(yùn)動(dòng)可有效降低IL-6 水平，IL-6 與KOA 癥狀的減輕有關(guān)。體育鍛煉結(jié)束后血漿IL-6 出現(xiàn)峰值，在數(shù)小時(shí)內(nèi)回到基礎(chǔ)水平[21]。IL-6 在OA 中的作用不應(yīng)僅僅基于IL-6 的濃度，還應(yīng)對(duì)跨膜和經(jīng)典IL-6 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的評(píng)估，這在研究中經(jīng)常被忽視，使探索IL-6 在OA 中的病理生理作用變得困難[14]。所以有氧運(yùn)動(dòng)后的IL-6 如何作用于KOA 的機(jī)制仍不清楚，局部組織與循環(huán)中的IL-6 的濃度可能亦不一樣，不同類型的存在形式亦可能有不一樣的病理生理機(jī)制。

2.4 IL-4

IL-4 具有明顯的軟骨保護(hù)作用，它可以抑制金屬蛋白酶的分泌，減少OA 過(guò)程中的變性，從而抑制關(guān)節(jié)軟骨蛋白多糖的降解[14]。此外，IL-4 單獨(dú)或聯(lián)合IL-10 可以防止軟骨損傷，并抑制軟骨細(xì)胞凋亡，抑制IL-1β、TNF-α 的產(chǎn)生[22]。適當(dāng)運(yùn)動(dòng)的KOA 大鼠模型試驗(yàn)組的結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)后的IL-4 增加，并降低IL-1β、TNF-α的表達(dá)[23]。Bobinski等[24]研究表明，兩周的跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)增加了IL-4 的濃度，改善了小鼠的神經(jīng)性疼痛。然而IL-4 在運(yùn)動(dòng)處方中的作用機(jī)制研究仍有限。

2.5 IL-10

IL-10 是另一種抗炎因子。運(yùn)動(dòng)療法通過(guò)滑膜A 型細(xì)胞合成IL-10，降低炎癥因子及相關(guān)基因表達(dá)，抑制炎癥因子介導(dǎo)的軟骨降解，從而有效阻斷軟骨損傷[25]。在大鼠半月板軟骨細(xì)胞中，膝關(guān)節(jié)持續(xù)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致IL-1β 表達(dá)水平降低，而IL-10 的表達(dá)水平升高[16]。Ishikawa 等[26]研究顯示，低強(qiáng)度膝關(guān)節(jié)屈伸運(yùn)動(dòng)可能促進(jìn)滑膜中IL-10 的上調(diào)。一項(xiàng)關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)OA 患者IL 水平的研究顯示，3 h 的運(yùn)動(dòng)后關(guān)節(jié)內(nèi)及滑膜周圍的IL-10 水平增加[27]。Scheffer 等[21]研究運(yùn)動(dòng)患者的血液，發(fā)現(xiàn)促炎介質(zhì)TNF-α 和IL-1β 水平降低，IL-10 水平顯著升高，可以抵消促炎因子的作用。但目前具體何種運(yùn)動(dòng)、如何運(yùn)動(dòng)、何等強(qiáng)度仍無(wú)明確定義，這需要更多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床進(jìn)行驗(yàn)證。

2.6 其他細(xì)胞因子

各種細(xì)胞因子如IL-17、IL-18、IL-21、IL-22等均在KOA 的發(fā)病中具有一定作用[14]。雖然目前有較多有氧運(yùn)動(dòng)治療KOA 相關(guān)細(xì)胞因子研究，但仍沒(méi)有相對(duì)統(tǒng)一的運(yùn)動(dòng)處方及相對(duì)確切的細(xì)胞因子。

3 有氧運(yùn)動(dòng)與KOA相關(guān)通路

3.1 核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路

KOA 形成的通路與NF-κB 相關(guān)。NF-κB p65被NF-κB 介導(dǎo)激活，從而誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α 和基質(zhì)金屬蛋白酶基因的表達(dá)，LXA4 是炎癥的終止信號(hào)，能刺激合成抑制炎性因子，同時(shí)抑制成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)位，闡明了運(yùn)動(dòng)治療OA 的機(jī)制[12]。Yang 等[28]通過(guò)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)顯示，抑制NF-κB p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)，可減輕IL-1β 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞損傷。Sun 等[29]通過(guò)檢測(cè)NF-κB 信號(hào)通路相關(guān)蛋白質(zhì)和mRNA 水平，顯示運(yùn)動(dòng)干預(yù)可降低相關(guān)蛋白水平的表達(dá)及抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路的激活，從而抑制IL-1β、TNF-α 的產(chǎn)生，因此大鼠功能得到改善。由此可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)通過(guò)NF-κB 信號(hào)通路可以減少促炎因子而改善KOA 的相關(guān)癥狀。

3.2 Notch信號(hào)通路

KOA 的發(fā)生機(jī)制與關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡有明顯的關(guān)聯(lián)，Notch 信號(hào)通路在軟骨細(xì)胞增殖、分化、凋亡方面起著重要的調(diào)控作用[30]。Notch 信號(hào)的失衡是KOA 發(fā)生發(fā)展的重要原因之一，通過(guò)抑制Notch 信號(hào)的過(guò)度表達(dá)可減緩KOA 的發(fā)展[31]。

3.3 Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK2/STAT3）信號(hào)通路

JAK2/STAT3 信號(hào)通路在介導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[32]。董朝軍等[33]實(shí)驗(yàn)證明JAK2/STAT3 信號(hào)通路的激活可下調(diào)SCGF-β、VEGF 的表達(dá)，從而減輕KOA 大鼠關(guān)節(jié)病理?yè)p傷，為治療KOA 提供了新思路。

4 總結(jié)

目前國(guó)內(nèi)對(duì)于運(yùn)動(dòng)療法干預(yù)KOA 的重視程度普遍偏低，缺乏相關(guān)指標(biāo)的長(zhǎng)期觀察，對(duì)試驗(yàn)對(duì)象如不同年齡、不同職業(yè)等KOA 人群運(yùn)動(dòng)處方的研究缺乏明確分級(jí)，運(yùn)動(dòng)的動(dòng)作、強(qiáng)度、時(shí)間、頻率等因素參差不齊。因此不同的運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)量與KOA 治療效果間的關(guān)聯(lián)性還需要進(jìn)一步研究。對(duì)于低強(qiáng)度和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目進(jìn)行比較的研究也較少，有必要開(kāi)展更多的研究來(lái)明確運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目中的劑量-反應(yīng)關(guān)系[13]。另外，各種細(xì)胞因子作用機(jī)制不明確，如能找出較為穩(wěn)定的運(yùn)動(dòng)處方相關(guān)細(xì)胞因子，將可使運(yùn)動(dòng)處方發(fā)揮更好的作用。目前關(guān)于KOA 的信號(hào)通路很多，但有氧運(yùn)動(dòng)影響KOA 通路的研究卻較少，為今后更深入的探討提供思路。