NMDAR與阿爾茨海默病病理特征的關系

余姊陽 原野 史洺 邵思邁 郝莉 高愛社 張振強 張紫娟

(河南中醫(yī)藥大學 1醫(yī)學院，河南 鄭州 450046；2中醫(yī)藥科學院)

阿爾茨海默病(AD)是一種最常見的神經(jīng)退行性病變，其典型病理特征為細胞外淀粉樣斑塊積聚形成的老年斑和細胞內Tau蛋白過度磷酸化所形成的神經(jīng)纖維纏結(NFTs)等；主要臨床表現(xiàn)為認知功能障礙。新皮層和海馬是與認知和記憶密切相關的主要腦區(qū)，故認知障礙的典型特征為海馬依賴性記憶缺失。在AD的早期階段有明顯的突觸功能障礙，突觸功能障礙與N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)有密切關系。AD患者及AD動物模型都被發(fā)現(xiàn)皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元表面的NMDARs減少及亞單位組成發(fā)生改變。NMDAR的生理功能及過度激活可產(chǎn)生細胞毒性早些年就已經(jīng)被闡明，但是近幾年才將NMDAR與AD相聯(lián)系。闡明NMDAR的功能及其作用機制對于理解突觸可塑性的變化及AD的研究進展至關重要。本文將以目前NMDAR研究領域的現(xiàn)狀為核心，重點闡述NMDAR的功能特征及其與AD病理特征如β-淀粉樣蛋白(Aβ)、Tau蛋白及神經(jīng)炎癥和自噬等相關性的最新研究進展，以期為開展腦科學研究和相關疾病的治療策略提供理論基礎。

1 NMDAR的結構與功能

NMDAR是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內重要的離子型氨基酸受體之一，屬于跨膜蛋白。高度表達于大腦皮層、海馬CA1區(qū)、海馬CA3區(qū)、齒狀回和丘腦等前腦部位，在神經(jīng)元的突觸上即存在于突觸前又存在于突觸后〔1,2〕。除神經(jīng)系統(tǒng)之外，也廣泛的分布于非神經(jīng)細胞中〔3〕。

NMDAR是受膜電位和神經(jīng)遞質共同調節(jié)的Ca2+通透性通道。靜息電位時，由于細胞外Mg2+的電壓依賴性阻滯，大多數(shù)NMDAR處于靜息狀態(tài)。α-氨基-3-羥基-甲基-4-異唑丙酸受體(AMPAR)參與NMDAR的激活，神經(jīng)元活動增強時，由AMPAR誘導的細胞膜去極化可使得Mg2+對NMDAR通道的依賴性阻滯解除。神經(jīng)遞質與NMDAR結合，使NMDAR被激活，因此大量的Ca2+內流。細胞內Ca2+濃度增高，隨后引發(fā)各種信號級聯(lián)反應。

NMDAR是由GluN1、GluN2A-D、GluN3A-B組成的異源四聚體結構。每個亞基都具有膜拓撲結構，其N末端位于細胞外，膜中有三個跨膜區(qū)TM1、TM3、TM4和一個TM2環(huán)繞形成的孔環(huán)，TM2是配體門控離子通道的主要組成部分。C端位于細胞內，C末端有多個被蛋白激酶磷酸化的位點，是調節(jié)參與多種細胞內活動的重要區(qū)域，并與突出可塑性密切相關，C末端丟失會導致突觸可塑性的減弱。功能性NMDAR是由兩個必需亞基GluN1和兩個調節(jié)亞基GluN2或GluN3組成，GluN1是NMDAR產(chǎn)生生理功能所必需的亞基〔4〕。其中除了必需的GluN1以外，在目前已知的NMDAR亞型中，GluN2亞基的作用更為重要與明確。GluN2亞基分為GluN2A、GluN2B、GluN2C、GluN2D 4個亞型。GluN2A于出生后開始表達，并在出生后的前2 w穩(wěn)步上升，成年后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達，數(shù)量豐富。GluN2B在胚胎腦中表達，出生后一直處于較高的表達水平，并在出生后的第1周達到最高水平，隨著年齡的增長逐漸只在前腦中表達。GluN2C只在小腦和嗅球中表達，且于產(chǎn)后10 d開始表達。GluN2D在胚胎腦中表達，多見于胚胎腦尾側；出生后2 w明顯下降，成年后其只在間腦和中腦中表達。因為胚胎腦中并沒有功能性AMPAR的存在，所以NMDAR一直處于靜息狀態(tài)。伴隨發(fā)育，含有GluN2A亞基的NMDAR逐漸占主導地位。同時伴隨著AMPAR的鑲嵌，突觸開始成熟并發(fā)揮作用。含有GluN2A或GluN2B亞基的NMDAR對胞外Mg2+阻斷高敏感，具有高電導通道開放特點。而含有GluN2C或GluN2D的NMDAR對細胞外Mg2+阻斷低敏感，具有低電導通道開放的特點。GluN3A在發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達較高，廣泛分布于人類的大腦中。GluN3B出生初期表達較低，成年后廣泛分布于腦內。含有GluN3亞基的NMDAR降低了激動劑誘導的電流反應，可以降低Mg2+敏感性和Ca2+通透性。每個不同的亞基都賦予NMDAR不同的離子通道特性和細胞內轉運途徑。

2 NMDAR與AD病理特征的關系

NMDAR與AD的發(fā)病機制密切相關，神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，學習記憶的形成都離不開NMDAR。幾乎所有的興奮性突觸都有NMDAR。細胞外NMDAR的過度激活可引起神經(jīng)細胞興奮性毒性的產(chǎn)生，促進細胞死亡，這可能是AD發(fā)生神經(jīng)變性的潛在機制〔5,6〕。在AD影響的腦區(qū)中NMDAR主要由GluN2A和GluN2B兩個亞基構成，突觸上NMDAR的主要亞基為GluN2A,表現(xiàn)為更快的突觸動力學并介導LTP；突觸外的NMDAR，缺乏GluN2A亞基，其主要亞基為GluN2B，表現(xiàn)為更慢的突觸動力學〔7〕。

突觸上和突觸外NMDAR受體的激活的結果截然不同，并在興奮性毒性中發(fā)揮相反的作用。突觸上NMDAR激活能促進神經(jīng)元保護基因的激活，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用；而突觸外NMDAR的激活觀察到細胞死亡和線粒體膜電位的喪失，能觸發(fā)細胞死亡，因此神經(jīng)元損害可能是由突觸外NMDAR介導的Ca2+內流引起的〔8〕。GluN2B-NMDAR與非突觸類神經(jīng)遞質結合可介導AD中的神經(jīng)毒性，GluN2B在AD模型及患者腦中均表達上調，GluN2A則可能具有神經(jīng)營養(yǎng)性作用，增強含有GluN2A的NMDAR的作用，可以改善AD的認知功能〔7,9〕NMDAR的改變伴隨著AD的全過程，其與AD的病理改變有著密切的關系。

2.1NMDAR與突觸可塑性改變 NMDAR介導的興奮性谷氨酸能神經(jīng)傳遞對突觸可塑性和神經(jīng)元的存活至關重要，是突觸可塑性的重要媒介，并可介導多種形式的突觸可塑性〔10〕；能將神經(jīng)元活動的特定模式轉化為突觸結構和功能的長期變化，這些變化被認為是更高認知功能的基礎。

長時程增強效應(LTP)是突觸傳遞產(chǎn)生長時間持續(xù)異化，突觸功能永久性上升的現(xiàn)象。是由NMDAR的強烈激活導致AMPAR摻入突觸后膜而觸發(fā)的突觸傳遞效率的持續(xù)提高。LTP需要谷氨酸受體的膜擴散，激活突觸NMDAR和Ca2+濃度的大幅度升高，Groc等〔11〕總結認為，GluN2A-NMDAR在突觸上的位置較為固定，其作用是激活后觸發(fā)必要的蛋白激酶改變及信號級聯(lián)；GluN2B-NMDAR在突觸上的位置并不穩(wěn)定，會隨著Ca2+的內流移動至突觸后致密結構(PSD)然后重新分配細胞內的因子。在誘發(fā)LTP后，GluN2B-NMDAR的表面動力學增加。

長時程抑制效應(LTD)是突觸傳遞長時間的減少，突觸功能永久性下降的現(xiàn)象。是由NMDAR的弱激活引起的AMPAR從突觸后膜上移走，從而導致突觸傳遞效率持續(xù)降低。LTD的產(chǎn)生需要突觸NMDAR的內化和Ca2+濃度較低程度的升高。突觸前NMDAR在突觸可塑性和突觸傳遞中具有重要作用，而突觸后NMDAR僅在可塑性調節(jié)中起作用〔12,13〕。

Akhtar等〔8〕研究表明，NMDAR拮抗劑可以降低改善AD中LTP的抑制和突觸棘突的丟失。Ahnaou等〔14〕實驗證明甘氨酸和D-絲氨酸都可以使NMDAR受體活化，在高頻刺激后，會導致大量的谷氨酸釋放，突觸后去極化會導致NMDAR的內化，降低Ca2+釋放水平，因而降低了LTP的激活。NMDAR依賴性LTP需要甘氨酸調節(jié)位點，高水平的D-絲氨酸會限制LTP的誘導，最終導致突觸可塑性被抑制〔14〕。

2.2NMDAR與Aβ NMDAR目前被認為是AD中Aβ有效和選擇性破壞突觸可塑性的重要因素，Aβ可損害NMDAR信號轉導和突觸功能〔9〕，Aβ毒性水平的異常增高，會降低NMDAR的活性，并且Aβ可以通過內吞作用降低NMDAR的表面表達，有利于LTD的誘導，從而抑制LTP。理論上Aβ在NMDAR相關機制中有幾個潛在的作用〔15〕。(1)Aβ可能直接結合NMDAR，也可能通過與Aβ連接的分子間接結合；(2) Aβ對突觸傳遞和突觸可塑性的損傷可能必須有NMDAR的參與；(3)NMDAR可能是Aβ下游的一個重要靶點；(4) Aβ的形成可能與NMDAR的活性有關。

Aβ可能與NMDAR直接或間接結合，當Aβ在海馬CA1區(qū)錐體細胞中過度表達時，Aβ就會對谷氨酸能神經(jīng)元產(chǎn)生抑制作用，病理性升高的Aβ也許會間接或直接導致NMDARs部分阻塞并改變NMDAR依賴性信號通路〔16〕，損害NMDAR的膜動力學和組織結構〔11〕,使得NMDAR依賴性突觸抑制和樹突棘丟失，損害突觸可塑性，對認知功能造成損害〔17〕。Akhtar等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)Aβ能加強NMDAR介導的Ca2+內流，從而導致神經(jīng)元一氧化氮合酶(nNOS)的激活，導致神經(jīng)元NO水平異常增高，發(fā)生氧化應激反應。過量的NO本身和其活性氧結合形成過亞硝酸根均可損傷細胞成分，促進線粒體功能障礙的發(fā)生，最終導致突觸功能障礙。

Aβ對NMDAR的作用也可能是通過細胞朊蛋白(PrPC)間接完成的，Aβ寡聚體與PrPC具有較高的親和力。PrPC是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種關鍵的銅結合蛋白，可溶性Aβ寡聚體與PrPC 結合，可激活絡氨酸激酶Fyn，在GluN2B去磷酸化之前，酪氨酸激酶Fyn首先磷酸化GluN2B并短暫增強NMDAR的功能，然后使得表面NMDAR缺失〔18〕。PrPC與NMDAR以銅依賴的方式相互作用，Aβ可能通過螯合銅離子并阻止其與PrPC結合，破壞了PrPC限制銅依賴性方式中NMDAR的活性，從而產(chǎn)生大的、穩(wěn)定的NMDAR非脫敏電流〔19〕。

Aβ對突觸的損傷必須經(jīng)過NMDAR Ca2+/鈣調蛋白依賴蛋白激酶(CaMK)Ⅱ是一種與記憶密切相關的酶，LTP的誘導和維持必須有活化的CaMKⅡ與GluN2B結合〔20〕。高度擴散的GluN2B-NMDAR可以通過直接綁定將a-CAMKⅡ轉移至PSD〔21〕，Opazo等〔22〕研究表明 Aβ寡聚體通過GluN2B-NMDAR促進CaMKⅡ的激活，但是長時間用Aβ寡聚體處理會導致CaMKⅡ失活，通過表面AMPAR的失穩(wěn)導致樹突棘丟失。因此Aβ寡聚體可能通過GluN2B-NMDAR降低了PSD激活，這一過程需要GluN2B-NMDAR和CaMKⅡ的活性。

NMDAR可能是Aβ的下游靶點EphB2蛋白是一種與NMDAR結合的表面酪氨酸激酶，能與Aβ直接相互作用，當Aβ與EphB2結合時，EphB2就會降解，導致NMDAR功能喪失〔23〕。Hu等〔24〕的研究發(fā)現(xiàn)過表達的EphB2可以改善由Aβ寡聚體誘導的海馬神經(jīng)元GluN2B-NMDAR的受損，還改善了認知功能的受損。

Aβ寡聚體會導致神經(jīng)元細胞內GluN2A功能的抑制，卻能激活GluN2B的功能。然而關于Aβ與NMDAR得相互作用有許多不同的說法。Duygu等〔25〕研究表明Aβ寡聚體可以使得除了含有GluN2B亞基以外的含有GluN2亞基的NMDAR功能被抑制。Singh等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)Aβ對LTP的影響可以通過選擇性阻斷GluN2B-NMDAR來改善，然而選擇性阻斷GluN1-NMDAR和甘氨酸結合位點卻對Aβ誘導的突觸抑制沒有影響。這些實驗證明，阻斷Aβ對突觸可塑性影響最有效的藥物是作用于GluN2B亞單位的藥物。因此NMDAR可能是Aβ的一個下游靶點。

Aβ的形成可能受到NMDAR的調控淀粉樣前體蛋白(APP)通過β-分泌酶(BACE)-1和γ分泌酶(PS1)水解后可形成Aβ單體，在活體中NMDAR的激活水平會影響Aβ的產(chǎn)生，低水平的NMDAR激活增加Aβ的產(chǎn)生，而高水平的NMNDAR激活減少Aβ的產(chǎn)生。糖原合酶激酶(GSK)-3調節(jié)認知功能最直接機制是影響LTP和LTD，NMDAR依賴型LTP/LTD的產(chǎn)生必須要有GSK-3的參與〔27,28〕。Aβ會促使GSK-3的過度激活，GSK-3也能促使APP轉變?yōu)锳β〔29〕。過度表達的GSK-3能誘導LTP和/或LTD的異常，GSK-3抑制劑可以通過挽救異常的LTP和/或LTD來改善神經(jīng)精神疾病的認知障礙〔30〕。

2.3NMDAR與Tau蛋白 腦組織神經(jīng)元細胞內高度磷酸化的Tau蛋白聚集導致NFTs形成是AD的主要病理特征之一。Tau蛋白平時富集于軸突，磷酸化后從微管蛋白上脫離，聚集成為Tau蛋白寡聚體后具有神經(jīng)毒性〔31〕；寡聚體不斷聚合形成螺旋絲(PHFs)，聚集于樹突中，并在樹突室和軸突中產(chǎn)生NFTs。細胞內異常磷酸化的Tau蛋白早在突觸丟失或神經(jīng)變性導致的突觸傳遞異常之前就危及了突觸可塑性和認知功能，可以通過降低異常磷酸化的Tau蛋白來降低谷氨酸誘導的興奮性毒性〔32〕。并且降低Tau蛋白磷酸化的程度可以通過抑制NMDAR的活性來實現(xiàn)〔33〕。

在維持突觸的功能調節(jié)上Tau蛋白也起到重要的作用。NMDAR是PSD-95 的穩(wěn)定成分。Tau在由Src家族酪氨酸激酶Fyn介導的NMDAR的激活中起重要作用， NMDAR的GluN2B亞基可以在Y1472位點被Fyn磷酸化，使得GluN2B的活性增強；并使NMDAR與PSD-95的關系更加緊密〔34〕。

Aβ低聚物可以與Tau相互作用，可促使Tau過度磷酸化，從軸突至樹突室，導致Tau蛋白寡聚和多種神經(jīng)變性發(fā)生，Tau寡聚體不斷積累可以作為Aβ誘發(fā)的表面AMPAR丟失的媒介〔35,1〕。

2.4NMDAR與神經(jīng)炎癥 AD與膠質細胞介導的神經(jīng)炎癥反應有密切關系。膠質細胞的聚集會引發(fā)炎癥因子的分泌聚集，長期的慢性炎癥反應則會引起神經(jīng)毒性物質的產(chǎn)生，并且炎性因子也可直接對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。NMDAR可位于星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞等膠質細胞上〔13,36～38〕。

星形膠質細胞增多是神經(jīng)炎癥的特征之一，炎性細胞因子具有誘導星形膠質細胞增生的能力。星形膠質細胞NMDAR存在于皮質和脊髓，其特點是較弱的Mg2+阻滯性，較高的Ca2+通透性。有研究表明，AD可能是由于星形膠質細胞NMDAR促進的谷氨酸興奮性毒性而引起的。也有研究指出星形膠質細胞NMDAR介導了突觸保護〔36〕，星形膠質細胞中通過磷酸化途徑合成的L-絲氨酸的可用性是NMDAR正常功能的決定性因素，其失調可能會導致AD的記憶功能障礙〔39〕。

小膠質細胞可以吞噬腦內的Aβ，同時Aβ又會過度激活誘發(fā)小膠質細胞神經(jīng)炎癥。NMDA誘導的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路激活必須要有小膠質細胞中的鈣調素和神經(jīng)元中的鈣調素和神經(jīng)元鈣感應器1參與。α突觸核蛋白、Tau、p-Tau通過MAPK通路阻斷NMDAR的信號傳遞，并且鈣感應器對在小膠質細胞和神經(jīng)元中的NMDAR功能都具有重要的意義〔37〕。Sa de Almeida等〔40〕的研究表明，小膠質細胞所釋放的SIRT2可以阻止炎癥信號誘發(fā)的NMDAR介導的興奮性毒性的產(chǎn)生，降低LTP的受損，對神經(jīng)元產(chǎn)生保護作用。Ahnaou等〔14〕在實驗中證明，Aβ可以誘導小膠質細胞釋放D-絲氨酸，導致LTP被抑制。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元軸突周圍包裹著少突膠質細胞，形成髓鞘，維持和保護神經(jīng)元的正常功能，對大腦功能至關重要。在AD小鼠海馬內發(fā)現(xiàn)髓鞘大量丟失和白質的損傷〔41〕。廣譜NMDA受體拮抗劑可消除髓鞘內Ca2+的增加，但GluN2A和GluN2B亞基受體的選擇性阻斷劑則不能。NMDA受體拮抗劑可明顯減輕髓鞘損傷。Ca2+的增加在很大程度上是通過激活髓鞘NMDAR介導的，但也有研究認為在成熟的少突膠質細胞中，NMDA不介導Ca2+增加，髓鞘內Ca2+的增加可能受瞬時感受器電位陽離子通道A1的調控〔42〕。

2.5NMDAR與線粒體損傷 線粒體損傷為 AD常見的病理學標志，分為線粒體功能障礙和線粒體形態(tài)學的改變。葡萄糖代謝障礙在AD患者的腦中普遍存在；線粒體呼吸減弱，更多的毒性活化氧(ROS)和自由基的產(chǎn)生；區(qū)域血流量及氧利用率降低。其形態(tài)學改變?yōu)榫€粒體腫脹，線粒體嵴斷裂及嗜鋨物質堆積，并伴隨著線粒體數(shù)目的減少。

Bading〔43〕的研究認為神經(jīng)退行性疾病的病理機制與突觸外的NMDAR過度激活能導致線粒體功能障礙、轉錄失控、神經(jīng)元結構和連接喪失完整性一系列病理反應密切相關，這些損傷能互相加強，最終導致細胞的凋亡和認知功能損傷。線粒體鈣單向轉運體過度攝取Ca2+引起的線粒體功能障礙這是NMDAR興奮性毒性產(chǎn)生的關鍵。NMDAR被阻斷后可導致氧化應激的發(fā)生,氧化應激可能可以通過減少線粒體ATP的供應而增強NMDAR介導的毒性〔44〕。

Del Arroyo等〔45〕研究發(fā)現(xiàn)GluN2B亞基的NMDAR與支架蛋白相互作用，可以介導谷氨酸過量通過，激活神經(jīng)元NADPH氧化酶2促進Ca2+內流和神經(jīng)元釋放超氧化物歧化酶(SOD)來損傷神經(jīng)元。Cui等〔46〕研究表明，nNOS的N端PDZ區(qū)域與PSD-95結合，使其與突觸NMDAR非常接近，NMDAR也通過其GluN2亞基的C端氨基酸與PSD-95結合，阻斷突觸后膜上的GluN2B-NMDAR可以降低細胞氧耗，減少ROS的產(chǎn)生，具有神經(jīng)保護的作用。

2.6NMDAR與自噬 AD的發(fā)病與自噬功能減退有密切的關系。自噬是平衡細胞存活與死亡的重要機制，可以通過降解過量或異常的大分子促進細胞的存活，然而過度的自噬也可以誘導細胞的死亡。

自噬可能有助于NMDAR依賴性突觸可塑性。有實驗證明，低濃度的NMDA可以激活突觸后NMDAR的自噬，提高細胞的存活率；但當NMDA達到一定濃度的時候則會直接誘導細胞凋亡和抑制自噬〔47,48〕。Hirano等〔49〕研究表明，NMDA受體拮抗劑能增強自噬能力，通過增強對線粒體的降解和降低蛋白質聚集來保護神經(jīng)元。由于自噬的增強，降低了神經(jīng)元的凋亡。

2.7NMDAR與凋亡 AD的發(fā)病與大腦內過多的神經(jīng)元凋亡有密切的關系。突觸外NMDAR具有很強的拮抗激發(fā)-轉錄耦聯(lián)和破壞細胞核鈣驅動的適應性基因表達的能力。 突觸外NMDAR的過度激活能觸發(fā)CAMP反應元結合蛋白CREB信號通路的關閉，使得ERK/MAPK信號通路受到抑制，導致促凋亡因子Foxo3A和組蛋白去乙?；傅暮溯斎?。這些反應影響了許多基因的表達并誘導細胞的凋亡，對突觸結構和突觸的連接性造成了破壞。NMDA受體拮抗劑激活可以抑制NMDA觸發(fā)的神經(jīng)元凋亡〔50～52〕。

低劑量的NMDA或谷氨酸在體外已在幾種類型的神經(jīng)細胞中被證實有抗凋亡作用，在暴露于低劑量NMDA的神經(jīng)元中，突觸上NMDAR信號能夠占主導地位，因為由NMDA導致的動作電位放電急劇增加優(yōu)先激活突觸上NMDAR。相反，較高毒性劑量的NMDA不利于突觸NMDAR的激活〔4,47〕。

3 臨床應用

NMDA受體拮抗劑目前在臨床的應用并不廣泛，與AD有關的NMDA受體拮抗劑有美金剛、MK-801、苯環(huán)利定和氯胺酮等。MK-801和苯環(huán)利定是特異性較高的NMDA受體拮抗劑，但是會引起類似精神病的不良反應，氯胺酮可能會與NMDAR以外的神經(jīng)遞質受體結合。MK801、氯胺酮和苯環(huán)利定的臨床應用都有嚴重的副作用。其原因可能是這些NMDA受體拮抗劑的親和力較高，使NMDAR的生理功能受到了影響。NMDA受體拮抗劑的活體效應的潛在機制是減少抑制性神經(jīng)元間的激活，導致錐體細胞的去抑制和皮層興奮性的增加〔53,54〕。美金剛為NMDA受體部分拮抗劑，于2003年獲得了FDA的批準，是目前唯一獲批準的用于AD治療的NMDA受體拮抗劑，可用于治療中、重度的AD。美金剛能阻斷NMDAR，減少Ca2+向神經(jīng)元的流入，降低細胞毒性的產(chǎn)生〔55〕。一些研究表明，Aβ誘導的NMDAR依賴型突觸抑制不需要通過離子型受體〔56,57〕，可作為代謝型受體起作用，而不需要通過Ca2+通道內流〔58,59〕。代謝型NMDAR為美金剛治療早期AD療效不佳提供了合理的解釋，但是其作用目前仍然存在爭議。闡明代謝性NMDAR信號通路可能為AD藥物的開發(fā)提供新的策略。

綜上，NMDAR與AD的病理關系十分密切，目前關于NMDAR的研究并不完善，部分藥物通過阻斷NMDAR從而減輕了AD的病理產(chǎn)物的產(chǎn)生及改善認知功能。目前的初步探索中，發(fā)現(xiàn)了NMDAR不同亞基的阻斷對AD產(chǎn)生的結果具有較大差異性。因此闡明NMDAR不同亞基對AD不同病理產(chǎn)物的確切作用與NMDAR在AD之中的確切機制將是未來研究者們努力的方向之一。