獨參湯治療陰竭陽脫膿毒性休克研究進展

王 晨 胡星星

膿毒性休克由膿毒癥進展而來，是全世界范圍內重癥醫(yī)學領域的難題。膿毒性休克在膿毒癥的基礎上，還有代謝機能、細胞機能與循環(huán)機能障礙表現，雖然接受了充分的液體復蘇干預，但依然依賴血管活性藥物才可以使平均動脈壓(MAP)不低于65 mm Hg(1 mm Hg≈0.133 kPa)，并且動脈血乳酸水平>2 mmol/L，病死率相當高[1]。膿毒性休克的致病原因為機體炎癥反應失控，其病機為宿主被病原微生物感染后無法正常調控炎癥反應，導致若干臟器或系統(tǒng)受損，包括了內分泌、循環(huán)、泌尿、凝血、消化、呼吸與神經等[2-4]。

1 現代醫(yī)學膿毒性休克的認識

1.1 膿毒性休克的病理生理宿主無法正常調控感染反應為膿毒癥/膿毒性休克的特征。當病原微生物被免疫系統(tǒng)識別后，就會激活免疫途徑，從而激活核因子-κB (Nuclear factor-κB,NF-κB)以及中性粒細胞來觸發(fā)炎癥因子和抗炎介質的釋放。促炎因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)等會損傷內皮細胞或者使內皮細胞的糖萼脫落，破壞了內皮細胞屏障的完整性，使得毛細血管通透性增加，引起血管液體外滲，機體的有效循環(huán)容量減少。而內皮細胞受損以后，內皮系統(tǒng)調節(jié)小動脈的能力也會下降，從而引起血管張力下降，血壓不足以維持全身組織器官的灌注。組織缺血缺氧也有可能是因為全身或者局部供血供氧無法滿足需求所導致的。線粒體障礙同樣可導致細胞發(fā)生病理性缺氧：氧氣雖然正常供應，然而機體組織器官無法順利攝氧。炎癥因子同時會干擾凝血機能，若出現凝血異常，會有大量血栓栓塞以至纖維蛋白于微血管床內積滯，甚至會導致彌散性血管內凝血(DIC)的發(fā)生。

1.2 西醫(yī)治療困境在膿毒性休克初始階段，液體復蘇，有效循環(huán)容量得以維持的同時，血管活性藥物的應用對器官灌注起到了維持作用，在治療膿毒性休克方面發(fā)揮著關鍵性作用[5]?，F今，在治療膿毒性休克方面，一線藥物為去甲腎上腺素(NE)[6]。然而臨床中一些患者存在對去甲腎上腺素或其他兒茶酚胺類藥物的低反應性表現，而高劑量NE的應用存在誘發(fā)部分重度不良作用可能性，諸如組織耗氧量提高、心血管不良事件增多、肺循環(huán)阻力提高、腸系膜與腎臟血流量下降[7]。同時NE以體質量為基礎的平均劑量與累計劑量愈高，死亡風險愈大[8,9]。目前臨床上會經常使用特利加壓素聯合去甲腎上腺素來維持膿毒性休克患者的器官灌注。相較僅使用NE，與特利加壓素結合應用，除了可有效維持灌注壓，NE的用量雖有所下降，但未使28 d病死率得到改善，同時腹瀉發(fā)生率、手指末梢缺血率皆有一定的上升[10]。所以當前亟待處理的問題為：能否棄用兒茶酚胺類藥物而改用新的血管活性藥物，或降低兒茶酚胺類藥物應用劑量。

2 中醫(yī)對膿毒性休克的認識

在中醫(yī)學中，沒有“膿毒性休克”此名稱，但是基于膿毒性休克的臨床表現、致病因素與預后等特征，部分中醫(yī)古籍對病癥與治法做出了類似描述，如《黃帝內經》《溫病條辨》《傷寒雜病論》等，同時把此病等同于“外感熱病”誘發(fā)的“厥脫證”[11]?！柏拭撟C”指的是邪毒內陷，或亡津失血或臟(心)氣受損引發(fā)的一類正氣耗脫、氣血逆亂型急危重癥?！蹲C治匯補·厥門》提出：“……或外因六淫，內因七情，氣血痰食皆能阻遏營運之機，致陰陽二氣不得相續(xù)，而作厥焉”。故膿毒性休克的基本病因病機為邪毒(以血瘀、痰濁與熱毒等為主)內陷，導致津液損耗，正氣不足，營血擾動，從而消耗元氣，嚴重時陽氣暴脫，最終造成臟腑失調、陰陽離絕的后果[12]。

該病是膿毒癥發(fā)展病情較重的病理階段，作為持續(xù)進展的疾病，元氣耗損, 邪毒內陷一直伴隨著該病的全過程。在膿毒性休克早期，邪毒入里，傷津耗氣動血，元氣耗損，陽氣欲脫，患者出現發(fā)熱、躁擾不臥、四肢厥冷、脈細小而急疾、氣息不續(xù)、嘔而煩滿，對應著臨床醫(yī)學上的高熱、神志煩躁、肢端濕冷、脈搏細速、呼吸急促、惡心嘔吐等；隨著膿毒性休克的進展，邪毒內陷，氣機郁閉，乃至陽氣暴脫，患者出現但欲寐、脈微欲絕、小便不利，對應著臨床醫(yī)學上的嗜睡、脈搏微弱、少尿甚至無尿；晚期邪毒瘀滯于絡脈和臟腑，元氣耗竭，氣血陰陽不順相接，陰陽格拒、陰陽離決，患者相關器官機能障礙，諸如DIC、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等[12-15]。

基于膿毒性休克的病因病機，治療方面不但應清熱解毒、活血祛瘀，尚需在整個治療過程中施以益氣養(yǎng)陰治法，從而實現扶正固脫目的[16，17]。在證型方面，膿毒性休克存在熱傷氣陰型、陰竭陽脫型、熱盛腑實型與熱傷營血型之分，對此依次應行清熱益氣養(yǎng)陰治法、回陽救逆固脫治法、通腑泄熱破結治法與清營涼血活血治法[18]。

3 獨參湯的古今研究

3.1 獨參湯的出處及應用此方劑源自元代醫(yī)學古籍《十藥神書》，原文為:“丙字號獨參湯，止血后，虛弱無動作者，此湯補之”。

人參性稍溫，味甘，作用有生津養(yǎng)血、復脈固脫、回陽救逆、大補元氣等，在拯危救脫方面發(fā)揮關鍵作用。因此對于各種病因所致的脈微欲絕、陽氣暴脫甚至元氣耗竭等危重病癥，人參可迅速起效。關于其功效，《本草經疏》謂人參為“回陽氣于垂絕，去虛邪于俄頃”。目前，獨參湯多用于產后大出血、心源性休克、膿毒性休克等危急重癥的治療。張仲景在《傷寒雜病論》中云“固陽以攝陰”，因此對于“陰竭陽脫”型膿毒性休克患者，單用一味人參即可起到回陽救逆的功效。

3.2 獨參湯的現代研究通過現代藥理學法測定能夠發(fā)現，獨參湯所含主效成分為人參皂苷(Ginsenoside)，涉及類型包括Rg1、Rb1、Rc、Rd 與Re等[19]。此類有效成分可對炎癥因子途徑施以有效抑制[20]、使心輸出量提高[21]、使微循環(huán)狀態(tài)得到改善[22，23]，此滿足了現代醫(yī)學治療膿毒性休克的要求。

金友誼平等[24]運用獨參湯輔助治療膿毒性休克患者時發(fā)現，獨參湯可以降低炎癥指標、改善組織及器官灌注水平以及提高心輸出量。張潔[25]采取西醫(yī)+獨參湯療法，獲得以下結果：獨參湯能夠縮短膿毒性休克患者血壓穩(wěn)定時間、使復蘇期間液體應用量下降、使血管活性藥物應用劑量減少。值得一提的是，這2個試驗對于人參的劑量和服用方法有些許差異：前者人參劑量是30 g，水濃煎至100 ml，分早晚鼻飼，共7劑。而后者人參劑量是50 g，水濃煎至100 ml，分多次服用，也是7劑。這2個試驗所用的人參劑量不同，可能跟人參產地、品質差異有關，也可能是因為膿毒性休克嚴重程度不一樣。但原文獻中都沒有提到序貫器官衰竭評分(SOFA評分)，而且前者的急性生理與慢性健康評分(APACHE-II評分)是高于后者的。因此2個試驗人參劑量和服用方法不同的原因值得進一步深挖?！妒幧駮分歇殔膭┝繛?兩，相當于現代的80 g，濃煎之后可以根據患者的情況分多次小口服用，無須7 d。所以如何將獨參湯運用到現代重癥患者在ICU期間內的治療，仍然需要進一步的臨床研究來解決。

4 獨參湯治療陰竭陽脫型膿毒性休克的機制

4.1 抗炎人參皂苷Rb1可以抑制感染性休克大鼠細胞表面上Toll樣受體4(TLR4)炎癥信號轉錄的誘導，同時促進TLR4與脂多糖(LPS)的相互作用以誘導miRNA調節(jié)促炎反應，通過這2個方面來降低TNF-α、IL-6和細胞間黏附分子等炎癥細胞因子的生成與分泌[20，25]。

4.2 保護心肌細胞 增加心輸出量人參皂苷Rg1對于線粒體膜通透性轉換孔(mPTP)的關閉起促進作用，使得線粒體膜電位(MMP)大幅下降，對諸多前細胞因子凋亡的釋放施以抑制，使得心肌細胞活力顯著提升，改善心肌細胞受損狀況，使心肌細胞死亡量下降，由此實現對心肌細胞的有效保護[27]。

對感染性休克大鼠行人參二醇皂苷(PDS)干預時，在保護由大腸桿菌內毒素(LPS)休克所致心肌細胞受損方面有著突出表現，原因在于PDS可使心肌細胞內酶的生成量下降，對心肌細胞膜完整性具保護作用，由此改善損傷狀況，正常的機能與結構由此得到保證[21]。

Rb1、Rb2這2類人參皂苷皆可對腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)進行抑制，使血流動力學狀況得到改善，提升左室內壓(LVSP)、左室內壓變化速率±(dp/dtmax)，并使左室舒張期末壓(LVEDP)下降，同時可提升心肌收縮機能與心臟泵血功能，提高心輸出量[27]。

4.3 保護血管內皮細胞 改善微循環(huán)血小板微粒體(PMP)上血栓素A2(TXA2)的作用為促進血小板積聚與提升血管收縮機能，而血管內皮細胞上前列環(huán)素I2(PGI2)的作用為對血小板積聚進行抑制，同時使血管舒張。PDS對上述2類物質的產生和釋放具調控作用，對血栓產生、血小板積聚施以抑制，同時可對血管舒張與收縮給予有效調節(jié)，實現保護VEC功能，由此提高血流速度、改善血液流態(tài)與微循環(huán)[23]。另一方面，人參皂苷可上調MMP水平、下調細胞凋亡基因與蛋白表達水平，由此有效削弱組織因子活化、抑制血小板黏附、阻抑凝血酶產生等，從而避免傷及VEC與血栓產生，如此實現對VEC的有效保護。人參皂苷同時可經由以上抗炎效能，對炎癥機制傷及血管內皮下壁行為進行抑制，減少血管內皮細胞損傷[25]。

5 展望與總結

近年來中醫(yī)在治療膿毒性休克上取得了巨大的進步，許多經典經方如四逆湯、白虎加人參湯和中藥制劑，如參附注射液、血必凈、生脈注射液等臨床效果十分顯著。但是獨參湯在用于急危重癥領域的膿毒性休克方面仍然存在局限性：①獨參湯治療膿毒性休克的臨床試驗甚少，離體細胞和動物實驗雖然數量尚可，但是對膿毒性休克的作用機制尚不十分明確，所以說獨參湯對“陰竭陽脫型”膿毒性休克的療效仍然需要進一步的臨床試驗來佐證。②僅有的2項臨床試驗所使用的人參劑量及服用次數尚不統(tǒng)一。古籍中的獨參湯都是濃煎之后緩緩給患者灌服，待患者癥狀好轉后即可停止服用，也就是“中病即止”，獨參湯用于住院患者長期治療的劑量及服用方法沒有明確的文獻記載，需要當代中醫(yī)自己探索出一條道路。