老年抑郁癥與海馬結(jié)構(gòu)功能改變的相關(guān)機(jī)制

陳鑫 張小雙 肖謙

目前我國60 歲及以上人口達(dá)2.6 億，其中65 歲及以上人口1.9 億。2010-2020 年，60 歲及以上人口比重上升了5.44%[1]。人口老齡化趨勢(shì)加重，老年病患病率逐年增加，由于老年人機(jī)體老化、生理結(jié)構(gòu)及心理結(jié)構(gòu)的特異性，導(dǎo)致老年人承受軀體疾病的能力隨年齡增加而逐漸減退，更容易患上抑郁癥。在抑郁癥中，海馬是研究最多的大腦區(qū)域之一，有研究表明，海馬在壓力調(diào)節(jié)中起重要作用，通過聯(lián)系大腦邊緣和前額葉區(qū)，更廣泛地參與認(rèn)知和情緒處理。

1 老年抑郁癥與海馬

抑郁癥是一種嚴(yán)重影響身心健康的常見疾病。主要癥狀包括心境低落、自卑內(nèi)向，甚至悲觀厭世，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)自殘或自殺行為。美國精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（DSM）標(biāo)準(zhǔn)將老年抑郁癥定義為：符合嚴(yán)重抑郁癥的臨床診斷，并發(fā)生于60 歲以上患者的一種精神障礙，包括首發(fā)于老年期（LOD）及復(fù)發(fā)于老年期（EOD）[2]。老年抑郁癥的臨床表現(xiàn)多為持續(xù)性抑郁情緒。此外，大多伴有焦慮、煩躁、精神運(yùn)動(dòng)性抑制和身體不適等癥狀。同時(shí)，老年抑郁癥也很容易誘發(fā)腦血管意外、骨質(zhì)疏松、心臟病變和老年癡呆癥等疾病[3]。

據(jù)報(bào)道，全球范圍內(nèi)老年抑郁癥患病率高達(dá)10%～20%，其中重度抑郁癥的患病率約為2%。全球約有2.6 億抑郁癥患者，中國約有5 400 萬抑郁癥患者[4-5]。在2010-2019 年，中國老年抑郁癥患病率為25.55%，北方患病率（27.39%）高于南方（19.70%）[6]。同時(shí)老年抑郁癥患者表現(xiàn)出明顯的性別差異，邢荔函等[7]曾經(jīng)在2019 年引用北京大學(xué)“中國健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查項(xiàng)目”的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，得出結(jié)論：在60 歲及以上老年人中，女性抑郁癥患病率為35.4%，遠(yuǎn)高于男性的20.9%。這與女性獨(dú)特的思維方式、性格特點(diǎn)密切相關(guān)。另外部分女性患者在圍絕經(jīng)期情緒波動(dòng)大，也直接或間接地影響了抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展。美國在2010 發(fā)布過一篇《美國老年長期療養(yǎng)院居民入住第一年的抑郁癥》研究報(bào)道，其中提到一項(xiàng)納入634 060 例65 歲及以上入住養(yǎng)老院人群的研究發(fā)現(xiàn)，54%的老人在入住第1 年被診斷抑郁癥[8]。在醫(yī)學(xué)相對(duì)發(fā)達(dá)的美國，多達(dá)50%住在養(yǎng)老院的老人患有抑郁癥。在我國沒有相關(guān)的調(diào)查研究，這與我國社會(huì)對(duì)于抑郁癥認(rèn)識(shí)的不足有關(guān)，老年抑郁癥的臨床表現(xiàn)被廣泛誤以為屬于正常生理衰老的過程，因此多年來未得到重視，未得到系統(tǒng)地診療，而且老年抑郁癥經(jīng)常與許多老年性疾病或藥物的影響混淆，影響了家屬對(duì)該疾病的判斷，延誤了診治。而且老年抑郁癥常伴隨著其他疾病或殘疾，有更高的心臟病風(fēng)險(xiǎn)和疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)。

海馬位于大腦顳葉內(nèi)側(cè)，由海馬（Ammon’s角）、海馬傘、齒狀回、束狀回、下托、海馬殘?bào)w、海馬旁回、鉤組成。海馬的細(xì)胞結(jié)構(gòu)分為分子層、錐體細(xì)胞層和多形細(xì)胞層，海馬（Ammon’s 角）有CA1、CA2、CA3 等亞區(qū)，主要由錐體神經(jīng)元構(gòu)成，齒狀回則主要由顆粒神經(jīng)元構(gòu)成。海馬外形似尾狀核，全長約40～45 mm，左右各一，圍繞中腦，突入側(cè)腦室下角。海馬整體分頭、體、尾三部，各占35%、45%和20%。海馬作為抑郁癥研究最多的大腦區(qū)域之一，但現(xiàn)未明確其之間的因果關(guān)系與具體機(jī)制。在老年抑郁癥患者中海馬表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和功能差異，這種異質(zhì)性改變可能是由于抑郁癥反復(fù)發(fā)作、持續(xù)的抑郁癥狀或神經(jīng)退行性導(dǎo)致的。雖然年輕人的抑郁癥也與海馬體積的差異有關(guān)，但老年抑郁癥與海馬的關(guān)系更為復(fù)雜。

2 老年抑郁癥與海馬形態(tài)結(jié)構(gòu)改變

有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的海馬形態(tài)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為以下幾方面：（1）海馬神經(jīng)元凋亡和再生受損。Altman[9]首次報(bào)道，揭示了成年海馬神經(jīng)元再生現(xiàn)象。海馬神經(jīng)元再生是指在海馬齒狀回及嗅球系統(tǒng)中，神經(jīng)元前體細(xì)胞分化形成顆粒細(xì)胞，產(chǎn)生軸突、樹突并形成突觸體系，進(jìn)一步整合到海馬神經(jīng)回路中，從而對(duì)環(huán)境變化形成反應(yīng)。長期的慢性不可預(yù)見應(yīng)激可對(duì)海馬再生產(chǎn)生不可逆的影響，導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生。（2）海馬體積萎縮和減少。Sapolsky 等[10]提出的糖皮質(zhì)激素級(jí)聯(lián)假說認(rèn)為，抑郁癥會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）的慢性長期激活。海馬作為HPA 軸應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞，通過海馬區(qū)內(nèi)類固醇皮質(zhì)激素受體對(duì)HPA 軸的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。因?yàn)榇竽X中海馬區(qū)的皮質(zhì)激素受體水平最高，所以對(duì)應(yīng)激反應(yīng)極度敏感且易損。當(dāng)激素受體與激素的比例平衡失調(diào)時(shí)，高濃度的糖皮質(zhì)激素在海馬區(qū)選擇性地過量積聚，可使海馬區(qū)整體形態(tài)功能減退，負(fù)反饋機(jī)制不能正常進(jìn)行，HPA 軸應(yīng)激反應(yīng)則愈加嚴(yán)重。這種現(xiàn)象似乎是不可逆的，因?yàn)樵谝芽祻?fù)的抑郁癥患者中也發(fā)現(xiàn)了海馬體積減小[11]。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道，在抑郁癥復(fù)發(fā)的患者中，海馬右側(cè)的體積減小明顯大于左側(cè)，而全腦體積與健康受試者大致相等[12]。這一現(xiàn)象在接受電休克療法的老年嚴(yán)重抑郁癥患者中也被發(fā)現(xiàn)，特別是在BA36 區(qū)域的體積縮小[13]。一般認(rèn)為，海馬體積縮小會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙，并影響大腦其他部位的情緒反應(yīng)和工作能力，尤其是杏仁體和額葉皮層（屬于大腦情緒調(diào)節(jié)的重要部位）。（3）海馬細(xì)胞改變。在成年哺乳動(dòng)物中，海馬齒狀回的顆粒下層（subgranular zone，SGZ）及前腦的側(cè)腦室室下區(qū)（subventricular zone，SVZ）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生的主要區(qū)域。在正常生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞作為成年動(dòng)物海馬顆粒下層神經(jīng)區(qū)的主要成分，分泌促進(jìn)神經(jīng)再生相關(guān)因子誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSC）的遷移和分化[14]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，釋放大量炎癥介質(zhì)，損害神經(jīng)可塑性，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[15-16]。

3 老年抑郁癥與海馬功能改變

神經(jīng)可塑性為大腦在機(jī)體內(nèi)外刺激下出現(xiàn)的感知、應(yīng)答及調(diào)節(jié)等多重抗神經(jīng)元損傷的過程，老年抑郁癥患者神經(jīng)可塑性降低是導(dǎo)致海馬功能改變的主要因素。影響神經(jīng)可塑性功能的機(jī)制與神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）功能紊亂、炎癥和免疫過激、谷氨酸通路功能改變等有關(guān)。NTF 為神經(jīng)支配組織和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，營養(yǎng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在神經(jīng)元增殖、分化和損傷修復(fù)等功能中起著重要作用[17]。其中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是生長因子家族中的一員，具有調(diào)節(jié)突觸可塑性、促進(jìn)神經(jīng)元生長的作用，在海馬區(qū)廣泛分布。有研究表明，海馬區(qū)BDNF 的減少與抑郁癥的發(fā)生緊密相關(guān)[18-20]。Huang 等[21]建立了一種慢性不可預(yù)測(cè)的輕度應(yīng)激抑郁模型（chronic unpredictable mild stress），與對(duì)照組相比，抑郁大鼠的海馬區(qū)內(nèi)BDNF 表達(dá)減少；通過向抑郁大鼠海馬區(qū)注射BDNF，可以改善抑郁行為學(xué)表現(xiàn)。海馬萎縮的程度與發(fā)病時(shí)間、治療時(shí)間及抑郁癥癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。同時(shí)，“HPA 軸”在慢性應(yīng)激刺激下，糖皮質(zhì)激素分泌增加，引起B(yǎng)DNF 分泌減少及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）分泌增加，從而導(dǎo)致海馬神經(jīng)元功能減退。有研究顯示，炎癥和免疫過激激活前炎癥細(xì)胞因子對(duì)抑郁癥的發(fā)生具有作用[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大鼠注射脂多糖（LPS）可導(dǎo)致免疫激活和大量細(xì)胞因子釋放，對(duì)神經(jīng)存活和神經(jīng)突觸的生長和功能造成影響。作為哺乳動(dòng)物腦內(nèi)主要的興奮氨基酸-谷氨酸，其過度釋放可產(chǎn)生神經(jīng)興奮毒性，參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞過程[23]。研究表明N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體NR2B 亞甲基表達(dá)增加可促進(jìn)鈣離子內(nèi)流和過載，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元內(nèi)鈣離子穩(wěn)定平衡被破壞，海馬神經(jīng)正常功能失常，導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生[24]。

4 抑郁治療與海馬改變

海馬具有一定的可塑性，包括結(jié)構(gòu)及功能可塑性。突觸強(qiáng)度會(huì)隨著突觸本身的活動(dòng)而對(duì)應(yīng)加強(qiáng)或減弱，即長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）、長時(shí)程抑制（LTD）。臨床研究表明，抑郁癥疾病的進(jìn)展與海馬區(qū)突觸結(jié)構(gòu)及功能可塑性的改變密切相關(guān)[25]。（1）抑郁治療與海馬結(jié)構(gòu)可塑性改變。通過服用抗抑郁藥物阻止相關(guān)單胺類遞質(zhì)的再攝取及分解，進(jìn)而改善突觸可塑性，包括神經(jīng)元再生的增加、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)的增加及調(diào)節(jié)突觸的形成，在一定程度上可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘發(fā)的海馬神經(jīng)發(fā)生缺陷和認(rèn)知障礙等[26]。抗抑郁治療可促進(jìn)海馬神經(jīng)再生和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，從而恢復(fù)海馬神經(jīng)對(duì)于HPA 軸的抑制控制，并在應(yīng)激反應(yīng)后糖皮質(zhì)激素恢復(fù)正常的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。（2）抑郁治療與海馬功能可塑性改變。研究表明，經(jīng)典抗抑郁藥中的選擇性5-HT 再攝取抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥可以通過提高突觸的功能可塑性，促進(jìn)海馬齒狀回的神經(jīng)再生發(fā)揮抗抑郁作用[27]。隨著研究的深入，臨床抑郁癥的成功治療，通常會(huì)導(dǎo)致情緒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的恢復(fù)，從而影響海馬功能可塑性的恢復(fù)。例如，文拉法辛、氟西汀等抗抑郁藥可通過激活cAMP 級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)海馬神經(jīng)功能的可塑性改變。同時(shí)，與cAMP 類似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還有絲裂原活化蛋白激（MARK）通路、鈣調(diào)蛋白激酶（CaMK）通路等。基于抗抑郁藥物的作用效應(yīng)和海馬神經(jīng)可塑性的關(guān)系，可為海馬神經(jīng)可塑性恢復(fù)及抑郁治療功效發(fā)揮提供支持。

5 小結(jié)

老年抑郁癥帶來的抑郁情緒嚴(yán)重影響著老年人的身心健康，降低生活質(zhì)量。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與海馬結(jié)構(gòu)和功能改變存在著密不可分的聯(lián)系。另外神經(jīng)營養(yǎng)因子假說、糖皮質(zhì)激素級(jí)聯(lián)假說、血管源性假說、炎癥機(jī)制、氧化應(yīng)激機(jī)制、血清素功能障礙等各類學(xué)說也證明了老年抑郁與海馬改變存在關(guān)聯(lián)性。但其中大部分為橫斷面研究，缺少縱向研究，對(duì)于兩者之間的因果關(guān)系缺乏直接證據(jù)。隨著更多研究的深入，老年抑郁癥的發(fā)病機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步明確。