免疫學(xué)前沿與轉(zhuǎn)化研究

王琛

（1. 中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2. 中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點(diǎn)實(shí)驗室，江蘇 南京 210009）

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情自2019 年末暴發(fā)以來，迅速席卷全球，給人類的生命健康造成了嚴(yán)重威脅。值得注意的是，人們對新冠肺炎的預(yù)防與治療凸顯出免疫學(xué)研究的重要性。免疫學(xué)是研究免疫系統(tǒng)的組成與功能，機(jī)體的基本免疫機(jī)制及其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中作用的一門學(xué)科。近年來，免疫學(xué)研究與相關(guān)技術(shù)飛速發(fā)展，與生命科學(xué)其他方向及醫(yī)學(xué)學(xué)科交叉不斷深入。免疫學(xué)目前一大發(fā)展趨勢是基礎(chǔ)免疫學(xué)與臨床應(yīng)用深度結(jié)合，相輔相成。近年來，免疫學(xué)研究在感染性疾病、自身免疫性疾病以及腫瘤等威脅人類健康的重大疾病發(fā)病機(jī)制與相關(guān)臨床應(yīng)用中取得了一系列突破性進(jìn)展。

抗感染免疫是機(jī)體為抵御病原微生物侵染產(chǎn)生的免疫應(yīng)答反應(yīng)。機(jī)體免疫系統(tǒng)由天然免疫和適應(yīng)性免疫組成。天然免疫是機(jī)體抗感染免疫的首道屏障，在非特異性免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要作用，能夠識別病原并通過一系列炎癥因子招募和活化多種免疫細(xì)胞，同時呈遞抗原激活適應(yīng)性免疫產(chǎn)生特異性抗體。天然免疫在不同種類病原體感染情況下能夠激發(fā)特異的信號通路。隨著研究不斷深入，能夠識別病原和機(jī)體危險信號的一系列模式識別受體被發(fā)現(xiàn)，其下游信號通路傳導(dǎo)機(jī)制逐漸明晰。作為特異性的免疫應(yīng)答，適應(yīng)性免疫對于特定病原體的清除發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，與其相關(guān)的免疫記憶使得機(jī)體應(yīng)對病原體的再次侵染產(chǎn)生更迅速高效的免疫應(yīng)答。

抗感染免疫在疫苗以及抗感染藥物的開發(fā)等領(lǐng)域的重要性得到廣泛關(guān)注。高通量篩選、基因組和RNA 測序以及蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)手段被廣泛應(yīng)用于抗感染免疫學(xué)研究，通過阻斷病原體感染過程中關(guān)鍵分子的功能或特異性地增強(qiáng)機(jī)體對特定抗原的免疫反應(yīng)能夠有效幫助機(jī)體清除入侵病原體。機(jī)體適度的免疫反應(yīng)對有效清除入侵病原體是必須的，但免疫系統(tǒng)針對自身抗原的免疫耐受發(fā)生紊亂或無法有效地抑制或終止抗感染相關(guān)的炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生的過度應(yīng)答，會對機(jī)體組織器官造成持續(xù)性損傷，導(dǎo)致炎癥相關(guān)或自身免疫性疾病。研究免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制對炎癥與自身免疫性疾病的診斷與治療有重大指導(dǎo)意義：細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)可以從細(xì)胞水平上闡明自身抗原激活免疫反應(yīng)的機(jī)制，多種自身免疫性疾病的動物模型可以從個體水平上驗證自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床癥狀，將病理學(xué)和免疫學(xué)相結(jié)合，對診斷與治療方法進(jìn)行全方位評估，并且為藥物治療自身免疫性疾病提供靶點(diǎn)。隨著組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，自身免疫性疾病診斷技術(shù)在向自動化、智能化、高通量發(fā)展，臨床過程能夠通過早期篩查診斷患者并監(jiān)測疾病發(fā)展以及控制組織器官的損傷。

細(xì)胞因子由免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞產(chǎn)生并分泌，并對多種細(xì)胞組織功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。在臨床中，細(xì)胞因子類藥物有著廣闊的應(yīng)用前景。對炎癥性疾病患者的局部組織或血液中細(xì)胞因子表達(dá)譜的分析揭示了細(xì)胞因子在疾病中的作用機(jī)制，并且為干預(yù)其作用過程的治療方法研究奠定基礎(chǔ)。細(xì)胞因子通過與靶細(xì)胞膜受體結(jié)合并激活下游的信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮其生物學(xué)功能。因此，細(xì)胞因子治療的效率與安全性很大程度上依賴于將細(xì)胞因子的效應(yīng)局限于疾病部位的程度。針對靶細(xì)胞特異性表達(dá)的生物標(biāo)志物的抗體即可作為定向輸送細(xì)胞因子的載體，與這種抗體融合的細(xì)胞因子可以有效地在局部組織中積累達(dá)到作用濃度，從而避免對健康組織造成影響。同樣是利用細(xì)胞因子特異性與其受體結(jié)合的特性，一些經(jīng)過改造的細(xì)胞因子受體片段也被開發(fā)為細(xì)胞因子的拮抗劑。盡管細(xì)胞因子在生理狀態(tài)下協(xié)同運(yùn)作，使機(jī)體維持正常的免疫水平，但在一些病理情況下，促炎細(xì)胞因子的過度釋放會引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致過度的免疫應(yīng)答反應(yīng)，對自身的組織器官造成損傷，甚至引起死亡。新冠肺炎的危重癥患者體內(nèi)常發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，而該過程是一個涉及許多免疫信號通路的復(fù)雜反應(yīng)體系。目前研究已經(jīng)明確了白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等細(xì)胞因子以及炎癥小體的相關(guān)通路在細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成過程中發(fā)揮重要作用，臨床上的主要治療手段正是利用一系列的細(xì)胞因子拮抗劑阻斷這些通路。然而抗細(xì)胞因子療法具有誘發(fā)二次感染和免疫缺陷的風(fēng)險，因此目前針對細(xì)胞因子風(fēng)暴的研究的一個著眼點(diǎn)是明確各免疫細(xì)胞在該過程中的作用機(jī)制，通過更加精準(zhǔn)的免疫干預(yù)和適度的免疫抑制手段控制細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生發(fā)展。

腫瘤是除感染性疾病以外對人類健康的另一重大威脅，腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。腫瘤細(xì)胞是機(jī)體自身發(fā)生突變的細(xì)胞，其逃避免疫系統(tǒng)的識別與攻擊的機(jī)制一直是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)之一。近年來，腫瘤研究朝著整合與細(xì)化2 個方向穩(wěn)步發(fā)展：一方面，研究希望找到所有類型的腫瘤共有的表面抗原分子，代謝途徑和免疫逃逸機(jī)制，致力于開發(fā)廣譜有效的抗腫瘤療法，甚至開發(fā)出腫瘤疫苗；另一方面，部分研究的側(cè)重點(diǎn)落在某一具體類型的腫瘤上，深度解析其遺傳異質(zhì)性與代謝異質(zhì)性，并詳細(xì)解析發(fā)病機(jī)制，開發(fā)特異高效的抗腫瘤療法。

腫瘤的一大特征是可以逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視并實(shí)現(xiàn)無限增殖，其實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的機(jī)制主要包括下調(diào)細(xì)胞表面抗原分子，誘導(dǎo)免疫耐受和免疫抑制微環(huán)境的產(chǎn)生等。針對腫瘤免疫逃逸機(jī)制設(shè)計腫瘤防治新方法，以及如何提高腫瘤早期特異性免疫診斷能力，是基礎(chǔ)免疫學(xué)向臨床免疫學(xué)轉(zhuǎn)化的重要方向。腫瘤的另一重要特征之一是細(xì)胞代謝的改變。現(xiàn)有研究著重于探索腫瘤細(xì)胞代謝特點(diǎn)及其代謝途徑對免疫應(yīng)答功能的影響與調(diào)控，特別是如何影響幾類重要的免疫細(xì)胞的功能與命運(yùn)。腫瘤細(xì)胞復(fù)雜的微環(huán)境能對免疫細(xì)胞的代謝產(chǎn)生很重要的影響并能改變免疫細(xì)胞的命運(yùn)。目前已有多項研究利用蛋白質(zhì)基因組學(xué)與代謝組學(xué)闡明了各種腫瘤細(xì)胞的代謝途徑，為免疫治療提供指導(dǎo)。腫瘤免疫治療引領(lǐng)了多個腫瘤治療領(lǐng)域的變革，比如利用雙光子顯微鏡等體內(nèi)可視化技術(shù)配合腫瘤動物模型加深對腫瘤及免疫細(xì)胞在體內(nèi)的動態(tài)過程的監(jiān)測，據(jù)此對抗腫瘤藥物和療法的有效性進(jìn)行客觀準(zhǔn)確的評估。當(dāng)前免疫治療的研究重點(diǎn)之一是如何實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊，這要求對藥物作用靶點(diǎn)和機(jī)制有深層次了解并由此確定合適的給藥方式和劑量。目前許多免疫治療的重要成果已經(jīng)通過了安全性評估，越來越多和免疫療法相結(jié)合的聯(lián)合治療方案走向臨床。嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）療法的基本原理是在體外對從患者體內(nèi)分離到的T 細(xì)胞賦予特異性識別腫瘤細(xì)胞表面抗原的能力，經(jīng)培養(yǎng)與擴(kuò)增后回輸至患者體內(nèi)，待其與腫瘤細(xì)胞接觸后直接被激活并發(fā)揮殺傷腫瘤功能。該免疫療法具有腫瘤抗原特異性強(qiáng)，親和力高，且不依賴于主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）分子的優(yōu)勢，在針對血液惡性腫瘤的治療中具有很高的效率。盡管目前CAR-T 療法仍存在副作用與局限性，例如對實(shí)體瘤治療的低療效性，然而大量涉及聯(lián)合療法的相關(guān)研究的涌現(xiàn)，可以極大地提高CAR-T 療法的治療效果和適用范圍。例如CAR-T 療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，通過下調(diào)檢查點(diǎn)分子的表達(dá)水平，能夠有效提高腫瘤細(xì)胞的清除效率。CAR-T 細(xì)胞還能作為藥物的遞送載體，利用免疫細(xì)胞的靶向性將抗癌藥物遞送至腫瘤細(xì)胞周圍。同樣基于嵌合抗原受體（chimeric antigen receptors，CARs）的CAR- 自 然 殺 傷 細(xì) 胞（natural killer，NK）與CAR- 巨噬細(xì)胞（macrophage，M）療法也正在快速發(fā)展并顯示出良好的應(yīng)用前景。這2 種依賴于CAR 的治療手段擁有各自的特點(diǎn)以及相較于CAR-T 療法的優(yōu)勢，例如CAR-NK 療法所需的NK 細(xì)胞具有較豐富的來源，該療法的安全性和靶向性也更高，CAR-M 療法則對實(shí)體瘤有更高的殺傷效率?？偟膩碚f，以CAR 技術(shù)為核心的免疫細(xì)胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣闊的發(fā)展前景與應(yīng)用空間。

免疫學(xué)是醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)中的基礎(chǔ)前沿學(xué)科，對于疾病診斷救治，維護(hù)人類健康極為重要。得益于傳統(tǒng)生物方法和新型技術(shù)手段結(jié)合，免疫學(xué)的基礎(chǔ)理論研究在不斷地拓展深入，人們對免疫系統(tǒng)如何在復(fù)雜的內(nèi)外環(huán)境中有序運(yùn)作有了更加清晰的認(rèn)識，在闡釋感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等發(fā)病機(jī)制及開發(fā)更加安全有效的新型治療策略方面取得了長足進(jìn)展。免疫學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展與應(yīng)用在促進(jìn)基礎(chǔ)免疫學(xué)理論研究的同時，也極大推動了生命科學(xué)、生物技術(shù)以及其他領(lǐng)域的發(fā)展，為生命科學(xué)研究和人類生命健康提供了切實(shí)保障，同時也催生了具有巨大經(jīng)濟(jì)效益的相關(guān)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)?，F(xiàn)代免疫學(xué)研究將在充分了解免疫學(xué)研究的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢的基礎(chǔ)上，尋找免疫學(xué)研究前沿的重大課題，著眼于免疫學(xué)科的重大科學(xué)問題，提出免疫學(xué)科發(fā)展的科研與轉(zhuǎn)化方向，促進(jìn)免疫學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，在控制疾病和維護(hù)國民健康方面做出更大的貢獻(xiàn)。

致謝：

感謝中國科學(xué)院上海巴斯德研究所劉星研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李斌教授在資料收集和撰稿過程中的大力協(xié)助！