靶向T 細(xì)胞發(fā)育藥物研究進(jìn)展

陳紅，胡洪波*

（1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院免疫和血液中心，四川 成都 610041；2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室，四川 成都 610041）

T 細(xì)胞具有識別多種抗原和監(jiān)測惡性腫瘤的能力。然而，內(nèi)部和外部環(huán)境的影響，如衰老、感染、化療和放射治療等，將導(dǎo)致胸腺損傷和退化，進(jìn)而引起初始T 細(xì)胞的輸出量下降。胸腺退化導(dǎo)致機(jī)體對機(jī)會性感染、腫瘤和自身免疫性疾病的易感性增加。因此，胸腺再生機(jī)制將針對這些方面提供新的治療選擇。

1 T 細(xì)胞發(fā)育簡介

胸腺是T 細(xì)胞發(fā)育的場所，在適應(yīng)性免疫和中樞耐受中起著至關(guān)重要的作用。來自胚胎肝臟或骨髓的T 細(xì)胞前體細(xì)胞經(jīng)血液循環(huán)遷入胸腺，這些細(xì)胞被稱為胸腺定植祖細(xì)胞（thymus seeding progenitor，TSP）。TSP 從胸腺皮質(zhì)-髓質(zhì)交界處的大血管中進(jìn)入胸腺后，發(fā)育為早期胸腺祖細(xì)胞（early thymic progenitor，ETP）[1]。根據(jù)分化抗原簇（cluster of differentiation，CD） 中CD4 和CD8 的 表 達(dá)，ETP 發(fā)育為成熟的T 細(xì)胞將經(jīng)歷3 個階段，按照發(fā)育順序依次是CD4-CD8-雙陰性（double-negative，DN）細(xì)胞、CD4+CD8+雙陽性（double-positive，DP）細(xì)胞以及CD4+或CD8+單陽性（single-positive，SP）細(xì)胞。小鼠DN 期的胸腺細(xì)胞可根據(jù)CD44 和CD25 的表達(dá)分為不同的群體，按照發(fā)育的先后順序 分 別 是DN1（CD44+CD25-），DN2（CD44+CD25+），DN3（CD44-CD25+） 和DN4（CD44-CD25-）細(xì)胞[2-3]。

T 細(xì)胞發(fā)育是一個精細(xì)調(diào)控的過程，依賴胸腺特殊的微環(huán)境。胸腺上皮細(xì)胞（thymic epithelial cell，TEC）以及其他胸腺基質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如干細(xì)胞因子（stem cell factor，SCF）和白細(xì)胞介素-7（interleukin-7，IL-7）等，并表達(dá)Notch 配體DLL4（Notch ligand delta-like ligand 4，DLL4） 以及主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類、Ⅱ類分子，支持胸腺細(xì)胞的生存、增殖、分化以及選擇等[4-6]。在小鼠DN2或DN3 細(xì)胞發(fā)育階段，Tcrd，Tcrg和Tcrb等T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）基因開始重排，根據(jù)TCR 基因類型，表達(dá)γδTCR 的細(xì)胞發(fā)育為γδT細(xì)胞[7-8]。重排成功的TCRβ 鏈與pre-Tα 鏈組成pre-TCR，pre-TCR 為胸腺細(xì)胞提供生存、增殖以及等位排斥的信號，這個過程被稱為β-選擇[9-10]。順利通過β-選擇的胸腺細(xì)胞大量增殖，發(fā)育為DN4 細(xì)胞，隨后CD8 表達(dá)上調(diào)，被稱為不成熟的單陽性細(xì)胞（CD4-CD8+TCRαβ-）[11-12]。隨后進(jìn)入CD4+CD8+DP細(xì)胞發(fā)育階段，TCRα 鏈開始重排，并與TCR 鏈形成αβTCR。TCRαβ+DP 細(xì)胞在皮質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞（cortical thymic epithelial cell，cTEC）的作用下經(jīng)歷陽性選擇，不能識別自身抗原肽-MHC 的DP 細(xì)胞被清除[13-14]。通過陽性選擇的DP 細(xì)胞遷移到胸腺髓質(zhì)區(qū)，自身反應(yīng)性的TCR 以高親和力識別來自由髓質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽-MHC，導(dǎo)致其死亡而被清除，該過程被稱為陰性選擇[7,15]。雖然大部分自身反應(yīng)性的T 細(xì)胞會在陰性選擇中死亡，但一部分自身反應(yīng)性的T 細(xì)胞可以存活，分化成為非經(jīng)典的T 細(xì)胞，這種選擇被稱為激動選擇[16-17]。激動選擇后的非經(jīng)典T 細(xì)胞主要可分為3 類，分別是FOXP3+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory cell，Treg）、自然殺傷性T 細(xì)胞（natural killer T cell，NKT）和TCRαβ+CD8αα+T 細(xì)胞[16,18]。不識別自身抗原肽的T 細(xì)胞進(jìn)一步分化為成熟的CD4+或CD8+SP 細(xì)胞，遷移到外周行使免疫功能。

2 胸腺器官發(fā)育和萎縮

人類胸腺器官于胚胎時期發(fā)育成熟，妊娠期12 ～ 13周即可檢測到胸腺中CD4+和CD8+SP T細(xì)胞，第16 周胸腺功能發(fā)育成熟，第24 周可在外周淋巴器官檢測到成熟T 細(xì)胞[19]。在青春期之后，人類胸腺發(fā)生明顯的萎縮。在衰老過程中，TEC 數(shù)量減少，胸腺逐漸纖維化、脂肪化[20]；共同淋巴祖細(xì)胞和ETP 數(shù)量隨著年齡的增長而顯著減少，ETP 的增殖能力降低，凋亡率增加[21]；TEC 分泌的白血病抑制因子、抑制素、SCF 和IL-6 等含量增加，在小鼠中的研究證實這些細(xì)胞因子作用于胸腺萎縮[22]；而胸腺內(nèi)生長激素（growth hormone，GH）和胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）含量降低。此外，隨著年齡變化的性激素（雌激素和雄激素）、促黃體激素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）水平等都是影響胸腺退化的內(nèi)在因素[23]。不僅如此，壓力、急性和慢性感染或針對癌癥的放化療等都將導(dǎo)致或加速胸腺萎縮[24]。

胸腺萎縮導(dǎo)致T 細(xì)胞發(fā)育減退，數(shù)學(xué)模型推測胸腺T 細(xì)胞輸出隨年齡增加呈指數(shù)級下降，半衰期為15.7 年；到55 歲時，只有5%的初始T 細(xì)胞來自胸腺[25]。初始T 細(xì)胞的平均T 細(xì)胞受體切除環(huán)含量被用來評估胸腺T 細(xì)胞的產(chǎn)出[26]。研究表明，健康成人中高達(dá)90%的初始T 細(xì)胞是通過T 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)增殖產(chǎn)生的，可存活5 ～ 10 年[27]。而人和小鼠在此方面存在巨大差異，小鼠的初始T 細(xì)胞僅存活6 ～ 10周，成年和老年小鼠初始T 細(xì)胞庫幾乎完全由胸腺產(chǎn)生的新近胸腺遷出細(xì)胞（recent thymic emigrant，RTE）維持[27]。因此，在衰老過程中，胸腺功能受損導(dǎo)致RTE 輸出減少、記憶T 細(xì)胞的寡克隆擴(kuò)增、外周TCR 庫多樣性降低、對新抗原的反應(yīng)性降低，這些現(xiàn)象在60 歲以上的人群中尤為明顯[28-29]。胸腺初始T 細(xì)胞產(chǎn)出降低導(dǎo)致的免疫功能衰退是傳染病和癌癥發(fā)病率隨著年齡增加的主要原因[24]。在新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）大流行期間，高齡（65 歲以上）被確定為發(fā)病和死亡的危險因素[30]。胸腺萎縮顯著損害免疫損傷后的重建和恢復(fù)，導(dǎo)致接受化療的癌癥病人恢復(fù)時間延長。造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HCT）是治療多種惡性血液疾病的常用方式，但移植后免疫功能缺陷，特別是T 細(xì)胞重建不足，與機(jī)會性感染、復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險增加直接相關(guān)[31]。

鑒于胸腺功能的動態(tài)變化特性及其對TCR 庫多樣性的產(chǎn)生和維持的重要性，臨床上急需可以恢復(fù)T 細(xì)胞再生來增強(qiáng)免疫功能的策略。目前已有的策略包括利用胸腺素α1，IL-7 以及角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子（keratinocyte growth factor，KGF）等細(xì)胞因子和生長因子藥物刺激T 細(xì)胞的發(fā)育和增殖；通過性類固醇消融（sex steroid ablation，SSA），GH，IGF1 調(diào)節(jié)激素水平（見圖1）。本文針對恢復(fù)或增強(qiáng)胸腺T 細(xì)胞發(fā)育的臨床藥物研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，將為病毒感染、癌癥等治療后的免疫重建策略提供參考。

圖 1 促進(jìn)T 細(xì)胞發(fā)育和再生的策略Figure 1 Strategies to enhance T cell development and regeneration

3 靶向胸腺T 細(xì)胞發(fā)育的藥物

3.1 多肽類藥物

3.1.1 胸腺五肽 胸腺生成素Ⅱ是TEC 分泌的一種由49 個氨基酸組成的胸腺內(nèi)源性多肽激素，可促進(jìn)胸腺細(xì)胞的分化并增強(qiáng)輔助性T 細(xì)胞的功能[32]。胸腺五肽（thymopentin，TP5）是一種合成的五肽（Arg-Lys-Asp-Val-Tyr，Mw = 679.77），對應(yīng)胸腺生成素Ⅱ的32 ～ 36 位氨基酸。TP5 顯示出與胸腺生成素Ⅱ相似的免疫調(diào)節(jié)生物活性，用于治療免疫缺陷疾病，如先天胸腺缺失、胸腺切除、老年胸腺萎縮性功能減退、老年慢性心力衰竭、感染、腫瘤以及自身免疫性疾病等[33]。文獻(xiàn)報道TP5 治療后，慢性心力衰竭患者外周血中CD4+T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞比例增加，促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-ɑ 和IL-1β 的分泌降低[34]；此外，每周3 次接受高劑量TP5 治療的黑色素瘤皮膚和皮下轉(zhuǎn)移患者中，有1/3 的患者癥狀得到緩解，且沒有明顯的副作用[35]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性自身免疫性疾病，研究表明，經(jīng)TP5 治療后，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床參數(shù)（腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和壓痛數(shù)）得到顯著改善[36]。TP5 作為一種有效的自身免疫性疾病免疫調(diào)節(jié)劑，已在臨床上使用了數(shù)十年。

TP5 的商品化形式是用于皮下或肌肉注射的凍干粉劑，藥物在體內(nèi)半衰期極短（小于30 s）、膜通透性差、胃腸道代謝廣泛，導(dǎo)致重復(fù)注射和患者依從性差等[37]。鑒于此，研究人員開發(fā)了TP5 的新型藥物遞送系統(tǒng)，包括口服納米顆粒、可吸入顆粒、聚合物納米粒子、水凝膠、微針透皮給藥、囊泡磷脂凝膠和磷脂相分離凝膠等TP5 載藥方式，以期延長TP5 的免疫調(diào)節(jié)效果，提高患者的依從性[33]。

3.1.2 胸腺素α1 胸腺素α1（thymosin alpha1，Tα1）是一種由28 個氨基酸組成的小肽。胸腺法新（thymalfasin，商品名為日達(dá)仙）是Tα1 的乙?；问?，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、空間結(jié)構(gòu)和生物活性與天然的Tα1 基本一致；在不同的生理和病理條件下（感染、癌癥、免疫缺陷、疫苗接種和衰老）表現(xiàn)出恢復(fù)免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的能力[38]。Tα1 是目前胸腺多肽類藥物中臨床應(yīng)用最廣泛的藥物，擁有廣泛的研究依據(jù)，具有高耐受性和較高的安全性[39]。

Tα1 調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞的分化和成熟，增加T 細(xì)胞的數(shù)量。體外研究發(fā)現(xiàn)Tα1 可能通過調(diào)控Notch 信號通路，促進(jìn)胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生T 細(xì)胞[39]。Tα1 也可以促進(jìn)IL-7 的產(chǎn)生，增強(qiáng)骨髓來源的CD34+造血干細(xì)胞向T 細(xì)胞分化的能力[40]。此外，Tα1 還可以增強(qiáng)T 細(xì)胞CD25 和MHCⅡ類分子表達(dá)，并減少地塞米松誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞凋亡[38,41]。Tα1 在35 個國家和地區(qū)獲批用于治療乙型和丙型肝炎病毒感染[42]。2019 年以來，COVID-19 嚴(yán)重威脅著全球公共安全，COVID-19 重癥患者多為免疫功能低下的人群。同時，淋巴細(xì)胞減少癥（血液中淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少）和細(xì)胞因子風(fēng)暴也與COVID-19 的嚴(yán)重程度有關(guān)。Tα1 可在急性、慢性感染中發(fā)揮作用并可有效促進(jìn)T 細(xì)胞產(chǎn)生，被應(yīng)用于COVID-19 治療[43]。臨床研究表明Tα1 可增強(qiáng)免疫功能，增加胸腺RTE 的數(shù)量，增加重癥和危重癥患者的淋巴細(xì)胞數(shù)量，逆轉(zhuǎn)CD8+T 細(xì)胞耗竭，并顯著降低COVID-19 重癥患者死亡率[44]。

3.2 細(xì)胞因子和生長因子

3.2.1 白細(xì)胞介素-7 IL-7 是由IL7基因編碼的相對分子質(zhì)量達(dá)25 000 的可溶性球狀蛋白。IL-7 及其受體IL-7R 在T 細(xì)胞和小鼠B 細(xì)胞的發(fā)育、初始T 細(xì)胞的分化和存活以及記憶T 細(xì)胞的產(chǎn)生和維持中起著關(guān)鍵作用[45]。此外，IL-7 對于固有淋巴細(xì)胞的發(fā)育和維持同樣至關(guān)重要[46]。IL-7 主要由基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，在胸腺和淋巴結(jié)等淋巴器官以及腸、肺、肝和皮膚等非淋巴器官中高表達(dá)[47]。IL-7 信號由IL-7R轉(zhuǎn)導(dǎo)，IL-7R 是IL-7Rα（由IL7R基因編碼）和常見細(xì)胞因子受體γ 鏈（由IL2RG基因編碼）組成的異二聚體復(fù)合物。淋系祖細(xì)胞、胸腺細(xì)胞和成熟的T細(xì)胞表達(dá)IL-7R[48]。IL-7R 通過Janus 激酶 （Janus kinase，JAK）/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT） 和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）信號通路傳遞信號，這2 種通路對T 細(xì)胞存活、生長和代謝都有影響[49]。缺乏IL-7 或IL-7Rα 致使T細(xì)胞和B 細(xì)胞發(fā)育受阻，表現(xiàn)出嚴(yán)重免疫缺陷和淋巴細(xì)胞減少[50]。此外，IL-7/IL-7R 信號傳導(dǎo)與自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病以及癌癥有關(guān)[51-52]。

IL-7 可通過誘導(dǎo)T 細(xì)胞前體細(xì)胞和胸腺細(xì)胞增殖促進(jìn)胸腺再生[53]。文獻(xiàn)報道IL-7 治療可增加胸腺初始T 細(xì)胞輸出并促進(jìn)外周T 細(xì)胞增殖[54-55]。此外，IL-7 耐受性良好，并以劑量依賴性方式增加病毒感染[例如人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、乙型肝炎和丙型肝炎]、癌癥和罕見疾病（如進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病和特發(fā)性CD4 淋巴細(xì)胞減少癥）患者的T 細(xì)胞數(shù)量，具有顯著的免疫增強(qiáng)作用[50,56]。

細(xì)胞因子在體內(nèi)的半衰期較短，因此，穩(wěn)定長效的新型IL-7 制劑一直是未滿足的醫(yī)療需求。糖基化IL-7（如CYT107）以及融合蛋白hIL-7-hyFc（與IgD/IgG4 免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域雜交的同源二聚體IL-7）目前正開展多項臨床試驗（見表1）[57]。

表 1 正在開展臨床試驗的IL-7/IL-7R 藥物Table1 IL-7/IL-7R-related drugs in clinical trials

續(xù)表1

3.2.2 角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子 KGF 是一種天然存在的蛋白質(zhì)。作為上皮細(xì)胞特異性生長因子，它參與刺激皮膚和腸道內(nèi)層細(xì)胞的生長，幫助修復(fù)損傷并維持其結(jié)構(gòu)[62]。2004 年，帕利夫明（palifermin，商品名：Kepivance）獲得許可，用于預(yù)防化療引起的黏膜炎[63]。KGF 可通過與其受體FGFR2IIIb 結(jié)合，激活PI3K/Akt 信號通路，從而促進(jìn)TEC 增殖[62]。研究表明敲除Kgf的小鼠接受骨髓移植后，胸腺T 細(xì)胞發(fā)育以及外周T 細(xì)胞重建受損[64-65]。文獻(xiàn)報道KGF 治療14 天后，老年小鼠胸腺DP 細(xì)胞和CD4+SP 細(xì)胞數(shù)量相較于PBS 處理組顯著增加，脾臟中CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞數(shù)量同樣顯著增加。這些研究提示KGF 可能有助于恢復(fù)移植和衰老導(dǎo)致的胸腺T 細(xì)胞分化減少[64]。然而，在對經(jīng)歷過抗CD52 抗體（anti-CD52 mAb，alemtuzumab）治療后的多發(fā)性硬化癥患者進(jìn)行的試驗中，KGF 對胸腺T 細(xì)胞發(fā)育有不利影響[66]。目前已經(jīng)啟動了多項探究KGF 對胸腺重建影響的臨床試驗（NCT01233921，NCT03042585，NCT02356159和NCT00593554）。

3.3 激素

3.3.1 性類固醇消融 性類固醇，尤其是睪酮的水平，與年齡相關(guān)的T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞以及淋系前體細(xì)胞的減少有關(guān)[67]。性類固醇消融（sex steroid ablation，SSA）已被用于增強(qiáng)胸腺功能[68]。SSA可通過誘導(dǎo)趨化因子C-C 基序配體25（C-C motif chemokine ligand 25，CCL25）和 Notch 配體（Notch ligand delta-like ligand 4， DLL4）的 表 達(dá)，促 進(jìn)TSP 進(jìn)入胸腺；同時，通過誘導(dǎo)Notch 配體DLL4的表達(dá)，促進(jìn)胸腺細(xì)胞分化，增加初始T 細(xì)胞的輸出[67,69-70]。另外，SSA 對骨髓微環(huán)境有直接的影響，可逆轉(zhuǎn)衰老導(dǎo)致的關(guān)鍵造血因子Foxo1 的表達(dá)下調(diào)，促進(jìn)造血干細(xì)胞的自我更新，并增強(qiáng)造血干/祖細(xì)胞的淋系分化潛能[71]。

LHRH 由下丘腦產(chǎn)生，并以脈動方式釋放。LHRH 作用于垂體并控制黃體生成素激素和促卵泡激素的釋放。當(dāng)LHRH 以足夠高的水平連續(xù)釋放時，起初將引起睪酮水平激增，導(dǎo)致LHRH 受體脫敏，抑制黃體生成激素和促卵泡激素的產(chǎn)生，從而使睪酮達(dá)到去勢水平[72]。LHRH 激動劑是一種LHRH 的合成類似物。常用的LHRH 激動劑包括戈舍瑞林（goserelin，商品名：諾雷德，Zoladex）、亮丙瑞林（leuprorelin，商品名：抑那通，Enantone）和曲普瑞林（triptorelin，商品名：達(dá)菲林，Depherelin），均為皮下注射，每4 周1 次[73]。

臨床上使用的瞬時和可逆阻斷性類固醇，用于治療性早熟、子宮內(nèi)膜異位癥、激素敏感性前列腺癌和乳腺癌[74]。同時，這些性類固醇阻斷劑被用于HCT 后的免疫重建。戈舍瑞林（Zoladex）可顯著增加接受HCT 治療的患者外周中性粒細(xì)胞和總淋巴細(xì)胞數(shù)量，尤其是初始CD4+T 細(xì)胞數(shù)量[71]。目前有2項臨床試驗正處于招募階段，以評估LHRH 激動劑亮丙瑞林（NCT01746849）或LHRH 拮抗劑地加瑞克（Firmagon，NCT01338987）對改善HCT 后促進(jìn)胸腺重建的作用。值得注意的是，最新的雄激素受體抑制劑和LHRH 拮抗劑具有立即阻斷性類固醇的優(yōu)勢，而不會像LHRH 激動劑那樣出現(xiàn)雄激素的初始激增。這些新方法為抑制性類固醇和介導(dǎo)免疫重建提供了更好的治療方式[67]。

3.3.2 生長激素 GH 是一種對于免疫系統(tǒng)有著重要作用的激素，主要由垂體前葉的生長激素細(xì)胞合成和分泌，GH 水平隨著年齡的增長而降低[75]。IGF-1是GH 的主要效應(yīng)分子，由肝臟、骨骼肌等組織響應(yīng)GH 刺激產(chǎn)生，IGF-1 調(diào)節(jié)TSP 定植胸腺、胸腺細(xì)胞的發(fā)育和遷移等過程[76]。GH 和IGF-1 影響多種細(xì)胞的增殖，如成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和多種免疫細(xì)胞等。隨著年齡的增長，GH/IGF-1 軸的活性下降可能導(dǎo)致機(jī)體體質(zhì)量減少和脂肪組織質(zhì)量增加，如胸腺在衰老過程中逐漸脂肪化[77-78]。GH 可用于增強(qiáng)老年人多個器官的完整性和功能[76-77]。GH 或IGF-1 可以逆轉(zhuǎn)胸腺萎縮并增強(qiáng)骨髓中造血祖細(xì)胞的功能[76]。此外，促生長激素釋放素（ghrelin）可顯著逆轉(zhuǎn)老年小鼠的胸腺萎縮，表現(xiàn)為更清晰的皮質(zhì)和髓質(zhì)區(qū)域分界、胸腺中脂肪細(xì)胞減少而TEC 數(shù)量增加，胸腺ETP 數(shù)量、外周RTE 數(shù)量及TCR 多樣性增加等[79]。

一項針對51 歲至65 歲的志愿者開展的Ⅰ期臨床研究評估了GH 在逆轉(zhuǎn)免疫系統(tǒng)衰退中的作用。胸腺磁共振成像顯示，在9 名接受治療的參與者中，有7 名參與者胸腺中的脂肪組織被再生胸腺組織取代，外周中初始CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞顯著增加，同時PD1+CD8+T 細(xì)胞減少[80]。GH 或IGF-1 可用于治療HIV 感染、接受移植后和衰老等造成的免疫功能受損[77]。但GH 也有許多副作用，可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和神經(jīng)壓迫引起的疼痛，以及患糖尿病或癌癥風(fēng)險增加等，阻礙了GH 作為潛在治療藥物的長期使用。

4 結(jié)語

目前，臨床上已有多種藥物用于HIV 感染、HCT 后的免疫重建，這些藥物多是從增加胸腺中T細(xì)胞前體細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)胸腺細(xì)胞發(fā)育和改善胸腺微環(huán)境等角度進(jìn)行開發(fā)。TP5 和Tα1 在體外被證實具有促進(jìn)胚胎和成體干細(xì)胞向T 細(xì)胞分化和成熟的能力，具體機(jī)制還未闡釋清楚；IL-7 和IGF-1 可直接作用于T 細(xì)胞前體細(xì)胞，促進(jìn)其增殖并進(jìn)入胸腺；同時，IL-7 和IGF-1 能夠促進(jìn)胸腺細(xì)胞發(fā)育和成熟。此外，IL-7 還參與T 細(xì)胞的存活、代謝及記憶細(xì)胞的產(chǎn)生等。SSA 主要靶向調(diào)節(jié)cTEC 上CCL25和DLL4 的表達(dá)，促進(jìn)TSP 遷入胸腺并提供T 細(xì)胞發(fā)育必需的Notch 信號；KGF，GH/IGF-1 和ghrelin通過促進(jìn)TEC 細(xì)胞增殖以恢復(fù)胸腺的結(jié)構(gòu)和功能。

然而關(guān)于增強(qiáng)各種免疫缺陷環(huán)境中T 細(xì)胞再生尚無標(biāo)準(zhǔn)的方案，這些藥物仍進(jìn)行著多項臨床試驗。靶向T 細(xì)胞發(fā)育的藥物開發(fā)不僅將使因多次化療和放療或病毒感染導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損的患者受益，還可用于增強(qiáng)腫瘤免疫治療中的T 細(xì)胞反應(yīng)。同時，提高TCR 庫多樣性和增加能夠識別特定腫瘤抗原的T 細(xì)胞數(shù)量，可能顯著改善免疫檢查點阻斷的臨床療效。不僅如此，逆轉(zhuǎn)胸腺萎縮對于增強(qiáng)老年人的免疫力以及提高疫苗接種效率等方面都具有積極效果。