胸腔鏡肺葉切除術后腦梗死的研究進展

張作凱，吳征臻

（1.川北醫(yī)學院，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學院第二附屬學院，四川 南充 637000）

0 引言

目前我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤是肺癌，其中非小細胞肺癌占比約80%[1]，是我國一個重大的公共衛(wèi)生問題[2]，肺癌已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤將導致全球癌癥相關死亡率升高的主要原因[3]，每年約180萬新增診斷為肺癌，并且研究表明肺癌的5年生存率為4%-17%不等[4]。在美國大約160000人死于肺癌，約占癌癥死亡人口的1/3[5]。研究表明肺癌中非小細胞肺癌占新診斷為肺癌的85%，吸煙仍然是導致該疾病的主要危險因素，而且大多數(shù)患者為該疾病的晚期階段[6]。由于肺癌發(fā)病率高，以及輔助檢查的陽性率與特異性的提高，如早期篩查的胸部CT，電子支氣管鏡病理活檢、經皮穿刺技術，而且穿刺活檢敏感性和特異性分別為97%和100%，穿刺活檢主要的并發(fā)癥是氣胸，和肺癌的早期診斷，氣胸這種并發(fā)癥是可處理及所接受的，必要時行閉式引流等對癥處理[7]，及其它檢查手段，甚至在新型冠狀病毒肺炎[8]的大量流行的大背景下，核酸檢測以及胸部平掃作為入院新冠肺炎常規(guī)篩查，肺癌的檢出率得以提高，肺癌一定程度得以早發(fā)現(xiàn)。有研究表明建議有30年吸煙史，長期吸煙或已戒煙15年的成人，年齡在55歲到88的人群進行常規(guī)肺癌篩查[9]，而且歐洲聯(lián)盟表明低劑量CT篩查肺癌，可降低肺癌的死亡率及挽救患者生命[10]。新發(fā)現(xiàn)的肺癌約有39%可以通過胸腔鏡手術或開胸手術治療，輔以化療和免疫治療[11]，胸腔鏡手術也叫電視輔助胸腔手術，是一種微創(chuàng)手術，20世紀90年代已成為非小細胞非癌的標準手術[12]，標準的肺癌手術報告肺葉切除術、單肺切除術、縱膈淋巴結清掃等，然而術后并發(fā)癥是不可避免的，常見的肺不張、術后出血、肺部感染、心律失常、胸膜支氣管瘺以及較為少見的腦梗死[13]，胸腔鏡下肺葉切除術術后腦梗死是肺葉切除術術后立即發(fā)生或一段時間內發(fā)生的血栓性腦梗死，有研究表明術后30天是急性腦栓塞的高危階段，日本的多中心研究研究表明術后腦梗死發(fā)生率為0.868%[14]，該并發(fā)癥隨肺癌的發(fā)病率以及人口老齡化的進程有所增加，因此胸腔鏡肺葉切除術并發(fā)腦梗死的并發(fā)癥應引起臨床醫(yī)師的重視。

1 有關胸腔鏡下肺葉切除術術后腦梗死的危險因素研究進展

Ohtaka, K研究發(fā)現(xiàn)手術時間和左肺上葉切除術是肺靜脈血栓形成及并發(fā)腦梗死的高危獨立危險因素，肺癌術后輔以化療也是肺靜脈血栓形成的危險因素[15]。Wang Z等人研究發(fā)現(xiàn)接受肺癌切除術的患者中，其年齡大于70歲，肺功能中的第一秒用力呼氣量預測值小于70%以及合并心血管疾病是胸腔鏡手術并發(fā)嚴重并發(fā)癥的獨立預后因素[16]。Yamamoto等人一項回顧性研究認為左肺上葉切除術是胸腔鏡手術術后并發(fā)腦梗死的獨立危險因素[17]。Muranishi Y等人回顧性研究表明胸腔鏡術后腦梗死的發(fā)生是和胸腔鏡肺葉切除術術后并發(fā)心房顫動導致的，縱膈淋巴結清掃被認為是術后心房顫動的獨立危險因素，這類患者術后并發(fā)腦梗死的發(fā)生率高[18]，還有學者認為術后腦梗死的高危因素是肺靜脈殘端血栓形成有關，認為肺靜脈殘端長度以及殘端形狀是血栓形成的高危因素[19]，然而Riddersholm S等人研究認為非小細胞肺癌肺葉切除術或肺切除術在30天內卒中風險高，但認為術后卒中的發(fā)生是由于肺靜脈栓塞形成的高危因素有待進一步研究[20]。我國學者Xie N等人前瞻性研究表明左肺切除術和左肺上葉切除術都是術后腦卒中的重要危險因素，并且糖尿病也肺葉切除術術后腦卒中的一個重要獨立危險因素[21]，還有學者認為肺靜脈血栓炎癥反應導致術后腦梗死的發(fā)生[22]。近期有學者報道過4例右肺肺葉切除術術后，急性腦梗死的報道[23]，認為左肺上葉切除術是術后并發(fā)腦梗死的主要高危因素，并不能說明其他肺葉切除不會導致腦梗死的發(fā)生，有待進一步研究。

總之，目前胸腔鏡下肺葉切除術術后腦梗死的危險因素有主要有左肺上葉切除術、左肺肺葉切除術、手術時間、心房顫動、糖尿病、年齡大于70歲的患者、肺功能第一秒用力呼吸量小于70%、合并有心血管疾病、肺靜脈血栓形成、肺靜脈殘端過長及形狀、血栓炎癥反應、以及更少見的右肺葉切除術、肺腫瘤栓塞危險因素都有可能導致血栓性腦梗死的發(fā)生。肺癌發(fā)病率高、死亡率高，以及胸腔鏡手術已廣泛應用肺癌根治術[24]，因此胸腔鏡下肺葉切除術術后腦梗死的發(fā)生率將有所提高，術后腦梗死的危險因素的研究與明確對術后病人的預防與治療至關重要。

2 有關胸腔鏡肺葉切除術術后腦梗死發(fā)生的時間特點

胸腔鏡下肺葉切除術術后腦梗死可發(fā)生在術后早期，以及術后晚期。為了更好的預防肺葉切除術術后腦梗死的發(fā)生，總結肺葉切除術后并發(fā)腦梗死的時間規(guī)律。Kitajima A等人報道過一例一名70歲女性因轉移性肺癌行左肺上葉切除術術后30小時并發(fā)急性腦梗死的個案分析[25]。Kobayashi Y等人報道過一名66歲的男性患者在接受左肺上葉切除術術后2天后并發(fā)腦梗死的病例[26,27]。Tanimura N等人報道過一名76歲男性因肺癌接受左肺上葉切除術術后3天并發(fā)腦梗死的個案報道。Kimura等人回顧性研究發(fā)現(xiàn)接受肺癌術后在住院期間急性缺血性卒中發(fā)生在術后4天內有3例，術后4天有1例。Hattori回顧性研究表明80%的腦梗塞發(fā)生在肺癌切除術術后第4天[28]。Yamamoto T等人回顧性研究研究肺癌肺葉切除術術后30天內腦梗死的患者中平均發(fā)生腦梗死的平均時間為3.3天，一般在1-9天內發(fā)生腦栓塞[17]。Shiozaki E等人報道過1例接受左肺上葉切除術術后19天突然出現(xiàn)左側完全偏癱，經MR檢查發(fā)現(xiàn)大腦中動脈閉塞[29]。Riddersholm等人研究表明接受肺葉切除術或肺切除術手術30天內是腦卒中的危險階段[20,30]。因此接受胸腔鏡肺葉切除術的患者在30天內應預防腦梗死的發(fā)生，尤其接受胸腔鏡左肺上葉切除術后4天內的患者。

3 胸腔鏡肺葉切除術術后腦梗死的機制

研究表明肺癌切除術后腦栓塞的機制是通過心房顫動與肺靜脈殘端兩個途徑，肺癌誘導的高凝狀態(tài)可通過這兩個途徑誘導形成血栓，進一步血栓脫落遂血液循環(huán)栓塞全身血管，當血栓栓塞在大腦中動脈等其他血管時，就會發(fā)生缺血缺氧性腦病。有研究表明肺癌的高凝狀態(tài)，可能是由于肺癌產生的唾液酸，一種粘蛋白[31]，它通過激活組織因子，啟動外源性凝血途徑，最終激活凝血酶，瀑布性反應，最終活化血小板和纖維蛋白，形成血栓，也研究表明肺靜脈血栓是由Trousseau綜合征導致血栓形成的，這是一種罕見副腫瘤綜合征。目前學者認為是一種動脈、靜脈癌癥相關的凝血病[31]。

3.1 肺靜脈血栓形成

血栓形成的機制一般與以下三個因素密切相關，包括內皮損傷、血流動力學改變、高凝狀態(tài)，有研究表明內皮損傷對心臟及動脈血栓的影響最大。血管內皮損傷后暴露的ECM，這種物質會誘導血小板粘附與活化，甚至功能失調的血管內皮細胞可產生一定水平的促凝因子如血小板粘附因子，血流的改變可進一步損傷血管內皮細胞，一定程度增加了血栓形成風險。在血栓形成過程中血小板發(fā)揮著重要作用，血小板粘附后會釋放一種顆粒，顆粒中含有一種名為血小板衍生生長因子[32]，這種生長因子不僅在血栓形成中發(fā)揮重要作用，而且能促進肺癌的發(fā)生。有研究表明中心粒細胞在肺靜脈血栓形成過程中發(fā)揮重要作用，手術后的炎癥反應，是由細胞因子風暴引起的，也是形成血栓的前環(huán)境[33]，并且手術后炎癥反應能刺激中性粒細胞產生組織因子，激活外源性凝血途徑，形成血栓[34]。

3.2 肺靜脈殘端學說

有研究表明肺靜脈的獨特解剖關系與肺靜脈血栓形成有關，是因為肺靜脈直接與左心臟系統(tǒng)相連，易形成血栓，這一解剖關系能解釋胸腔鏡肺葉切除術術后并發(fā)腦栓塞[35]。有研究表明肺靜脈殘端長度及形狀也容易形成血栓，但肺靜脈殘端太短，可能會并發(fā)心臟填塞，是一種更為少見比腦梗死更嚴重的并發(fā)癥[36]，因此肺葉切除術肺靜脈殘端的合適長度有待進一步研究。有學者認為肺葉切除術損傷血管內皮細胞導致的血栓形成[37]。

3.3 心房顫動學說

心房顫動是胸腔鏡肺葉切除術術后早期發(fā)生的常見并發(fā)癥[38]。有相關研究表明肺葉切除術術后并發(fā)心房顫動約10%-30%，也有回顧性研究表明在胸科手術心房顫動的發(fā)生率約14%-20%[39]，總的來說肺葉切除術并發(fā)心房顫動是比較高的。心房顫動形成血栓機制一般是在左心房，特別是發(fā)生在左心耳部位的心房顫動，一項隨機對照試驗研究表明在心臟手術中行左心耳封塞術后發(fā)生血栓事件明顯較常規(guī)心臟手術降低[40]，這種類型的心房顫動易導致的血流紊亂，易形成血栓，誘發(fā)血栓性腦梗死。有研究表明大約有20%-25%的缺血性腦卒中是有心房顫動導致的[41]。

因此胸腔鏡下肺葉切除術術后腦梗死的發(fā)生可能與術后心房顫動及肺靜脈血栓形成有關。

4 胸腔鏡下肺葉切除術術腦梗死的預防

有研究建議肝素抗凝隨后給予阿司匹林抗血小板是預防腦栓塞或已經發(fā)生腦梗死的選擇[42,43]。Mizukami等人研究行血管解剖前行中央血管結扎術能降低腦梗死的發(fā)生，可預防早期腦梗死的發(fā)生[44]，Ikeda H等人認為肺葉切除術后腦梗死，通過血管內再灌注療法切除血栓是一個很好的選擇[45]，Kimura D等人研究表明早期識別腦卒中，MRI診斷評估，早期血管重建是改善神經預后的關鍵[46]。Amemiya T等人研究表明肺葉切除術肺靜脈血栓形成后給予Xa因子抑制劑瓦羅沙班對肺靜脈血栓形成腦梗死有和好的療效，CECT可用于肺靜脈殘端血栓的檢測，Xa抑制劑可作為治療PV血栓的重要方法，尤其是在常規(guī)肝素和華法林抗凝治療可預見出血并發(fā)癥的情況下[47]。還有學者研究表明術前頸動脈超聲檢查可術后預防腦梗死及心血管的發(fā)生[48]。Walsh等人研究表明通過經食道超聲檢查，能檢測出肺靜脈血栓，這對術后腦梗死發(fā)生早期預防有很好的指導作用[49]。還有研究表明6分鐘步行實驗距離的長短是術后并發(fā)癥的獨立危險因素，6分鐘步行實驗距離越短，并發(fā)癥的可能行就越的大，因此這類病人在行肺癌切除術術后因特別關注，對腦梗死的預防有一定的指導作用[50]。Guo Z等人的一項隨機對照實驗表明改良后的手術方式用于切除左肺上葉的并發(fā)癥較常規(guī)胸腔鏡切除術明顯減少，這項新技術可一定程度預防胸腔鏡術后腦梗死的發(fā)生。有研究表明雙靜脈4D血流MRI可檢測左肺上葉切除術后左肺血流異常，血流模式與血栓有關[51]，一定程度下可預防腦梗死的發(fā)生，在血栓形成前給予抗凝等對癥處理。胸腔鏡術后并發(fā)心房顫動是比較高的，因此及時給予胺碘酮、射頻消融等手段控制和終止心房顫動是可以預防術后腦梗死的發(fā)生的。有研究表明高齡，肺葉切除術范圍擴大可增加心房顫動的發(fā)生，因此這類患者應密切關注[52]。

5 胸腔鏡下肺葉切除術術后腦梗死的診斷

胸腔鏡肺葉切除術術后并發(fā)腦梗死的危險因素以及時間特點，高危人群如手術前心房顫動患者、手術后并發(fā)房顫患者、糖尿病、手術時間長、接受左肺上葉切除術的患者、以及術后的臨床表現(xiàn)，如術后失語、等，應完善頭顱平掃，增強CT、CTA、MRI、MRA等輔助檢查[53]協(xié)助診斷，除了常規(guī)輔助檢查，有研究表明經顱多普勒超聲[54]，4DCTA，MRA等發(fā)展起來的新型技術也可也用于急性腦卒中的鑒別。

6 胸腔鏡下肺葉切除術術后腦梗死的治療

給予甘露醇、甘油果糖減輕急性期腦梗死后腦水腫，預防腦疝的發(fā)生，營養(yǎng)神經、高壓氧治療、重組組織型纖溶酶原激活物（r-PA）溶栓[55]、介入血管內取栓[56]等及時恢復血管再通，對神經功能恢復是很重要的。選擇合適的抗凝、抗血小板的藥物、對腦梗死有很好的預防與治療作用，但還應考慮出血的風險。有研究表明胸腔鏡術后并發(fā)腦梗死及時給予機械取栓，患者可達到比較好的效果[57]。Zweckberger K等人研究表明肺葉切除術突發(fā)腦卒中給予早期去骨瓣減壓術，可以顯著降低小于60歲接受肺癌切除術的患者的死亡率并有效的改善患者神經功能[58]，若不及時處理，大腦中動脈腦梗死的死亡率可達80%。有研究表明及時行去骨瓣減壓術可以減輕進行腦水腫、顱內壓升高、和腦疝對高級神經功能的損害，提高患者生存率及神經功能的恢復，不僅可應用成人，也可以應用兒童腦卒中[59]。有研究表明腦梗死行去骨瓣減壓術的時機選擇不應嚴格拘泥于急性腦梗死后48小時內，可擴大去骨瓣減壓術的時間窗[60]。

因此，肺葉切除術術后并發(fā)腦卒中是可以有效預防與治療的，有學者認為圍術期的管理是預防腦梗死發(fā)生關鍵[61]，如術前完善頸動脈超聲，術后給予CTA、MRI、經食道超聲檢查肺靜脈血栓形成等其他手段預防腦梗死的發(fā)生，肝素、阿司匹林的合理應用也可起到一定的預防作用。Xa因子抑制劑瓦羅沙班對肺靜脈血栓形成腦梗死有和好的療效；術后腦梗死給予去骨瓣減壓術、進行機械取栓術，血管再通等手段等有效的降低患者死亡率和改善神經功能。

7 小結與展望

胸腔鏡肺葉切除術術后并發(fā)腦梗死發(fā)生率較低，但基于目前的案例報道及相關研究發(fā)現(xiàn)，以及我國人口基數(shù)大，吸煙率高、人口結構、以及肺癌是目前腫瘤中發(fā)病率最高，以及肺癌死亡率最高的背景下。總結了胸腔鏡肺葉切除術常見的風險因素，以及腦梗死發(fā)生的時間特點，術后腦梗死的機制，目前的預防策略及術后腦梗死的治療選擇，希望能引起臨床工作者的對該少見并發(fā)癥的重視，術前根據(jù)實際情況可進一步完善相關檢查，可達到預防肺葉切除術并發(fā)腦栓塞這種急危重的并發(fā)癥。（1）目前關于肺葉切除術術后并發(fā)腦梗死的危險因素大多學者人是左肺上葉切除術這一手術方式，但有學者報道過右肺葉切除術術后并發(fā)腦梗死，還有學者認為左肺上葉切除術及左肺切除術都是術后腦梗死的危險因素，因此所以關于術后腦栓塞的危險因素有待進一步研究；（2）肺靜脈血栓形成與腦梗死的機制目前還不是特別清楚，有待進一步研究；（3）預防措施及治療手段還需大量臨床實驗給予驗證，隨著越來越多的研究，將來可能有給多手段預防與治療胸腔鏡術后腦梗死這一并發(fā)癥。