晚期非小細胞肺癌免疫治療療效研究進展

王肖，劉瑞娟

（1.山東第一醫(yī)科大學，山東 濟南 250000；2.濟寧市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥科，山東 濟寧 272000）

0 引言

肺癌作為全球范圍內(nèi)的惡性腫瘤，其發(fā)病率、死亡率不斷攀升，尤其在發(fā)展中國家更為嚴重。肺癌是一種死亡率高、生存期短的惡性疾病，在我國肺癌患者5年生存率僅為16.1%。在肺癌的病理分型中，晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是其中最常見的一部分，其比例可占據(jù)總數(shù)的85%左右，在NSCLC中，半數(shù)以上的患者在明確診斷時已處于疾病晚期，失去了手術機會。晚期NSCLC的治療多為藥物治療。20世紀90年代以來，肺癌的治療一度以放化療占據(jù)主要地位，然而隨著放化療的應用時間延長，其耐藥性、各類不良反應及其發(fā)展技術逐漸到達平臺期，故以放化療為單一治療方法的治療手段逐漸被替代。靶向治療、抗血管生成藥物治療、免疫治療等新型治療方式進化發(fā)展，肺癌的治療走上了精準化、個體化的新道路。其中免疫治療因其獨具針對性的作用機制，被認為是一種可以治愈肺癌的治療方式。目前尚未有研究證實免疫治療的治愈結(jié)果，但其療效和安全性正在一步步被證實。

1 免疫治療藥物的作用機制

免疫檢查點是T細胞和其他免疫細胞上的表面蛋白質(zhì)，是各種抗原（包括腫瘤抗原）免疫激活的負調(diào)節(jié)因子。免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitor,ICI）是一類免疫治療劑，通過“解除”抗原呈遞細胞（Antigen presenting cell,APC）激活T細胞的制動器，利用針對腫瘤抗原的固有免疫應答。免疫檢查點途徑眾多，程序性死亡受體1（Programmed death receptor 1,PD-1）與程序性死亡配體L1（Programmed death ligand 1,PD-L1）組成的受體配體結(jié)合程序性死亡途徑目前研究最多，其次是細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（Cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4）途徑的相關研究，其他途徑的研究雖較少但也在不斷探究開展中[1]。

1.1 PD-1/PD-L1抑制劑

在50%左右的NSCLC中，腫瘤細胞表面出現(xiàn)PD-L1表達，PD-L1作為配體可特異性結(jié)合T細胞表面受體PD-1，當兩者結(jié)合后T細胞開始出現(xiàn)程序性死亡，失去腫瘤殺傷作用，出現(xiàn)了免疫逃逸現(xiàn)象。隨著腫瘤細胞增生繁殖發(fā)展，腫瘤抗原增加，配體受體結(jié)合也隨之增多，越來越多的T細胞程序性死亡，直至最后出現(xiàn)免疫耗竭。免疫檢查點抑制劑可阻礙PD-1與PD-L1結(jié)合，從而阻斷了T細胞程序性死亡進程，因此解除腫瘤細胞的免疫逃避，使機體恢復腫瘤殺傷能力[2]。因此，PD-1/PD-L1作為惡性腫瘤的治療靶點脫穎而出。

1.2 CTLA-4抑制劑

在T細胞表面CTLA-4蛋白表達，并以抑制方式與Th細胞表面共刺激因子CD28競爭配體B7，從而抑制T細胞抗原受體（TCR）信號，因此作為T細胞活化的抑制劑。CD28/B7T細胞的活化進程可被CTLA-4抗體有效阻斷，從而延長抗腫瘤活性。

1.3 其他

雖然關于PD-1/PD-L1通路的免疫治療研究逐漸成熟，相關免疫抑制劑的療效和安全性也得到了肯定，但PD-1/PD-L1抑制劑受益群體范圍仍較窄，仍有80%的NSCLC患者無法從免疫治療中看到希望。這促使研究者繼續(xù)探索腫瘤的發(fā)生發(fā)展及T細胞活化增殖中的發(fā)揮作用的其他分子，從中找到抑制腫瘤生長或增強腫瘤殺傷作用的機會[3]。

2 免疫治療療效

目前，在我國乃至全球范圍內(nèi)應用最為廣泛的是PD-1/PD-L1免疫療法，下面以該類藥物為代表綜述一下免疫治療給患者帶來的療效。

2.1 O藥

Opdivo（納武利尤單抗）2014年12月，納武利尤單抗 首次獲批。2015 年，在CheckMate057研究中，納武利尤單抗免疫治療組相較傳統(tǒng)化療方式，總生存期（OS）延長2.8個月（12.2個月vs9.4個月），不良反應發(fā)生率較低（10% vs 54%）；同樣，在CheckMate017研究中，納武利尤單抗免疫治療組相較傳統(tǒng)化療，平均生存期（mOS）延長3.2個月（9.2個月vs6.0個月），不良反應發(fā)生較低（7%vs55%）?；诖耍現(xiàn)DA 批準 納武利尤單抗二線治療晚期NSCLC，在中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）和美國國會綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南中均推薦納武利尤單抗二線治療晚期非鱗狀NSCLC且作為ⅠA類證據(jù)。2018年，在吳一龍教授帶領下開展CheckMate 078[4]研究，該研究是首個以中國人群為主的ICI二線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，納武利尤單抗免疫治療組與多西紫杉醇化療組相比，中位OS延長2.4個月（12.0個月vs9.6個月），基于該研究結(jié)果，2018年，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準納武利尤單抗在我國獲批上市，是我國首批上市的PD-1抑制劑。目前，納武利尤單抗 單藥可二線治療晚期NSCLC，一線治療尚無明確研究證據(jù)。

2.2 K藥

Keytruda(帕博麗珠單抗)2014年9月，帕博麗珠單抗首次獲批。2015年，關于Pembrolizumab治療肺癌的研究首次發(fā)表，KEYNOTE-001[5]研究顯示，無進展生存期（Progression free survival,PFS）為3.7個月，中位總生存期（Median overall survival，mOS）為12個月，在PD-L1高表達水平組，有效率為45.2%；帕博麗珠單抗明顯提高患者總生存期（overall survival，OS），給NSCLC患者帶來希望。2016 年，在 KEYNOTE-024[6]研究中，納入患者為無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）突變，PD-L1 高表達患者，免疫治療比傳統(tǒng)化療PFS延長4.3個月（10.3個月vs6.0個月）；在同樣將帕博麗珠單抗作為一線用藥的KEYNOTE-042[7]研究中，該研究設計與KEYNOTE-024相似，在納入人群中擴大了PD-L1表達水平范圍，研究表明，對于PD-L1表達陽性的人群，無論表達水平高低，一線應用帕博麗珠單抗免疫治療均較傳統(tǒng)化療OS改善；基于上述研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準帕博麗珠單抗 單藥一線治療PD-L1高表達（腫瘤細胞陽性比例分數(shù)TPS≥50%）的晚期NSCLC；2017年，在KEYNOTE-189[8]研究中，對比了帕博麗珠單抗聯(lián)合化療與單純化療治療非鱗NSCLC患者療效，結(jié)果數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合用藥獲益高，且PD-L1表達水平與獲益程度呈正向相關[9]；2018年，在KEYNOTE-407[10]研究中，研究人群為肺鱗癌患者，結(jié)果顯示，無論PD-L1是否表達，PFS和OS均延長；基于上述兩項研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準帕博麗珠單抗二線治療晚期 NSCLC，同年7月25日，帕博麗珠單抗在我國獲批上市；2019年，Garon[11]等人報告分析了KEYNOTE-001最新研究進展，研究結(jié)果顯示，初治患者5年OS為29.6%，既往有治療史患者為25%，顯然，帕博麗珠單抗一線治療晚期NSCLC患者獲益更高；2019年9月中國國家藥物監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示默沙東公司的帕博麗珠單抗 單藥用于PD-L1表達≥1%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC一線治療的上市申請完成審批進入制證階段。后陸續(xù)多項研究表明帕博麗珠單抗聯(lián)合化療相較單純化療明顯改善了患者生存質(zhì)量[12]；2021年，KEYNOTE-021隊列G研究數(shù)據(jù)表明，免疫聯(lián)合治療組PFS明顯延長（24.5個月vs9.9個月）[13]；到目前為止，帕博麗珠單抗是目前唯一獲批一線作為晚期NSCLC治療的ICI。

2.3 T藥

Tecentriq（阿替利珠單抗）2016年10月，阿替利珠單抗首次獲批。同年，在Ⅱ期POPLAR[14]研究中，阿替利珠單抗免疫治療較紫杉醇化療OS延長2.9個月（12.6個月vs 9.7個月）；在Ⅲ期OAK[15]研究中，阿替利珠單抗免疫治療與多西紫杉醇化療相比，免疫治療OS延長4.2個月（13.8個月vs 9.6個月）；基于此，阿替利珠單抗 被 FDA 批準用于二線治療晚期 NSCLC。2018 年，IMpower131[16]研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療與單純化療比較，無論PD-L1是否表達，聯(lián)合治療方案均可延長患者 PFS。2019年，在歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）上公布的IMpower110[17]研究中，比較不同PD-L1表達水平分組下，分別應用阿替利珠單抗免疫治療和化療，結(jié)果顯示免疫治療組患者中位 OS 和中位 PFS 均獲益，PD-L1高表達的晚期 NSCLC患者獲益最高。2020年，在IMpower132[18]研究中，免疫聯(lián)合化療相較化療組PFS延長2.4個月（7.6個月 vs 5.2個月）。同樣的，在Impower131研究中，PFS獲得延長（5.6個月vs 6.3個月）。[16]目前，阿替利珠單抗是首個被 FDA 批準二線用于晚期NSCLC的PD-L1檢查點抑制劑。

2.4 I藥

Imfinzi(度伐利尤單抗)2017年5月，度伐利尤單抗首次獲批。同年，在PACIFIC[19]研究中，在局部晚期、不可切除的NSCLC患者中，應用度伐利尤單抗與安慰劑對比研究，中位無進展生存期（mPFS）延長了11.2個月，基于此，2018年，度伐利尤單抗 被 FDA 批準用于治療局部不可切除的Ⅲ期 NSCLC。在2020年關于PACIFIC研究結(jié)果再次獲得更新，放化療后度伐利尤單抗聯(lián)對比安慰劑4年PFS發(fā)生率提高15.8%（35.3%vs 19.5%），OS發(fā)生率提高13.3%（49.6%vs 36.3%）[20]。

2.5 B藥

（阿維魯單抗）2017年3月，阿維魯單抗 首次獲批。2018年，在JAVELIN Lung 200[21]研究中，阿維魯單抗免疫治療與是多西紫杉醇化療治療晚期NSCLC的療效比較，mOS差異無統(tǒng)計學意義（11.4個月vs 10.3個月）。至今未見其他阿維魯單抗治療晚期NSCLC相關研究。

2.6 其他

隨著醫(yī)藥行業(yè)的迅猛發(fā)展，不斷有新型免疫抑制劑出現(xiàn)，在過去的2021年，晚期肺癌免疫治療百花齊放，多項研究不斷印證著免疫治療的優(yōu)良療效。卡瑞麗珠單抗的相關研究Camel-sq在ELCC大會上首次報道，Camel-sq是在我國開展的一項Ⅲ期臨床研究，卡瑞麗珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比，PFS延長了3.6個月（8.5個月vs 4.9個月），OS延長了11.9個月（27.4個月vs15.5個月）；同年12月在我國正式獲批一線治療NSCLC[22]。另一種PD-1單抗--信迪利單抗也得到了理想的生存獲益數(shù)據(jù)，在歐洲腫瘤內(nèi)科學會亞洲年會（ESMO Asia）中公布了ORIENT-31研究結(jié)果：免疫聯(lián)合治療PFS延長了2.6個月（6.9個月vs4.3個月），且未出現(xiàn)新的非預期不良反應。在Empower研究數(shù)據(jù)顯示西米普利單抗聯(lián)合化療對比單純化療，OS為21.9個月vs13.0個月，mPFS為8.2個月vs5.0個月；CHOICE-01研究中特瑞普利單抗PFS延長了2.7個月（8.3個月vs5.6個月）；在GEMSTONE-302研究中舒格利單抗聯(lián)合化療組OS延長了5.1個月（22.8個月vs17.7個月）；在Ⅲ期臨床研究National-307中，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組的患者生存期也獲得了肯定療效。

3 不良反應

3.1 定義

免疫治療增強T細胞的腫瘤殺傷能力的同時也有誤殺周圍的健康細胞的情況，這種在應用免疫治療后，T細胞攻擊自身細胞的反應從而產(chǎn)生炎性反應的情況被稱為免疫相關不良反應（immune-related adverse events,irAEs），它與自身免疫性疾病極其相似。在2020年Camel研究數(shù)據(jù)中顯示，在中性粒細胞計數(shù)下降、白細胞計數(shù)下降、貧血、血小板減少等常見irAEs中，免疫聯(lián)合化療組不良反應發(fā)生率為36%，此類irAEs多為3級以下不良反應，對癥治療后可緩解。雖然不良反應可控，但仍不可大意。在關注免疫治療療效的同時更要關注不良反應的發(fā)生。當不良反應發(fā)生在肺、心臟等重要臟器時后果嚴重。

3.2 常見不良反應

免疫治療常見不良反應屬于全身性反應，在人體各個器官、系統(tǒng)均可發(fā)生，部分不良反應發(fā)生隱匿，難以識別，被原發(fā)病掩蓋其癥狀。在免疫相關不良反應中內(nèi)分泌和皮膚相關毒性占比較高，可達半數(shù)以上，3-5級不良反應在總不良事件中占40%左右。帕博麗珠單抗相關研究Camel-sq數(shù)據(jù)表明免疫治療過程總發(fā)生3級不良事件比例為15.85%，未出現(xiàn)與治療相關死亡事件。2020年，KEYNOTE-189研究的最新更新結(jié)果顯示免疫聯(lián)合化療與單純化療不良反應發(fā)生率無明顯變化（71.9%vs66.8%）[23]；同樣的，在2021年KEYNOTE-021研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組3-5級不良反應發(fā)生率無明顯增加（39%vs31%）[13]，在后續(xù)多項研究均可觀測到免疫治療良好的安全性[24]。免疫治療過程中出現(xiàn)致死性不良反應發(fā)生率達5%左右，早發(fā)現(xiàn)早治療是減少不良反應，提高患者生存質(zhì)量的關鍵。

3.3 重要臟器不良反應

在肺癌的免疫治療中，免疫相關性肺炎發(fā)生率較高，臨床上多表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難和喘息等非特異性癥狀，影像學和病理表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，因其臨床表現(xiàn)不典型，常延誤發(fā)現(xiàn)，嚴重的會危及生命。與之情況相反的心包炎，因其典型表現(xiàn)為心包積液，超聲心動圖和磁共振成像可以識別符合心室相互依賴性和收縮性滲出生理學的彈跳和呼吸間隔移位，因此可及早發(fā)現(xiàn)并處理。

發(fā)生在心血管系統(tǒng)中的不良反應雖少見，但致死率極高，其中世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）數(shù)據(jù)顯示免疫相關性心肌炎死亡率高達36%-67%[25]；2021年在中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）指南中對免疫性心肌病的診斷內(nèi)容進行了更新，對于心臟損傷標志物數(shù)值持續(xù)升高且高于正常范圍的患者，即使未出現(xiàn)任何臨床癥狀，仍需要予以激素治療，此項修改實現(xiàn)了提高不良反應的及早治療。

腹部和骨盆最常見的免疫相關不良事件包括結(jié)腸炎和肝炎，其中結(jié)腸炎和肝炎與所有不良反應中死亡率最高有關。在CT上，免疫相關結(jié)腸炎的表現(xiàn)包括節(jié)段性或彌漫性腸壁增厚、粘膜下水腫、氣液水平、鄰近脂肪浸潤和腹水。肝炎的表現(xiàn)可在超聲和CT上確定，前者表現(xiàn)為門靜脈或門靜脈高回聲，后者表現(xiàn)為門靜脈周圍水腫和水腫肝實質(zhì)低衰減。免疫相關胰腺炎的影像學表現(xiàn)與免疫治療無關的急性胰腺炎相似，如胰腺腫大和水腫，CT上有鄰近的脂肪擱淺、水腫和液體，PET/CT上FDG攝取彌漫性增加。

4 小結(jié)

近年來，肺癌的治療逐漸個體化、精準化，免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)給肺癌的治療方式帶來了巨大的變革，聯(lián)合治療逐漸成為發(fā)展的主旋律，臨床研究已經(jīng)證實免疫聯(lián)合化療治療肺癌具有更好的臨床獲益。然而，聯(lián)合治療在帶來更長生存率和更高生活質(zhì)量的同時也向我們提出了各種各樣肺癌免疫治療的難題：一方面，患者獲益比率低，下一步我們?nèi)绾魏Y選免疫治療收益人群？如何為肺癌患者提供更加個體化、精準化的治療方案？能否發(fā)現(xiàn)并掌握準確的免疫治療療效預測因素？另一方面，如何降低免疫治療不良反應發(fā)生率，讓免疫治療在保證其近、遠期治療效果的同時又能盡量少的讓病患免受不良反應的困擾。免疫治療現(xiàn)況向我們提出的這些問題需要我們進行更多的相關臨床研究來回答，在免疫治療這條嶄新的道路上還有重重迷霧需要我們科研人員去層層撥開。本文針對免疫治療的療效及不良反應進行綜述，旨在為患者的生存、預后提供理論依據(jù)，相信在所有人員的共同努力與探索下免疫治療的未來擁有更加廣闊的明天，對患者的治療肯定會登上一個更高的臺階。