可溶性血紅蛋白清道夫受體163在不同疾病中的研究進(jìn)展

侯亞芝，張晉欣，陳小飛

可溶性血紅蛋白清道夫受體(soluble cluster differentiation 163，sCD163)是清道夫受體CD163的可溶形式，目前在很多疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估中都有重要的作用，現(xiàn)從sCD163結(jié)構(gòu)、分類、作用等方面及在不同疾病中的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 sCD163基本結(jié)構(gòu)

CD163是一種130 kDa的蛋白質(zhì)，僅表達(dá)于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞譜系的細(xì)胞上的跨膜糖蛋白[1-6]，在單核細(xì)胞中為5%～30%的陽(yáng)性表達(dá)，幾乎所有組織巨噬細(xì)胞CD163呈陽(yáng)性，例如肝(庫(kù)普弗細(xì)胞)、肺、胎盤(pán)、脾臟(紅髓)和其他淋巴組織。急性炎癥期間染色較弱，而在慢性炎癥條件的染色則更為牢固[6]。CD163屬于清道夫受體半胱氨酸富集結(jié)構(gòu)域(scavenger receptor cysteine-rich，SRCR)家族，由1個(gè)短的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域、1個(gè)跨膜區(qū)段和一個(gè)由9個(gè)SRCR的B類結(jié)構(gòu)域組成的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域[2，4]。 已有證據(jù)示CD163有5種不同同工型，但所有變體均具有胞吞活性[2，5]。人類CD163基因的染色體位置位于12號(hào)染色體上的p13區(qū)域，由17個(gè)外顯子和16個(gè)內(nèi)含子組成[2-6]。

sCD163是CD163的可溶形式，在健康個(gè)體中，CD163從巨噬細(xì)胞脫落為組織性脫落，在機(jī)體遭遇炎癥后，病原體和與損傷相關(guān)的刺激也會(huì)引起脫落，稱作誘導(dǎo)性脫落。由組織性脫落與誘導(dǎo)性脫落共同作用，使CD163從巨噬細(xì)胞表面脫落后存在于血漿及組織液中發(fā)揮一定作用[1]。之前人們認(rèn)為sCD163僅通過(guò)膜結(jié)合形式的蛋白水解切割而釋放到循環(huán)中[7]。但是，Etzerodt等[8]研究認(rèn)為sCD163以兩種形式存在，分別表示為Ecto-CD163和EV-CD163。但關(guān)于這兩種sCD163在臨床中的分布認(rèn)識(shí)比較少見(jiàn)。最初描述EV-CD163存在的研究發(fā)現(xiàn)，健康個(gè)體中EV-CD163的水平很低，約為10%，而膿毒癥病人的EV-CD163水平高達(dá)總sCD163的60%[1，8]。在健康個(gè)體的體內(nèi)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)受攻擊導(dǎo)致1～2 h內(nèi)Ecto-CD163迅速增加，因此，有學(xué)者提出這兩個(gè)sCD163組分是通過(guò)不同的機(jī)制釋放的，并且可能構(gòu)成炎癥反應(yīng)不同階段的標(biāo)志物[8]。白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10、IL-12、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、類固醇激素等刺激單核巨噬細(xì)胞，使CD163表達(dá)上調(diào)；上調(diào)的CD163使IL-6、IL-10進(jìn)一步釋放增加，呈正反饋?zhàn)兓痆9]。而LPS、γ干擾素(IFN-γ)、IL-4、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、CXC趨化因子配體(CXCL)4刺激則對(duì)CD163分子表現(xiàn)為抑制作用，使CD163表達(dá)減少[10]。在各類炎癥因子相互作用中，sCD163同時(shí)可減少IL-1β、IL-6和IL-8的分泌，從而阻止單核細(xì)胞的過(guò)度活化[10]。sCD163脫落可能是LPS通過(guò)激活Toll樣受體介導(dǎo)產(chǎn)生的[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，健康血漿中sCD163水平為0.73～4.69 mg/L，中位數(shù)為1.87 mg/L[11]。正常腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中的sCD163平均水平為53.2 ng/mL，且sCD163的產(chǎn)生局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[12]。心力衰竭病人的sCD163水平為584(483，665)ng/mL[13]。患有1型糖尿病的男性病人血清sCD163水平為285(248，357)ng/mL[10]。外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)病人的血漿sCD163水平為367(269，506)ng/mL[10]。

在生理和疾病方面，巨噬細(xì)胞是重要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，CD163作為單核巨噬細(xì)胞特異性的受體，sCD163被作為巨噬細(xì)胞活化的血清標(biāo)志物，因此，在宿主免疫、吞噬、黏附和信號(hào)傳導(dǎo)上，在機(jī)體發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)、代謝和組織再生中均有重要作用[14]，既可導(dǎo)致促炎反應(yīng)，導(dǎo)致其他免疫細(xì)胞的聚集和激活，又可導(dǎo)致免疫反應(yīng)受到抑制并促進(jìn)組織再生和傷口愈合的抗炎反應(yīng)[10]。sCD163在活化的M2c巨噬細(xì)胞上表達(dá)最高[15]，與具有促炎和抗炎作用的IL-6相關(guān)，但與降鈣素原(procalcitonin，PCT)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)無(wú)關(guān)[10]。也有研究認(rèn)為sCD163作用可能與觸珠蛋白表型相關(guān)，因?yàn)橛|珠蛋白-1可以刺激抗炎因子如IL-10產(chǎn)生，而觸珠蛋白-2沒(méi)有此現(xiàn)象[16]。sCD163可特異性識(shí)別血紅蛋白-珠蛋白復(fù)合物，并清除游離血紅蛋白，但是未觀察到溶血參數(shù)(如觸珠蛋白和網(wǎng)狀細(xì)胞計(jì)數(shù))與sCD163之間的相關(guān)性。另外，sCD163可抑制T淋巴細(xì)胞活性，使胸腺嘧啶脫氧核糖核酸減少，抑制免疫反應(yīng)，有抗氧化功能，抑制細(xì)菌繁殖，減少機(jī)體臟器受損。有研究顯示，去整合素和金屬蛋白酶17(TACE/ADAM17)參與CD163的酶促受體裂解從而出現(xiàn)強(qiáng)烈炎癥刺激[17]。同時(shí)CD163被認(rèn)為是腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK)的一種受體[18]，可使內(nèi)源性TWEAK的表達(dá)降低，誘導(dǎo)TWEAK降解[6]。sCD163的雙重作用，使得其在不同疾病中均有重要的作用。

2 sCD163與不同疾病

2.1 肝臟相關(guān)疾病 多項(xiàng)研究表明，在慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染[19-20]、酒精性肝炎[21-22]、肝硬化[23-24]、急性肝衰竭[25]、急慢性肝衰竭在內(nèi)的強(qiáng)烈炎癥的急性肝損傷[25]、代謝相關(guān)性脂肪肝疾病(metabolic-related fatty liver disease，MAFLD)[26]、非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、藥物性肝損傷、威爾遜氏病(Wilson disease，WD)[27]、原發(fā)性膽源性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)[28-29]中sCD163均有升高。其中在慢性HBV和HCV感染中，sCD163的水平隨著肝臟炎癥和纖維化的增加而增加，抗病毒治療后sCD163的水平顯著降低[19-20，24]，因此，支持了庫(kù)普弗細(xì)胞活化在肝纖維化發(fā)展和進(jìn)程中的關(guān)鍵作用[30]。與慢性病毒性肝炎相比，急性病毒性肝炎病人的CD163表達(dá)顯著增加[26]。在酒精性肝炎中，高sCD163濃度為死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可能與LPS由腸道異位于肝臟有關(guān)[21-22]。在明顯的肝硬化中，sCD163的水平逐漸增加，同時(shí)可作為病人長(zhǎng)期存活和肝硬化相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)，包括失代償事件，例如腹水、肝性腦病和門(mén)靜脈高壓[門(mén)靜脈壓力梯度(HVPG)>12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]引起的上消化道出血等失代償事件，且獨(dú)立相關(guān)[23-24，26，31]。一項(xiàng)納入851例病人的CANONIC研究中，隨著急性肝衰竭等級(jí)的提高，觀察到sCD163濃度逐漸增加，且與28 d和90 d死亡率獨(dú)立相關(guān)。MAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)[32]，與胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病有關(guān)[33]；MAFLD中關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)事件包括肝脂質(zhì)蓄積和腸道細(xì)菌成分的易位增加，sCD163與其嚴(yán)重程度顯著相關(guān)；在生活方式干預(yù)后sCD163水平顯著降低[26]。同時(shí)，因sCD163能很好地檢測(cè)晚期纖維化，所以被添加到已建立且廣泛應(yīng)用的NAFLD纖維化評(píng)分(NAFLD-FS)中來(lái)提高其預(yù)測(cè)能力。sCD163和NAFLD-FS在澳大利亞人群中預(yù)測(cè)晚期纖維化(F≥3)的敏感性分別為84%和80%。然而，在意大利人群中敏感性降低(<40%)[26-34]。最新研究顯示藥物性肝損傷病人血漿sCD163基線水平比健康對(duì)照組高9倍，治療4周后顯著降低[35]。在WD中，盡管sCD163不是其特異的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但在WD病人中升高，特別是在急性肝損傷病人中，與肝臟疾病的表型和肝臟疾病的生化參數(shù)及嚴(yán)重程度相關(guān)[27]。在PSC中，sCD163被鑒定為其無(wú)移植存活的預(yù)后標(biāo)志物和預(yù)測(cè)因子[28]。在體外實(shí)驗(yàn)中，以高果糖飲食向大鼠靜脈內(nèi)注射CD163定向的抗免疫球蛋白G(IgG)-地塞米松偶聯(lián)物可顯著減少肝炎癥和纖維化[26]。因此，在肝臟相關(guān)疾病中sCD163具有潛在的預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值，可能與具有強(qiáng)CD163表達(dá)的庫(kù)普弗細(xì)胞相關(guān)[29-30，36-37]。

2.2 肺相關(guān)疾病及全身炎癥疾病 sCD163在肺相關(guān)疾病中同樣研究廣泛，在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和特發(fā)性肺纖維化的病人肺泡巨噬細(xì)胞中CD163的表達(dá)較高[38]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)病人血清sCD163水平高于 COPD病人，且隨著AECOPD臨床分級(jí)的升高而升高，提示sCD163可反映AECOPD病情進(jìn)展，推測(cè)sCD163與AECOPD病人預(yù)后相關(guān)，考慮是AECOPD病人由于全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激下使得基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)單核細(xì)胞的CD163的蛋白水解，釋放sCD163[39]。sCD163作為重要的趨化調(diào)節(jié)因子，其高表達(dá)激活體內(nèi)趨化因子生成、激活，在趨化因子作用下，大量白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等聚集于肺感染部位，增加肺組織炎性損傷。其次，sCD163增加免疫細(xì)胞對(duì)肺血管浸潤(rùn)和黏附能力，增加血管通透性，導(dǎo)致肺間質(zhì)、肺泡液中蛋白滲出，引起肺水腫，加重病情[39]。在重癥肺炎中發(fā)現(xiàn)sCD163的特異性要高于高遷移率族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB-1)和PCT，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的增殖和激活及細(xì)胞因子風(fēng)暴被視為其主要的發(fā)病機(jī)制[40-41]。有研究顯示，與健康人相比，COVID-19病人顯示出更高的sCD163和sCD14基線血漿水平。根據(jù)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的發(fā)展對(duì)COVID-19受試者進(jìn)行分層后，與非ARDS組相比，觀察到ARDS組的基線sCD163和sCD14血漿水平更高，sCD163血漿水平與從入院到ARDS發(fā)作的天數(shù)呈負(fù)相關(guān)。這可能表明更高的sCD163血漿水平與更快發(fā)展為ARDS有關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)sCD163血漿水平的臨界值與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[41]。有研究顯示，在重癥膿毒癥病人的診斷中sCD163的價(jià)值可能與降鈣素相當(dāng)[42]。sCD163與菌血癥病人的不良預(yù)后有關(guān)，但在有或沒(méi)有細(xì)菌感染的膿毒癥病人或腦膜炎之間或在不同感染原因(例如革蘭陽(yáng)性菌與革蘭陰性菌感染)之間，sCD163的濃度并不能很好地分開(kāi)。sCD163高于9.5 mg/L的病人與較低水平的病人相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了10倍以上，并且sCD163是比C反應(yīng)蛋白更好的預(yù)后標(biāo)志物[43-44]。急性布魯氏菌病經(jīng)抗生素治療后sCD163和sCD14水平的下降可作為其評(píng)估治療效果的指標(biāo)。在哮喘和全身性硬化癥病人血清中發(fā)現(xiàn)sCD163水平略升高[6]。哮喘病人釋放sCD163的能力增強(qiáng)與全身性糖皮質(zhì)激素治療的抗炎作用有關(guān)[45]。另外，有睡眠呼吸暫停病人的嚴(yán)重程度與M1巨噬細(xì)胞炎性標(biāo)志物sCD163有獨(dú)立相關(guān)性[46]。在毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓病人血液中sCD163水平升高，且與長(zhǎng)期預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)[47]。

2.3 顱內(nèi)相關(guān)疾病 在腦血管疾病研究中，Moyamoya疾病病人的血清sCD163水平顯著高于健康對(duì)照組(P=0.004)。實(shí)驗(yàn)表明CD163 + M2極化的巨噬細(xì)胞可能是Moyamoya疾病的發(fā)病機(jī)制參與者[48]。有研究顯示，sCD163可能是蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的重要生物標(biāo)志物，與對(duì)照組相比，蛛網(wǎng)膜下腔出血病人的腦脊液巨噬細(xì)胞CD163表達(dá)明顯增加(P<0.001)，且與1個(gè)月神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局相關(guān)[49]。在腦出血病人中，急性期sCD163水平可能是用于急性鑒定有血腫擴(kuò)大、血腫周圍水腫擴(kuò)大和近期預(yù)后較差風(fēng)險(xiǎn)病人的生物標(biāo)志物[50]。同樣，在晚期帕金森病(Parkinson′s disease，PD)病人腦脊液中sCD163升高，并與PD生物標(biāo)志物α-突觸核蛋白、Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白相關(guān)，與病人的認(rèn)知評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，支持單核細(xì)胞參與PD的神經(jīng)變性和認(rèn)知[51]。同樣額顳葉變性病人血清中sCD163升高可能與巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的先天免疫相關(guān)[52]。在多發(fā)性硬化病人腦脊液中sCD163水平與神經(jīng)絲、纖維蛋白原和B細(xì)胞相關(guān)分子的水平呈正相關(guān)(P<0.01)[50]。來(lái)自腦炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎病人的中間單核細(xì)胞(CD14+CD16+)具有比健康對(duì)照組高的CD163表達(dá)。血清sCD163水平與滑膜液相關(guān)，但與疾病活動(dòng)性無(wú)關(guān)，表明sCD163水平可能具有免疫調(diào)節(jié)作用[53]。

2.4 糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病 近年來(lái)，肥胖癥的發(fā)生率逐漸增加，有研究顯示sCD163與體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)相關(guān)，生活方式干預(yù)后sCD163水平下降，代謝功能障礙改善。sCD163和LPS可作為超重和肥胖病人NAFLD嚴(yán)重程度診斷和分級(jí)的非侵入性工具[54]。有研究認(rèn)為肥胖與慢性低度炎癥有關(guān)[55]，會(huì)增加胰島素抵抗、代謝綜合征和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。這種炎癥與脂肪組織、骨骼肌和肝臟中活化的巨噬細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)，這些巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并釋放出炎性細(xì)胞因子，例如IL-6、TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1。 因此，在肥胖者和糖尿病病人中sCD163濃度升高[56]。與未懷孕的女性相比，在妊娠期間，高水平的sCD163和肥胖是早產(chǎn)、先兆子癇[57]、妊娠糖尿病等不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素[58]。

在2型糖尿病中，sCD163的濃度與糖代謝參數(shù)如糖化血紅蛋白、空腹血糖和胰島素抵抗顯著相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)，與C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)[59]。同時(shí)胰島素抵抗可增強(qiáng)動(dòng)脈血管的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程；巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化炎癥機(jī)制的重要參與者，與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度有關(guān)，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的疾病和環(huán)氧合酶-2(COX-2)多態(tài)性獨(dú)立相關(guān)[60]。因此，sCD163在糖尿病病人及動(dòng)脈粥樣硬化病人中均升高，對(duì)于心血管病預(yù)測(cè)有重要的作用。

有研究顯示，與對(duì)照組和慢性冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)病人相比，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)病人的sCD163水平和sCD163/可溶性TWEAK(sTWEAK)比值更高(P均<0.000 1)，這兩項(xiàng)指標(biāo)有望成為CAD和ACS的診斷指標(biāo)[61]。但在ACS和非心臟性急性胸痛病人中sCD163的水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)馬拉松運(yùn)動(dòng)員的研究顯示，賽后血漿sTWEAK水平顯著降低，sCD163水平升高，IL-6和sCD163水平與心肌損傷肌鈣蛋白I和N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)之間存在正相關(guān)。相反，sTWEAK與IL-6和NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)[62]。同樣在周圍動(dòng)脈疾病(PAD)病人中，與健康對(duì)照相比，發(fā)現(xiàn)PAD病人sCD163升高并且sTWEAK血漿濃度降低，兩者呈負(fù)相關(guān)，因此，提出了sCD163/sTWEAK作為PAD病人的潛在生物標(biāo)志物[63]。考慮與巨噬細(xì)胞向血管中遷移的增加以及CD163的表達(dá)促進(jìn)了sTWEAK的攝取相關(guān)，此處的sCD163可以考慮為膜結(jié)合CD163脫落于血液中形成[18，63]。但sTWEAK不能反映PAD的嚴(yán)重性[64]。此外，sCD163與心力衰竭射血分?jǐn)?shù)降低病人的不良預(yù)后相關(guān)。

2.5 自身免疫性疾病 巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)是風(fēng)濕病學(xué)專家用來(lái)描述系統(tǒng)性炎性疾病，常見(jiàn)的有特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)。組織病理學(xué)顯示CD163陽(yáng)性的吞噬細(xì)胞對(duì)MAS診斷既不敏感也不特異，使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血漿sCD25和sCD163，兩者均升高，提示sCD25和sCD163對(duì)MAS的檢測(cè)更加敏感[64-65]。sCD163可作為SLE相關(guān)MAS的生物標(biāo)志物[66]，在急性情況下，低于10 mg/L的sCD163水平可以高度確定性地排除MAS[65]。對(duì)MAS類似的高炎性反應(yīng)狀態(tài)的埃博拉病毒病(Ebola virus disease，EVD)病人評(píng)估顯示，巨噬細(xì)胞激活的sCD163而不是T細(xì)胞活化的sCD25與嚴(yán)重和致命的EVD相關(guān)，表明宿主巨噬細(xì)胞激活致使EVD發(fā)病，定向抗炎治療可能對(duì)EVD的治療有益[67]。在相關(guān)的原發(fā)性干燥綜合征病人中可以利用sCD163輔助SLE的診斷[68]。此外，血清sCD163可能是預(yù)測(cè)多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺病嚴(yán)重程度和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物[69]。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)的血管炎是一種慢性復(fù)發(fā)和緩解的自身免疫性疾病，尿可溶性CD163(usCD163)已被提議作為活動(dòng)性腎血管炎的生物標(biāo)志物。研究顯示急性血管炎病人的usCD163濃度顯著高于緩解期病人，是檢測(cè)活動(dòng)性腎血管炎的準(zhǔn)確生物標(biāo)志物，可能有助于指導(dǎo)ANCA相關(guān)性腎小球腎炎的免疫抑制治療[70]。同樣活動(dòng)性狼瘡性腎炎病人的usCD163水平也升高，治療后下降，有助于監(jiān)測(cè)狼瘡性腎炎對(duì)治療的反應(yīng)[71]。另外，usCD163在腎小球病變中均明顯升高，尤其在彌漫性增生性腎小球腎炎中，并且與細(xì)胞新月形形成顯著相關(guān)，在區(qū)分疾病病因方面表現(xiàn)出更好的診斷性能[72]。據(jù)報(bào)道偶發(fā)性嗜中性粒細(xì)胞肉芽腫性皮炎(paroxysmal neutrophil granulomatous dermatitis，PNGD)與ANCA相關(guān)的血管炎有關(guān)，包括肉芽腫伴多血管炎(granuloma with polyangiitis，GPA)和顯微鏡下的多血管炎。 在1例與GPA相關(guān)的PNGD病人研究中，血清sCD163水平升高，激素治療后降至正常范圍，考慮M2巨噬細(xì)胞可能在與GPA相關(guān)的PNGD的發(fā)病機(jī)制中起作用[73]。

2.6 癌癥 全球范圍內(nèi)，癌癥的發(fā)病率逐年增加，大多數(shù)的實(shí)體瘤被腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAM)浸潤(rùn)，有很高濃度的CD163，但臨床上關(guān)于sCD163作為腫瘤的評(píng)估標(biāo)記的疾病較少[6]。研究表明血清sCD163水平升高與其預(yù)后不良有關(guān)[74-75]。 然而，有研究顯示血清sCD163水平與腫瘤的預(yù)后無(wú)關(guān)[76-77]，而與之矛盾。已有研究表明，例如卵巢癌、肝癌、多發(fā)性骨髓瘤和白血病中，sCD163被確定為這些癌癥的陰性預(yù)后因素。肝細(xì)胞癌晚期病人的sCD163水平高于病情穩(wěn)定和消退的病人，可作為分期預(yù)測(cè)標(biāo)志物[75]。多發(fā)性骨髓瘤病人大劑量化療(HDT)治療(大劑量美法侖加自體干細(xì)胞支持)后sCD163水平降低但與HDT無(wú)關(guān)。在胃癌和上皮性卵巢癌中，較高水平的sCD163與較高的腫瘤分期有關(guān)[78]。在一項(xiàng)肝細(xì)胞癌和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤研究中表明SCD163與其分期無(wú)關(guān)[79]。在急性粒細(xì)胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)病人中sCD163含量升高，但在M4和M5中未見(jiàn)此現(xiàn)象。sCD163已確立為免疫組織化學(xué)檢測(cè)鼻咽癌、大腸癌的重要診斷工具[80-81]，是黑色素瘤總生存的獨(dú)立標(biāo)志，但其水平與黑色素瘤的特異性存活無(wú)關(guān)，表明sCD163與合并癥或一般易感性有關(guān)[6]。在皮膚癌中，CD163+TAM釋放sCD163和幾種促炎性趨化因子(CXCL5、CXCL10、CCL19等)，與其他免疫抑制細(xì)胞一起誘導(dǎo)免疫抑制腫瘤微環(huán)境[82]。與健康供體相比，乳腺Paget病病人的sCD163水平明顯增加，腫瘤切除后血清sCD163水平明顯降低[83]。

2.7 其他疾病 高雪氏病是一種遺傳性的溶酶體貯積病，該病的特征是巨噬細(xì)胞在體內(nèi)大量積聚了葡萄糖腦苷脂，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的病人sCD163水平比健康個(gè)體高2～5倍，并且與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在給予酶替代治療后，sCD163水平顯著下降。推測(cè)這里的sCD163是由巨噬細(xì)胞組織性脫落造成，因?yàn)門(mén)NF-α等促炎癥細(xì)胞因子未增加[84]。

關(guān)于彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)的研究發(fā)現(xiàn)，sCD163和DIC嚴(yán)重程度與D-二聚體密切相關(guān)，sCD163的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)能力與D-二聚體相當(dāng)。這些發(fā)現(xiàn)突出了凝血與炎癥之間的相關(guān)性，這可能與部分凝血酶由TACE/ADAM17激活介導(dǎo)和隨后的巨噬細(xì)胞蛋白脫落形成有關(guān)[85]，包括TNF-α和sCD163。

在結(jié)核病中，發(fā)現(xiàn)sCD163水平略有升高，研究顯示sCD163高于4 mg/L與低于4 mg/L的結(jié)核病病人相比，8個(gè)月的死亡率要高出4倍，其長(zhǎng)期死亡率也受sCD163基線水平影響，表明sCD163反映了總體易感性[86]。在對(duì)利福平耐藥的結(jié)核病病人中，sCD163水平降低，未來(lái)可能將其作為耐藥性指標(biāo)[87]。sCD163檢測(cè)對(duì)結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液的鑒別診斷的敏感性和特異性分別為76.3%和85.0%[88]。

研究證明，艾滋病病毒感染者(people living with HIV，PLHIV)中超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、sCD14和sCD163的水平升高，經(jīng)長(zhǎng)期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，cART)血小板線粒體含量降低，只有sCD163與血小板中線粒體含量的水平相關(guān)。sCD163與PLHIV的總死亡率和與人類免疫缺陷病毒(HIV)無(wú)關(guān)的合并癥的發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)[89]。在HIV合并肺部感染的病人中，sCD163水平升高與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化相關(guān)[90]。

此外，在患有牙周炎病人的齦溝液中sCD163水平顯著增加，可作為牙周炎疾病的診斷標(biāo)志[91]。血清sCD163水平可能是川崎病臨床治療的生物標(biāo)志物，尤其是對(duì)靜脈注射丙種球蛋白的反應(yīng)性預(yù)測(cè)[92]。牛皮癬是一種慢性炎癥性疾病，會(huì)影響皮膚和關(guān)節(jié)。與從健康個(gè)體獲得的皮膚活檢相比，觀察到銀屑病病人TNF-α、IL-1β、CXCL9以及可溶性形式的CD14和CD163水平升高，發(fā)現(xiàn)單核吞噬細(xì)胞在牛皮癬發(fā)病機(jī)制中的潛在作用[93]。腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)急性期病人的sCD163血漿水平顯著高于恢復(fù)期和健康對(duì)照組(P<0.000 1)。嚴(yán)重/危重組sCD163血漿水平在急性期間高于輕度/中度組(P<0.000 1)，相關(guān)分析顯示，sCD163水平與白細(xì)胞、血清肌酸、血尿素氮水平呈正相關(guān)，而與血小板水平呈負(fù)相關(guān)[94]。而在麻疹感染者中，sCD163水平與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞比率呈正相關(guān)，與淋巴細(xì)胞百分比呈負(fù)相關(guān)[95]。在高熱病人中，登革熱組sCD163血清水平顯著升高，重癥登革熱組sCD163水平高于非重癥登革熱病組，證實(shí)了巨噬細(xì)胞活化在登革熱發(fā)病機(jī)制中的作用[96]?；加醒装Y性腸病病人sCD163水平高于腸易激綜合征病人(P=0.042)，但與炎癥性腸病治療效果無(wú)關(guān)[97]。多囊卵巢綜合征病人的sCD163水平明顯升高，且檢測(cè)到sCD163與總睪丸激素、總膽固醇和黃體生成素呈正相關(guān)[98]。

3 小 結(jié)

sCD163在不同疾病中均有不同程度的升高，與疾病的診斷、嚴(yán)重程度、進(jìn)展、預(yù)后及死亡率相關(guān)，是一種潛在的生物標(biāo)志物，但是對(duì)于每種疾病的作用機(jī)制及介導(dǎo)的分子仍不完全清楚，同時(shí)sCD163在臨床中的應(yīng)用也甚少，所以，需要進(jìn)行更多高質(zhì)量的研究，使sCD163更好地服務(wù)于臨床。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。