社會(huì)應(yīng)激動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

葉夢(mèng)凡，石依蕾，牟秋月，黃浙學(xué)，陳森耀，潘永良

(湖州師范學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江省媒介生物學(xué)與病原控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 湖州 313000)

0 引言

社會(huì)應(yīng)激是指機(jī)體受到社會(huì)環(huán)境刺激時(shí)所引起的應(yīng)激[1]。在社會(huì)生活中，常見(jiàn)的應(yīng)激包括工作和經(jīng)濟(jì)壓力、社交孤獨(dú)感、家庭糾紛和挫折等，有研究表明這些應(yīng)激都可能會(huì)導(dǎo)致抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥等疾病的發(fā)生[2]。據(jù)報(bào)道，中國(guó)精神障礙患者的數(shù)量已達(dá)到1000多萬(wàn)，且呈逐年遞增趨勢(shì)，這給個(gè)人、家庭及社會(huì)都帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[3]目前一些抗精神疾病藥物已應(yīng)用于臨床，但往往存在治愈率低和復(fù)發(fā)率高的問(wèn)題，其中一個(gè)重要的原因是對(duì)這類疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制缺乏深入研究[4]。動(dòng)物模型是病因?qū)W研究的重要手段。在以往的動(dòng)物模型研究中，研究者通常使用束縛應(yīng)激、慢性不可預(yù)測(cè)應(yīng)激、足部電擊、強(qiáng)迫游泳、食物剝奪等非社會(huì)應(yīng)激方式進(jìn)行造模[5]，不能很好地模擬人類在生活中面臨的社會(huì)壓力，因此建立一種更接近臨床精神疾病患者社會(huì)誘因的動(dòng)物模型具有重要意義。嚙齒類動(dòng)物基因組與人類相似，也會(huì)表現(xiàn)出人類在社會(huì)應(yīng)激狀態(tài)下相似的主要癥狀，能夠較好地模擬人類精神疾病的發(fā)生、發(fā)展和治療過(guò)程[6]，常被用作研究精神疾病相關(guān)機(jī)制的動(dòng)物模型。在眾多社會(huì)應(yīng)激模型中，斷奶后社會(huì)隔離，配偶隔離和社會(huì)擊敗應(yīng)激模型因其操作簡(jiǎn)便和依從性好而備受關(guān)注。也有研究表明催產(chǎn)素（OT）和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）系統(tǒng)在社會(huì)應(yīng)激導(dǎo)致行為失調(diào)中起重要作用[7-8]。故本文探討這三種社會(huì)應(yīng)激造模方法、所引起的行為改變以及對(duì)OT和CRF系統(tǒng)的影響。

1 斷奶后社會(huì)隔離

斷奶后社會(huì)隔離是指在斷奶后剝奪個(gè)體與同伴的社會(huì)接觸和互動(dòng)，使之保持與社會(huì)隔絕的狀態(tài)，可導(dǎo)致行為和神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常[9]。目前關(guān)于社會(huì)隔離動(dòng)物模型的研究主要在嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行，造模方法是在斷奶后單獨(dú)飼養(yǎng)0.5-12周，剝奪它與同性同伴之間的身體接觸，但保留部分視覺(jué)、嗅覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)交流的機(jī)會(huì)[10-11]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，社會(huì)隔離會(huì)增加動(dòng)物的焦慮和抑郁，以及改變社會(huì)行為，具體表現(xiàn)為雄性大鼠在高架十字迷宮測(cè)試中停留在開(kāi)放臂的時(shí)間以及進(jìn)入開(kāi)放臂的次數(shù)減少[12]、雄性大鼠在曠場(chǎng)測(cè)試中運(yùn)動(dòng)活力增加[13]、雄性大鼠在強(qiáng)迫游泳測(cè)試中不動(dòng)時(shí)間增加[14]，雄性大鼠在社會(huì)交互測(cè)試中攻擊性增強(qiáng)及伴有輕微的社交退縮癥[13]。斷奶后隔離還能引起中樞OT和CRF系統(tǒng)的變化。例如，隔離能夠增加雌性大鼠下丘腦室旁核（PVN）OT mRNA的表達(dá)，降低伏隔核（NAcc）的催產(chǎn)素受體（OTR）的結(jié)合能力[15]。雖然尚不清楚OT是否能緩解斷奶后隔離引起的焦慮和抑郁，但是以往研究發(fā)現(xiàn)OT可以逆轉(zhuǎn)由一些應(yīng)激（如母嬰分離）引起的抑郁等精神疾病[16]，因而有必要對(duì)OT在斷奶后隔離引起的精神疾病中的作用進(jìn)行進(jìn)一步研究。通過(guò)多項(xiàng)研究表明，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體2（CRFR2）介導(dǎo)的5-羥色胺系統(tǒng)在嚙齒動(dòng)物對(duì)社會(huì)隔離的應(yīng)答中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用[17]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，斷奶后隔離可引起雄性大鼠中縫背核CRFR2表達(dá)增加，而這可能會(huì)增加由隔離引起社交焦慮的風(fēng)險(xiǎn)[18]。相反，注射CRFR2拮抗劑到中縫背核，可逆轉(zhuǎn)因斷奶后隔離產(chǎn)生的社交焦慮[12,19]。

2 配偶隔離

在人類中，配偶之間的社會(huì)支持，可以提高雙方的幸福感，有效緩解社會(huì)壓力帶來(lái)的不良影響,而配偶的去世或親密關(guān)系的結(jié)束常常會(huì)帶來(lái)巨大的悲痛，引起急性精神障礙，嚴(yán)重危害身心健康[20-21]。由于適合研究配偶隔離的動(dòng)物模型較少，對(duì)該問(wèn)題的成因及其神經(jīng)生物機(jī)制知之甚少。在自然界中，婚配制包括單配制,一雄多雌制，一雌多雄制和混交制[22]。雖然單配制動(dòng)物種類較少，僅占已知物種的5%，但單配制動(dòng)物不僅能形成穩(wěn)定的配偶關(guān)系，而且具有類似人類的性格特征，比如雙親會(huì)共同撫養(yǎng)后代，家庭成員間能感受到同伴的痛苦而產(chǎn)生安慰行為等，因此為研究人類中配偶關(guān)系中斷引起的精神疾病及神經(jīng)機(jī)制提供了極好的動(dòng)物模型[23-25]。關(guān)于配偶隔離的研究大多數(shù)在單配制的田鼠中進(jìn)行的。該模型以雌雄同籠飼養(yǎng)1或5天后形成配偶偏好的田鼠，或者以繁殖能力減退或停止的田鼠作為研究對(duì)象，將配對(duì)田鼠分開(kāi)單籠飼養(yǎng)3天到4周后[23,26-29]，檢測(cè)雄性田鼠焦慮和抑郁行為、以及神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的變化。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，配偶隔離會(huì)導(dǎo)致雄性草原田鼠產(chǎn)生焦慮樣和抑郁樣行為，表現(xiàn)為在高架十字迷宮測(cè)試中進(jìn)入開(kāi)放臂的潛伏期和封閉臂停留時(shí)間增加[26]、在明暗箱測(cè)試中暗箱的停留時(shí)間增加[26]、在強(qiáng)迫游泳和懸尾測(cè)試中不動(dòng)時(shí)間增加[26,27,29,30]，在對(duì)雄性棕色田鼠研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[28]。研究發(fā)現(xiàn)，配偶隔離引起的行為改變與0T系統(tǒng)有關(guān)。在雄性草原田鼠中，隔離會(huì)降低PVN中OT mRNA水平以及NAcc中OTR的結(jié)合能力[27]。在NAcc中注射OT可有效逆轉(zhuǎn)配偶隔離雄性田鼠的抑郁行為，而在正常的田鼠中注射OTR拮抗劑或者通過(guò)shRNA下調(diào)OTR表達(dá)則可引起抑郁行為[27]。除此之外，配偶隔離引起的行為改變也與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）系統(tǒng)有關(guān)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，配偶隔離后PVN中CRF陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量增加[26]和NAcc中CRFR2信號(hào)增加[27]，而側(cè)腦室內(nèi)注射非選擇性CRF受體拮抗劑，則可以緩解隔離引起的抑郁行為[30]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NAcc中OT神經(jīng)纖維上會(huì)表達(dá)CRFR2，激活CRFR2會(huì)導(dǎo)致NAcc腦區(qū)OT釋放減少[27]，這表明配偶隔離引起抑郁行為的增加可能與CRFR2激活及其對(duì)NAcc OT系統(tǒng)抑制有關(guān)。目前關(guān)于配偶隔離模型的研究較少，未來(lái)需要更多研究來(lái)探討配偶隔離對(duì)行為的影響及其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

3 社會(huì)擊敗應(yīng)激

隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)越來(lái)越激烈，人們經(jīng)受來(lái)自各方面的壓力也越來(lái)越多。對(duì)于短期壓力，機(jī)體可以通過(guò)自我調(diào)節(jié)來(lái)維持人體正常狀態(tài)，但當(dāng)壓力過(guò)強(qiáng)或者持續(xù)存在時(shí)，則會(huì)嚴(yán)重影響個(gè)體的身心健康[31]。社會(huì)擊敗應(yīng)激所致的精神障礙能夠較好地模擬人類在競(jìng)爭(zhēng)激烈的社會(huì)環(huán)境中因社交失敗、精神壓力過(guò)大所致的身心健康問(wèn)題，在有關(guān)社會(huì)壓力所致機(jī)體行為、生理和神經(jīng)生物學(xué)失調(diào)研究中具有廣泛的應(yīng)用。目前社會(huì)擊敗應(yīng)激模型主要采用”居留者-入侵者”模式，選擇選擇攻擊性強(qiáng)的鼠作為居留者作為居留者，入侵者被引入到居留者飼養(yǎng)籠中，每天受到5-10分鐘生理?yè)魯?yīng)激，應(yīng)激后將鼠放回家籠或者將居留者和入侵者置于帶孔的隔板兩側(cè)，繼續(xù)進(jìn)行24小時(shí)的心理應(yīng)激[32-33]。除此之外，一些研究者依據(jù)所研究物種對(duì)擊敗應(yīng)激的敏感程度，在以上模型基礎(chǔ)上對(duì)擊敗時(shí)包含的生理和心理成分，以及持續(xù)天數(shù)等進(jìn)行了改良, 取得了較好的效果[34]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，社會(huì)擊敗會(huì)導(dǎo)致大鼠、小鼠、田鼠等嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生焦慮樣和抑郁樣行為，表現(xiàn)為在曠場(chǎng)測(cè)試中中間區(qū)時(shí)間減少[35-36]，在高架測(cè)試中進(jìn)入開(kāi)放臂的次數(shù)減少[37,38]，在明暗箱測(cè)試中在明箱的時(shí)間減少[38]，在懸尾測(cè)試和強(qiáng)迫游泳測(cè)試中不動(dòng)時(shí)間增加[33,38,39]，在蔗糖偏好測(cè)試中蔗糖偏好降低[33,35,37]，在社會(huì)回避測(cè)試中，在社交目標(biāo)存在時(shí)角落區(qū)域時(shí)間增加和社會(huì)交互區(qū)域時(shí)間減少[35,37,40]。社會(huì)擊敗能夠降低成年雄性棕色田鼠PVN中OTR蛋白的表達(dá)水平[41]和雌性棕色田鼠NAcc中OTR mRNA的表達(dá)和OT的分泌水平[38,42]，而在NAcc中注射OT能夠有效逆轉(zhuǎn)慢性擊敗對(duì)焦慮和抑郁行為的影響[38]。這些結(jié)果表明PVN和NAcc的OT系統(tǒng)在社會(huì)擊敗引發(fā)行為失調(diào)中具有重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)社會(huì)擊敗也會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)CRF及其受體的改變[43]。例如，社會(huì)擊敗應(yīng)激可增加雄性應(yīng)激易感小鼠C57BL/6J前邊緣皮層（PL）CRFR1mRNA表達(dá)和陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量，以及增加基底外側(cè)杏仁核CRFR2陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量 ,但降低了PL中CRFR2 mRNA表達(dá)和陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量[43]。雖然以前研究發(fā)現(xiàn)中樞輸注CRFR1拮抗劑能緩解CRF引起的焦慮，以及CRFR2基因敲除小鼠容易表現(xiàn)出焦慮樣行為[43]，但仍需要有更多研究來(lái)證實(shí)CRF及其受體與社會(huì)擊敗后行為失調(diào)之間的關(guān)系。

4 總結(jié)

社會(huì)應(yīng)激是誘發(fā)焦慮、抑郁和精神分裂等精神疾病的重要危險(xiǎn)因素，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重危害。不同于非社會(huì)應(yīng)激性模型，社會(huì)應(yīng)激模型能夠較好地模擬人類應(yīng)激后行為的改變。隨著精神疾病動(dòng)物模型的不斷建立和發(fā)展，研究者對(duì)這些疾病的行為表現(xiàn)和神經(jīng)生物機(jī)制有了更深入地了解，為探究人類中精神疾病的社會(huì)成因和預(yù)防提供了重要的科學(xué)依據(jù)，也為這類精神疾病的藥物治療提供新的靶點(diǎn)、思路和方法。