早發(fā)性結(jié)直腸癌的組織病理學(xué)特征研究進(jìn)展

王俊，金黑鷹

（江蘇省第二中醫(yī)院肛腸中心（南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院），江蘇 南京 210017）

0 引言

大部分結(jié)直腸癌患者的發(fā)病年齡為50歲以上，中老年人居多。近10年來腸癌早期篩查工作得到進(jìn)一步落實(shí)，中老年人治未病意識(shí)增強(qiáng)，其發(fā)病率和死亡率得到有效控制，部分地區(qū)甚至呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。根據(jù)中國年齡段劃分，將年齡≤40歲的結(jié)直腸癌患者劃分為早發(fā)性結(jié)直腸癌（early-onset colorectal cancer,EOCRC）。EOCRC是區(qū)別于遲發(fā)型結(jié)直腸癌的特殊類型，有獨(dú)特的分子病理和預(yù)后特點(diǎn)，是一種惡性程度較高的疾病，診斷時(shí)臨床病理分期常常較晚，以低分化，印戒細(xì)胞癌，粘液腺癌居多。與老年結(jié)直腸癌相比，EOCRC從胚胎學(xué)到流行病學(xué)、分子病理、診斷及預(yù)后等有明顯區(qū)別[1]，與老年結(jié)直腸癌相比，EOCRC在解剖部位、病理類型、組織分化、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等多方面有其自身的發(fā)病特點(diǎn)[2]，其相關(guān)研究愈來愈受到重視，為EOCRC的診斷和治療提供新的方法。

1 EOCRC腫瘤發(fā)生部位

根據(jù)組織來源、血管分支和解剖的區(qū)別，可將大腸分為右半結(jié)腸和左半結(jié)腸。最早是由Bufill[3]提出左右半結(jié)直腸癌在臨床病理和生存上存在差異，此后，越來越多的研究深入到分子學(xué)水平的差異。臨床上以結(jié)腸脾曲為分界，回盲部起始至橫結(jié)腸脾曲近端的腫瘤為右半結(jié)腸癌，橫結(jié)腸脾曲遠(yuǎn)端至乙狀結(jié)腸的腫瘤為左半結(jié)腸癌。

目前對(duì)EOCRC病理特征及與生存期之間關(guān)系的研究較少。Zahir等[4]對(duì)131例EOCRC患者研究發(fā)現(xiàn)左半結(jié)腸和右半結(jié)腸的分子組織特征和5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Parc等[5]研究發(fā)現(xiàn)EOCRC的5年生存率與癌組織發(fā)生部位無明顯關(guān)系。但不少研究發(fā)現(xiàn)在EOCRC患者中，右半結(jié)腸癌較左半結(jié)腸癌生存率有優(yōu)勢(shì)，臨床分期相對(duì)較早。Saluja等[6]發(fā)現(xiàn)EOCRC左半結(jié)腸病變多，并且越年輕，左半結(jié)腸發(fā)病率越高，左半結(jié)腸可切除比例更低，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，同時(shí)EOCRC患者隨著年齡的減小，右半結(jié)腸癌發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，其中30-40歲占36.6%，20-30歲占23.5%。也有相反的結(jié)論，Savas等[7]報(bào)道EOCRC發(fā)生部位以右半結(jié)腸居多，小于40歲的EOCRC患者中，右半結(jié)腸所占比例隨著年齡遞減而升高，其中30歲以下占73.42%，30-39歲占61.19%。另外有文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]EOCRC患者中女性患者以右半結(jié)腸癌居多，分化更差，病理類型常為印戒細(xì)胞癌及粘液腺癌[10]。

2 EOCRC腫瘤形態(tài)

EOCRC的腫瘤形態(tài)常分為潰瘍型、隆起型及浸潤型，癌組織形態(tài)學(xué)通常被認(rèn)為與發(fā)生部位、臨床特點(diǎn)相關(guān)，這可能與每個(gè)解剖部位具有不同生理功能有關(guān)，以及不同的基因組學(xué)及組織發(fā)育有關(guān)。隆起型形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是向腸腔內(nèi)發(fā)育，表面形成潰瘍，組織質(zhì)脆易出血，向腔外及周圍組織浸潤慢，腸周淋巴結(jié)侵犯相對(duì)較晚，預(yù)后相對(duì)較好。潰瘍型腫瘤最初為扁平狀發(fā)展，后期中央凹陷，伴有組織壞死脫落，邊緣外翻呈“火山口”樣，形成凹陷潰瘍，瘤組織易出血。浸潤型多數(shù)向腸腔外侵犯生長，腸管可出現(xiàn)全層炎性纖維組織反應(yīng)，致管腔狹窄，導(dǎo)致機(jī)械性腸梗阻，腸周及根部淋巴轉(zhuǎn)移相對(duì)較早，預(yù)后較差且生存率明顯下降。隆起型以右半結(jié)腸癌居多，多向腔內(nèi)突出生長，而易引起腸道狹窄梗阻。潰瘍型結(jié)腸癌由于瘤體表面質(zhì)脆，粘膜破損，導(dǎo)致大便習(xí)慣的變化，以左半結(jié)腸癌多見。有研究顯示[11]，EOCRC組與老年組均以隆起型和潰瘍型多見，但EOCRC組浸潤型所占比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而浸潤型多見于左半結(jié)腸癌，因?yàn)槠浣櫳L，故易引起腸腔環(huán)形狹窄和梗阻，而且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生較早。

3 EOCRC病理類型及分化程度

國內(nèi)大腸癌的總體發(fā)病率與歐洲、北美等國家比較相對(duì)較低，但EOCRC所占比例卻略高,主要的病理類型有腺癌、間質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、鱗癌、淋巴瘤等，其中腺癌約占EOCRC總數(shù)的75%，腺癌細(xì)胞的特點(diǎn)是可見腺管或腺泡狀排列，呈片狀或條狀。粘液腺癌特點(diǎn)是胞內(nèi)分泌粘液，將細(xì)胞核壓至邊緣，形似“戒指”，其細(xì)胞外可見間質(zhì)內(nèi)粘液，加重纖維組織反應(yīng)，分化較低，預(yù)后差；未分化癌，癌細(xì)胞相對(duì)較小，形態(tài)不規(guī)則，排列無序，且侵襲能力強(qiáng)，容易出現(xiàn)血管侵犯以及周圍淋巴轉(zhuǎn)移，分化更差，生存率極低。EOCRC病理類型以腺癌、粘液腺癌為主，由于警惕性不高，青年人組織代謝快，癌細(xì)胞生長迅速，當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀如腹痛、腹脹、大便習(xí)慣改變時(shí)，EOCRC常常被誤以為良性疾病而延誤診斷。當(dāng)腫瘤相同大小時(shí)，EOCRC與遲發(fā)型大腸癌相比，更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)侵犯，是EOCRC病理分期診斷較晚的重要因素。老年大腸癌病理類型以中、高分化腺癌為主，老年人特點(diǎn)是組織代謝率低，從而癌細(xì)胞進(jìn)展較慢，導(dǎo)致分期相對(duì)較早。有研究報(bào)道[12,13]，EOCRC患者組織學(xué)分化程度與年齡有關(guān)，年齡越大，分化越好。Yamamoto等[14]研究報(bào)道，病理分期程度與癌細(xì)胞中粘液組織呈正比，粘液越多，預(yù)后越差，其中20歲以下的青年患者癌組織學(xué)分化更差，病理類型多為粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌，分期多為Ⅲ-Ⅳ期，生存率更低。Poles等[15]通過對(duì)美國國立癌癥研究所數(shù)據(jù)庫的EOCRC患者分析，與以上結(jié)論相同，并且指出年齡小于21歲是EOCRC死亡率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，年齡越輕，癌組織具有越強(qiáng)的侵襲性。部分學(xué)者[16]認(rèn)為粘液腺癌和印戒細(xì)胞癌有著獨(dú)特的生物學(xué)特點(diǎn)，相比之下，它更易發(fā)生腸壁組織浸潤，T4及N2的表現(xiàn)，臨近組織臟器侵犯，淋巴結(jié)多數(shù)轉(zhuǎn)移，其中印戒細(xì)胞癌的特點(diǎn)就是呈浸潤性生長，而粘液腺癌細(xì)胞間質(zhì)反應(yīng)小，同樣易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)[17]，EOCRC患者病理分期晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，符合粘液腺癌和印戒細(xì)胞癌的病理特點(diǎn)。國內(nèi)學(xué)者鄧曉雋等[18]通過檢測(cè)大腸癌中C-erbB-2表達(dá)情況，EOCRC組與遲發(fā)組相比較，發(fā)現(xiàn)表達(dá)情況組間無明顯差異，但C-erbB-2表達(dá)程度與TNM分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分期越晚，表達(dá)濃度越高。

4 EOCRC病理分期

EOCRC中TNM分期以中晚期為主，大部分研究報(bào)道[19]，相對(duì)于右半結(jié)腸癌，左半結(jié)腸癌中位生存期及預(yù)后相對(duì)較好，特別是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中晚期結(jié)腸癌。Meguid[20]報(bào)道Ⅰ期的左半和右半生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ⅱ期左半生存率更差，而Ⅳ期左半生存率相對(duì)較好。Warschkowr[21]研究認(rèn)為Ⅰ-Ⅱ期EOCRC中左半結(jié)腸癌預(yù)后差于右半結(jié)腸癌，Ⅲ期兩者卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)JianFei等[22]研究發(fā)現(xiàn)，EOCRC患者臨床分期Ⅲ-Ⅳ期約占69.3%，而遲發(fā)型結(jié)直腸癌病理分期Ⅲ-Ⅳ期的為46.4%。根據(jù)Yantiss[23]研究發(fā)現(xiàn)，EOCRC患者分期為Ⅲ-Ⅳ期占75%，明確診斷時(shí)多數(shù)已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)Chang等[24]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)EOCRC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占63.3%，病理明確有神經(jīng)侵犯占29%，結(jié)論為青年患者與老年患者相比，更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、累及神經(jīng)。正是因?yàn)镋OCRC患者的這些生物學(xué)特征，導(dǎo)致病理分期較晚，生存率低的特點(diǎn)。但根據(jù)EMitry等[25]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病理分期相同時(shí)，EOCRC患者比遲發(fā)型結(jié)直腸癌患者有著相對(duì)較好的生存率。

EOCRC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對(duì)較高，明確診斷時(shí)甚至新輔助治療后超過50%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隋曉英等[26]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤T分期達(dá)到腸壁最外層時(shí)，EOCRC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是分期為T2患者的1倍以上,癌細(xì)胞侵犯漿膜外組織與侵犯漿膜層比較，前者轉(zhuǎn)移率高。EOCRC患者往往年齡較小，癥狀不突出，加之患者易忽視，容易與結(jié)腸炎、痔瘡、結(jié)腸憩室等病變相混淆，發(fā)現(xiàn)時(shí)可能疾病已經(jīng)發(fā)展至Ⅲ-Ⅳ期。

5 EOCRC 與家族史

EOCRC的發(fā)病與遺傳易感性有一定的相關(guān)性，大約20%的結(jié)腸癌表現(xiàn)出家族聚集性的特點(diǎn)，EOCRC患者的直系親屬罹患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，遺傳易感性目前研究比較明確的疾病主要包括林奇綜合征和家族性息肉病，通過免疫組化檢測(cè)幾個(gè)基因位點(diǎn)發(fā)生突變的結(jié)果，如顯示MLH1基因缺失應(yīng)檢測(cè)BRAF基因，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定，存在錯(cuò)配修復(fù)基因突變，MLH1基因表達(dá)下降是由體細(xì)胞MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化引起，而并非是通過胚系基因突變。病理特征是否與親屬的結(jié)直腸癌發(fā)展相關(guān)？最近的證據(jù)表明BRAFV600E體細(xì)胞突變與親屬CRC和可能的結(jié)腸外癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一項(xiàng)報(bào)道[27]，在1997年至2006年的澳大利亞結(jié)腸癌家族研究中，對(duì)新診斷的CRC進(jìn)行了以人群為基礎(chǔ)的招募，而不考慮任何癌癥家族史，但僅限于年齡在18-60歲之間的第1例結(jié)腸或直腸原發(fā)性腺癌。BRAF V600E突變是通過PCR檢測(cè)DNA等位基因特異性來確定的,其中709例患者的平均發(fā)病年齡為46.3歲±7.9歲，范圍為18-60歲。39.5%的早期患者中至少有一個(gè)一級(jí)親屬或二級(jí)親屬有CRC病史。其中709例中有54例存在BRAF V600E突變，占7.6%。在BRAFV600E突變陽性的患者中有CRC家族史的幾率每年顯著增加11%。在這項(xiàng)關(guān)于早發(fā)CRC的研究中，BRAF V600E突變及CRC家族史與CRC發(fā)病年齡增加有關(guān)，這些研究觀察表明，某些病理特征與BRAF V600E突變患者的家族史有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

6 EOCRC的預(yù)后

結(jié)直腸癌的預(yù)后與病理分期、分化程度等密切相關(guān)。根據(jù)JianFei[22]等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，EOCRC患者與遲發(fā)型患者相比，青年患者的預(yù)后更差，這可能與晚期青年患者無法行1期根治性手術(shù)有關(guān)，另外EOCRC患者粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌比例相對(duì)較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、容易出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)，脈管、神經(jīng)侵犯等，這對(duì)EOCRC患者的生存期也有較大的影響。但EOCRC患者與老年患者生存期及預(yù)后的比較，目前無統(tǒng)一定論。Quah等[28]研究發(fā)現(xiàn)同期的Ⅰ-Ⅲ期的EOCRC患者與老年患者相比，局部復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，5年無病生存期對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

TNM分期達(dá)到Ⅲ期及Ⅳ期患者，為達(dá)到降期效果，需新輔助放化療以及分子靶向藥物治療后再次評(píng)估，是否可行手術(shù)治療，但目前的綜合性治療能延長晚期患者生存時(shí)間，但癌組織對(duì)機(jī)體的快速消耗，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致多器官功能障礙等都可能導(dǎo)致預(yù)后較差的結(jié)果。即使同樣的病理分期，EOCRC與遲發(fā)型患者的預(yù)后仍不盡相同，這就與EOCRC的組織生物學(xué)惡性高、侵襲快的特點(diǎn)相關(guān)。病理組織類型是決定預(yù)后的另一個(gè)重要原因，相對(duì)于分化良好的腫瘤，粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌及未分化癌淋巴結(jié)、脈管轉(zhuǎn)移的幾率大，預(yù)后差。但也有學(xué)者研究認(rèn)為[29]EOCRC患者雖然早期診斷率低，惡性程度高、組織分化差、TNM分期Ⅲ期和Ⅳ期比例高，然而預(yù)后明顯優(yōu)于老年結(jié)直腸癌患者，分析結(jié)果，最大的可能因素是體質(zhì)及心肺功能的差異，老年患者多有基礎(chǔ)疾病如：高血壓、糖尿病、冠心病等，對(duì)疾病治療的耐受性較差，不能耐受放化療。青年結(jié)直腸癌患者雖腫瘤分期晚，但身體基礎(chǔ)較好，積極接受醫(yī)生的全方面藥物、手術(shù)及康復(fù)治療，來延長生存期。

徐溢新等[30]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的病理組織分型、分化程度、腸壁的侵犯層次等是與預(yù)后有密切關(guān)系，TNM分期是決定預(yù)后的獨(dú)立變量。病理分期對(duì)預(yù)后有著非常重要的指導(dǎo)意義，但是達(dá)不到精準(zhǔn)的界限，很容易受到手術(shù)醫(yī)生和病理科醫(yī)生的技術(shù)干擾，利用免疫組化和聚合酶鏈反應(yīng)的方法可以檢測(cè)出常規(guī)病理不能發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移灶，提高TNM分期的精確性，勢(shì)必幫助臨床醫(yī)生對(duì)EOCRC預(yù)后的判斷。如何將TNM分期與EOCRC的分子特點(diǎn)關(guān)聯(lián)，篩選出判斷EOCRC預(yù)后有更大價(jià)值的分子指標(biāo)，仍是今后需要關(guān)注和研究的方向。

7 結(jié)語

早發(fā)性大腸癌發(fā)展迅速，侵襲程度高，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，診斷時(shí)TNM分期晚，分化差，而且與遺傳易感性有一定的相關(guān)性，而我國EOCRC發(fā)病率及死亡率逐漸增加，當(dāng)青年人出現(xiàn)便血、腹痛等結(jié)直腸腫瘤類似的臨床癥狀時(shí)，特別是具有家族史的高發(fā)人群，需完善大便潛血、腫瘤標(biāo)志物、腸鏡等各項(xiàng)相關(guān)檢驗(yàn)、檢查，早期診斷、早期治療，降低早發(fā)性大腸癌的死亡率。