老年慢性心力衰竭患者合并肌少癥的研究進(jìn)展

劉昀，賈海玉

隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加快、平均人口壽命延長(zhǎng)，老年人慢性心力衰竭（慢性心衰，CHF）的發(fā)病率也逐年增高，合并肌少癥將導(dǎo)致活動(dòng)耐量進(jìn)一步下降，導(dǎo)致預(yù)后不良；目前對(duì)于慢性心衰與肌少癥在發(fā)病機(jī)制方面的研究已取得了一定進(jìn)展，將對(duì)二者共病的預(yù)防和治療產(chǎn)生重要影響。當(dāng)前對(duì)于肌少癥的治療措施主要包括抗阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、營(yíng)養(yǎng)支持治療和藥物治療，其有效性和安全性有待于臨床研究進(jìn)一步探究。

1 慢性心衰與肌少癥的流行病學(xué)

老年人CHF的發(fā)病率明顯高于中青年人：年齡每增加10歲，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約增加1倍[1]；且病死率與年齡密切相關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)，病死率每年約增加2.8%[2]。肌少癥是一種增齡性疾病，是以骨骼肌質(zhì)量減少合并肌力下降和（或）肌肉功能減退為主要特征的臨床綜合征；肌少癥在社區(qū)老年群體的發(fā)病率約為5.5%～25.7%[3]，而CHF患者合并肌少癥患病率約為20%[4]。因此對(duì)于慢性心衰合并肌少癥的基礎(chǔ)研究與診治應(yīng)引起臨床的足夠重視。

2 CHF合并肌少癥的機(jī)制研究

CHF和肌少癥之間有相近的發(fā)病機(jī)制，也存在相互作用的病理生理過(guò)程，其因果關(guān)系復(fù)雜；老年CHF患者多因活動(dòng)耐量減低而處于缺乏鍛煉和長(zhǎng)期臥床的狀態(tài)，可引起骨骼肌蛋白合成-分解失衡、氧化應(yīng)激、炎性因子水平升高等不良后果，進(jìn)而發(fā)生肌少癥。

2.1 骨骼肌蛋白合成-分解失衡合成類激素與分解類激素分泌失衡是引起骨骼肌蛋白合成-分解失衡的主要原因，該現(xiàn)象在老年人群和CHF患者中并不罕見(jiàn)，是合并肌少癥的重要原因。

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）是體內(nèi)生長(zhǎng)激素的下游配體，通過(guò)結(jié)合IGF-1受體并激活蛋白激酶B（Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）下游信號(hào)通路促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成[5]；IGF-1對(duì)骨骼肌組織生理作用包括：增加肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、促進(jìn)肌肉衛(wèi)星細(xì)胞增殖和分化、抑制肌細(xì)胞自噬等[6]；IGF-1對(duì)心血管系統(tǒng)的作用包括：抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制心肌細(xì)胞凋亡、減少線粒體內(nèi)自由基產(chǎn)生、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、抑制心肌間質(zhì)纖維化等[7]?？梢?jiàn)IGF-1對(duì)骨骼肌、心肌組織具有重要的生理作用。研究表明[8]，血清睪酮、生長(zhǎng)激素及IGF-1水平與骨骼肌質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，并對(duì)骨骼肌質(zhì)量的調(diào)節(jié)起到關(guān)鍵作用。一項(xiàng)從心肌活檢組織中實(shí)時(shí)定量檢測(cè)IGF基因表達(dá)的研究[8]指出：盡管心肌組織局部表達(dá)的IGF-mRNA水平在組間無(wú)明顯差異，但射血分?jǐn)?shù)減少型心衰（HFrEF）組和射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）組血清IGF-1循環(huán)水平均低于健康受試者組。因此，慢性心衰患者血清IGF-1下降可能與合并肌少癥密切相關(guān)。

CHF患者體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)過(guò)度激活，可引起血管緊張素-Ⅱ升高，后者可通過(guò)改變IGF-1信號(hào)、增加細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)肌肉蛋白的分解、降低食欲引起肌肉萎縮[10]。隨年齡增長(zhǎng)，人體睪酮水平逐漸下降；睪酮具有促進(jìn)肌肉纖維增粗、增加肌核和肌衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量、誘導(dǎo)線粒體呼吸鏈成分的基因表達(dá)的生理功能[11]；有研究指出[12]，血清游離睪酮濃度降低可使肌少癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，CHF患者體內(nèi)肌肉抑制素水平的升高、泛素蛋白酶系統(tǒng)激活也對(duì)骨骼肌產(chǎn)生了負(fù)性調(diào)節(jié)的作用，也是合并肌少癥的重要原因之一[10]。

2.2 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是體內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生與內(nèi)源抗氧化物質(zhì)失衡所致一種病理狀態(tài)；大量研究指出，各種類型的心衰都可導(dǎo)致ROS的堆積；主要機(jī)制包括：心肌細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶的產(chǎn)生和活性增加[13]、磷脂酶A2激活、兒茶酚胺自氧化等[14]。

線粒體是機(jī)體內(nèi)ROS（包括超氧化物、自由基等）的主要來(lái)源，過(guò)量的ROS將損傷線粒體DNA；線粒體DNA的復(fù)制錯(cuò)誤可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡信號(hào)過(guò)度激活，引起肌組織萎縮[15]。由于線粒體DNA缺乏精準(zhǔn)的復(fù)制校對(duì)系統(tǒng)，因此復(fù)制錯(cuò)誤不斷累積，導(dǎo)致ROS進(jìn)一步增加。

氧化應(yīng)激對(duì)肌細(xì)胞的影響主要包括：影響呼吸鏈功能、加速線粒體自噬，進(jìn)而骨骼肌細(xì)胞內(nèi)ATP合成不足，肌蛋白的分解也會(huì)隨之增加[16]。過(guò)量ROS可通過(guò)影響心肌細(xì)胞的離子通道和肌蛋白、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡及加速心臟纖維化等過(guò)程加重心肌損害[17]?？梢?jiàn)機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激過(guò)程是肌組織萎縮的重要原因之一[18]，與心衰合并肌少癥密切相關(guān)。

2.3 系統(tǒng)性炎癥研究表明，炎癥因子在急、慢性心衰患者體內(nèi)均有不同程度的升高[19]，通過(guò)氧化應(yīng)激、產(chǎn)生細(xì)胞因子、促進(jìn)蛋白降解等途徑引起肌組織損害[20]。

心衰患者體內(nèi)炎癥因子水平升高介導(dǎo)了局部骨骼肌炎癥，以腫瘤壞死因子-α（TNF-α）升高最為明顯，與肌少癥的發(fā)生密切相關(guān)[21]；細(xì)胞實(shí)驗(yàn)指出[22]，TNF-α通過(guò)抑制成肌細(xì)胞融合、增加細(xì)胞內(nèi)ROS、降低肌細(xì)胞膜的滲透抗性等途徑引起骨骼肌萎縮。盡管CHF患者體內(nèi)白介素-6、白介素-8等炎癥因子通常處于升高水平，但其與肌少癥的關(guān)聯(lián)尚不確切，有待于研究進(jìn)一步印證[18]。

2.4 骨骼肌纖維改變與灌注不足根據(jù)肌球蛋白分解ATP速度的差異，骨骼肌纖維可分為Ⅰ型肌纖維和Ⅱ型肌纖維；Ⅱ型肌纖維的收縮力量和速度均高于Ⅰ型肌纖維；研究指出[23]：Ⅰ型肌纖維和Ⅱ型肌纖維直徑減少與年齡增長(zhǎng)有關(guān)，男性肌少癥患者的Ⅱ型肌纖維直徑減少更為顯著。

心衰可導(dǎo)致骨骼肌血流灌注不足，可引起骨骼肌發(fā)生凋亡和（或）壞死、骨骼肌纖維厚度減少、間質(zhì)纖維化和脂肪沉積[24]；研究指出[25]：CHF合并肌少癥患者的前臂、大腿外周血管流速峰值較對(duì)照組減低。這與當(dāng)前老年CHF患者肌少癥發(fā)病率明顯高于社區(qū)老年群體的流行病學(xué)現(xiàn)狀相印證。

2.5 慢性營(yíng)養(yǎng)不良由于CHF患者心輸出量減少，常合并慢性胃腸道淤血、水腫，可引起胃腸道消化和吸收功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致食欲減退、營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥及負(fù)氮平衡狀態(tài)，后者與骨骼肌質(zhì)量下降和肌力減退也密切相關(guān)[10,26]。

3 CHF合并肌少癥的治療原則

3.1 抗阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練每周進(jìn)行兩次60 min的抗阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，持續(xù)3個(gè)月有助于增加骨骼肌質(zhì)量、肌肉力量和步行速度[27]?？棺枇\(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)肌肉蛋白合成的具體機(jī)制尚不完全清楚，可能與mTOR信號(hào)通路激活有關(guān)[28]。研究指出[29]，在為期12周的抗阻力運(yùn)動(dòng)治療后，大多數(shù)心衰患者的無(wú)氧閾值、左心室射血分?jǐn)?shù)、運(yùn)動(dòng)耐量顯著提高；通過(guò)肌組織活檢表明：經(jīng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，骨骼肌內(nèi)膜厚度減少，更有利于肌肉機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的穩(wěn)定、增加運(yùn)動(dòng)耐量。有Meta分析指出[30]：60歲以上老年人經(jīng)過(guò)至少為期16周的抗阻力訓(xùn)練，血清IGF-1水平明顯提升；增加的IGF-1有助于改善肌力及增加骨骼肌質(zhì)量，因此抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人防治肌少癥具有積極意義。

由于CHF患者多有老年高齡、基礎(chǔ)疾病多、運(yùn)動(dòng)耐量差等臨床特點(diǎn)，部分患者難以完成治療所需的運(yùn)動(dòng)量，因此抗阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練計(jì)劃的制訂應(yīng)進(jìn)一步個(gè)體化，需綜合考慮老年人心衰診治情況、活動(dòng)耐量、基礎(chǔ)疾病情況及社會(huì)-心理狀態(tài)等因素。

3.2 營(yíng)養(yǎng)支持治療合理補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是肌少癥重要的治療手段：通過(guò)補(bǔ)充乳清蛋白、必需氨基酸、維生素D等營(yíng)養(yǎng)成分有利于增加骨骼肌質(zhì)量[31]。一項(xiàng)對(duì)肌少癥老年人采用營(yíng)養(yǎng)治療研究指出[32]，通過(guò)每日2次口服營(yíng)養(yǎng)劑（包括維生素D、鈣離子、乳清蛋白及必需氨基酸的飲品）治療，在13周后治療組全身骨密度、血清25-羥基維生素D濃度和血清IGF-1濃度較對(duì)照組增加，治療組甲狀旁腺激素濃度降低，對(duì)肌少癥具有一定的療效。同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有助于增強(qiáng)抗阻力運(yùn)動(dòng)的療效：通過(guò)補(bǔ)充必需氨基酸治療，有效增強(qiáng)了抗阻力運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的mTOR信號(hào)的激活，增加骨骼肌質(zhì)量[33]。

補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、調(diào)整飲食模式也是CHF治療中重要的組成部分；在膳食中增加乳清蛋白攝入有利于改善心衰患者微血管內(nèi)皮功能[34]；地中海飲食模式和“得舒”飲食模式（一種防治高血壓的飲食模式）更加強(qiáng)調(diào)低鹽低脂、增加微量元素、纖維素及優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入；這類飲食模式有助于預(yù)防心力衰竭發(fā)生，對(duì)心衰改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后也有獲益[35]。因此，營(yíng)養(yǎng)支持治療對(duì)CHF合并肌少癥的老年患者具有重要的治療價(jià)值。

3.3 藥物治療藥物治療肌少癥的有效性和安全性尚待進(jìn)一步研究確證，且目前臨床上尚無(wú)藥物批準(zhǔn)用于治療肌少癥。

盡管血清IGF-1水平的在心衰合并肌少癥的病理生理中占據(jù)關(guān)鍵地位，但生長(zhǎng)激素和IGF-1的替代治療帶來(lái)了諸多副作用，包括血糖升高、頭痛、面容改變（類似肢端肥大癥表現(xiàn)）、增加惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等[36]，因此高選擇性的治療藥物亟待研發(fā)。

選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑可對(duì)骨骼肌有更高的親和力，在促進(jìn)骨組織的合成代謝、增加骨骼肌質(zhì)量的過(guò)程中不會(huì)對(duì)肝臟、心臟和前列腺等器官產(chǎn)生不良反應(yīng)[37]；肌肉抑制素單克隆抗體可選擇性結(jié)合肌肉抑制素，其治療總體安全性和耐受性良好，增加了受試者的骨骼肌質(zhì)量，未來(lái)有望成為肌少癥的治療藥物[38]。此外，一些增強(qiáng)Ⅱ型肌纖維收縮力、增加骨骼肌纖維對(duì)鈣離子敏感性的藥物尚在研發(fā)過(guò)程中，其安全性和有效性尚不確切[39]；綜上，藥物治療的臨床獲益或潛在風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)在未來(lái)大規(guī)模、多中心的研究中進(jìn)一步評(píng)估，臨床應(yīng)嚴(yán)格把握藥物治療指征。

4 小結(jié)

隨全球老齡化進(jìn)程加劇，老年人CHF合并肌少癥的發(fā)病率將呈升高趨勢(shì)。未來(lái)的研究方向應(yīng)更集中于探究CHF合并肌少癥的相關(guān)因素、肌少癥的預(yù)防措施以及治療方案，以期對(duì)老年CHF患者的病情狀態(tài)、軀體功能及預(yù)后做出全面評(píng)估；通過(guò)增加運(yùn)動(dòng)量、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、合理用藥等途徑預(yù)防和治療肌少癥，為老年人慢性心衰合并肌少癥的治療提供新思路。