新型降糖藥物SGLT-2抑制劑的心腎保護(hù)和臨床應(yīng)用

梁峰，胡大一，方全，沈珠軍

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是糖尿病患者發(fā)病率和死亡率的主要原因，約32%的2型糖尿?。═2D）患者患有心血管疾病（CVD），多種可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素促進(jìn)了全球CVD負(fù)擔(dān)[1]，而糖尿病具有獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者發(fā)生心力衰竭（HF）住院率較非糖尿病患者高兩倍多[2]。大量研究顯示，糖尿病患者控制心血管風(fēng)險(xiǎn)因素可有效預(yù)防和延緩ASCVD，同時(shí)控制多項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素明顯降低心血管病的發(fā)病率和死亡率[3]。但主要代謝風(fēng)險(xiǎn)因素和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的最佳控制似乎并不影響T2D患者心力衰竭（心衰）病程進(jìn)展[4]。而預(yù)防糖尿病性腎臟?。―KD）治療的基石是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)）抑制劑以及嚴(yán)格控制血壓及血糖水平。需要探索降糖藥物同時(shí)改善T2D患者心腎預(yù)后而非單純降低血糖，而鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑的研發(fā)和臨床使用改變了T2D治療的臨床實(shí)踐。本文綜述SGLT-2抑制劑的心腎保護(hù)和臨床應(yīng)用。

1 SGLT2抑制劑的藥理機(jī)制與心腎保護(hù)

SGLT2是位于近曲腎小管的一種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)90%的尿糖進(jìn)行重吸收。SGLT2抑制劑可促進(jìn)尿糖排泄而降低血糖，同時(shí)具有滲透性利尿和尿鈉肽作用，促進(jìn)體重降低及降低收縮壓[5]，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)少。高血糖環(huán)境下這種作用更為明顯，使大量葡萄糖濾入尿中，當(dāng)血糖正常時(shí)尿糖明顯減少[6]。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率估算值（eGFR）降低，SGLT2抑制劑對(duì)血糖的影響減小。而傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素如糖化血紅蛋白（HbA1C）和血脂的降低，并不是SGLT2抑制劑對(duì)心腎預(yù)后受益的重要因素。有限的證據(jù)支持SGLT2抑制劑心臟保護(hù)的機(jī)制包括：改善血流動(dòng)力學(xué)（增加尿鈉排泄以及減少組織間液，但不降低血容量以及不激活神經(jīng)激素系統(tǒng)）和改善血管舒縮功能，增強(qiáng)紅細(xì)胞生成，減少組織鈉鹽以及降低心外膜脂肪或炎癥反應(yīng)，降低交感神經(jīng)張力，優(yōu)化能量變化，降低腎小球過(guò)高的囊內(nèi)壓力以及控制超濾性損傷，抑制腎臟氧化應(yīng)激。雖然SGLT2抑制劑的機(jī)制還未充分明確，但已提出多種可能機(jī)制，包括利尿降低前負(fù)荷和后負(fù)荷，改變心肌代謝，預(yù)防心肌纖維化，抑制心肌Na+/H+交換從而降低胞漿內(nèi)鈉和鈣水平保護(hù)心臟，改變細(xì)胞因子和脂肪因子表達(dá)及其他機(jī)制。最近對(duì)衰老老鼠的研究顯示，恩格列凈顯著改善衰老相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈硬化。

SGLT2抑制劑已成為T2D患者重要的新型口服藥物。T2D患者的大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)顯示，多數(shù)藥物可降低ASCVD和（或）DKD患者的嚴(yán)重心血管不良事件（MACE），以及降低HF住院的風(fēng)險(xiǎn)[7]。但DECLARE和VERTIS-CV試驗(yàn)未能證實(shí)達(dá)格列凈和艾托格列凈顯著降低MACE[8,9]，故SGLT2抑制劑對(duì)MACE的降低似乎不具有類效應(yīng)。對(duì)HF高風(fēng)險(xiǎn)的T2D患者可預(yù)防癥狀性HF發(fā)生，從而降低HF住院率，故對(duì)T2D患者HF發(fā)生具有一級(jí)預(yù)防作用，由于這些試驗(yàn)入組患者約90%基線無(wú)明確HF和HF的臨床特征[4]。而DAPA-HF[10]和DELIVER試驗(yàn)顯示SGLT2抑制劑對(duì)射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭（HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)輕度減低型心力衰竭（HFmrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）患者治療均受益，達(dá)格列凈顯著降低心血管死亡或HF惡化的風(fēng)險(xiǎn)，改善HF相關(guān)癥狀；T2D和非T2D亞組間達(dá)格列凈的治療益處無(wú)差異。DEFINE-HF試驗(yàn)[11]中觀察到，達(dá)格列凈改善HFrEF患者癥狀、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量。同樣恩格列凈降低心力衰竭患者心血管死亡和心衰住院復(fù)合終點(diǎn)[12]，無(wú)論HFrEF還是HFpEF。目前臨床試驗(yàn)顯示，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈、艾托格列凈、索格列凈五種SGLT2抑制劑對(duì)HF的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防治療具有類效應(yīng)。在心血管預(yù)后試驗(yàn)中，盡管腎臟事件的硬終點(diǎn)數(shù)量少，但腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的二級(jí)預(yù)后終點(diǎn)恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈三種藥物一致減少，然而近期試驗(yàn)顯示艾托格列凈和索格列凈不具有腎臟保護(hù)作用[9,13]。SGLT2抑制劑的心腎保護(hù)作用與有無(wú)糖尿病、腎功能及血壓水平均無(wú)關(guān)。表1中顯示心血管預(yù)后試驗(yàn)中SGLT2抑制劑對(duì)T2D患者的心腎保護(hù)效果[4]。

表1 心血管預(yù)后試驗(yàn)中SGLT-2抑制劑對(duì)2型糖尿病患者的心腎保護(hù)效果

2022年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)推薦[3,14]：合并明確ASCVD或明確腎臟病的T2D患者，推薦使用一種具有心血管疾病益處的SGLT2抑制劑，作為心血管風(fēng)險(xiǎn)總體控制和（或）降糖策略的用藥之一（A級(jí)證據(jù)）。T2D合并明確ASCVD、多項(xiàng)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)因素、或DKD，推薦使用一種具有心血管疾病益處的SGLT2抑制劑，降低MACE和（或）HF住院的風(fēng)險(xiǎn)（A級(jí)證據(jù)）。T2D合并明確ASCVD或多種ASCVD風(fēng)險(xiǎn)因素，可以考慮聯(lián)合一種具有心血管益處的SGLT-2抑制劑和一種具有心血管益處的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），可進(jìn)一步降低心血管和腎臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)（A級(jí)證據(jù)）。T2D合并CVD患者，推薦使用恩格列凈降低死亡風(fēng)險(xiǎn)（ⅠB）。最佳化血糖控制以降低慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)或延緩其進(jìn)展（A級(jí)證據(jù)）。T2D合并DKD的患者，如果eGFR≥25 ml/min·1.73 m2，同時(shí)尿白蛋白與尿肌酐比值≥300 mg/g，推薦使用一種SGLT2抑制劑，降低慢性腎臟病的進(jìn)展和心血管事件（A級(jí)證據(jù)）。T2D合并慢性腎臟病的患者，當(dāng)eGFR≥25 ml/min·1.73 m2，同時(shí)尿白蛋白與尿肌酐比值≥300 mg/g時(shí)，考慮額外使用一種SGLT2抑制劑，進(jìn)一步降低心血管風(fēng)險(xiǎn)（A級(jí)證據(jù)）。ASCVD定義為由于動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的冠心病、腦血管病或周圍動(dòng)脈疾病。

2021年歐洲急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南建議，推薦SGLT2抑制劑（卡格列凈，達(dá)格列凈，恩格列凈，艾托格列凈和索格列凈）用于T2D處于心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者，以降低HF住院、心血管不良事件，終末期腎功能障礙以及心血管死亡（ⅠA）。推薦SGLT2抑制劑（達(dá)格列凈，恩格列凈和索格列凈）用于T2D合并HFrEF患者，以降低HF住院和心血管死亡（ⅠA）。推薦SGLT2抑制劑（卡格列凈，達(dá)格列凈，恩格列凈，艾托格列凈和索格列凈）用于T2D處于心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)或合并心血管疾病的患者，以預(yù)防HF住院（ⅠA）。推薦達(dá)格列凈和恩格列凈用于HFrEF患者，降低HF住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)（ⅠA）。

2022年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心力衰竭管理指南，對(duì)有癥狀慢性HFrEF患者，無(wú)論是否存在T2D，推薦使用SGLT2抑制劑降低HF住院和心血管死亡率（ⅠA）；對(duì)HFmrEF和HFpEF患者，SGLT2抑制劑有助于降低HF住院和心血管死亡率（ⅡaBR）。T2D合并明確心血管疾病或處于心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)使用SGLT2抑制劑預(yù)防HF住院（ⅠA）。HF合并T2D患者，推薦使用SGLT2抑制劑治療高血糖以及降低HF相關(guān)的發(fā)病率和死亡率（ⅠA）。

2 SGLT2抑制劑降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病事件的臨床證據(jù)

The EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)[15]對(duì)T2D合并心血管疾病患者進(jìn)行恩格列凈與安慰劑比較，顯示3項(xiàng)嚴(yán)重心血管不良事件主要終點(diǎn)相對(duì)減少14%（HR=0.86，95%CI：0.74 ～0.99）。主要預(yù)后終點(diǎn)的降低和全因死亡率32%的降低，主要由于心血管死亡38%的減低驅(qū)動(dòng)（HR=0.62，95%CI：0.49～0.77）。恩格列凈對(duì)致命性和非致命性心肌梗死效果僅中等（HR=0.87，95%CI：0.70～1.09）；致命性和非致命性卒中無(wú)顯著性差異（HR=1.18，95%CI：0.89～1.56）。但二級(jí)終點(diǎn)H F住院降低3 5%（H R=0.6 5，9 5%C I：0.50～0.85）。累積事件復(fù)合終點(diǎn)早期受益，無(wú)論基線有無(wú)HF患者一致受益。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）特別批準(zhǔn)恩格列凈降低T2D合并明確心血管疾病成人患者心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

兩項(xiàng)大規(guī)模、心血管預(yù)后隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了卡格列凈對(duì)MACE的效果，CANVAS和CANVAS-R試驗(yàn)[16]分別入組4330例和5812例T2D合并ASCVD或合并2項(xiàng)或以上心血管風(fēng)險(xiǎn)因素患者，72%患者有明確ASCVD。CANVAS試驗(yàn)卡格列凈100 mg或300 mg；CANVAS-R試驗(yàn)卡格列凈 100 mg，選擇性增加至300 mg。兩個(gè)CANVAS試驗(yàn)的匯總分析顯示，3項(xiàng)不良事件主要終點(diǎn)相對(duì)下降14%（HR=0.86，95%CI：0.75～0.97），HF住院或心血管死亡相對(duì)下降22%（HR=0.78，95%CI：0.67～0.91）。但對(duì)一級(jí)終點(diǎn)的各項(xiàng)終點(diǎn)CANVAS試驗(yàn)無(wú)足夠效能得出結(jié)果，各項(xiàng)終點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：即心血管死亡（HR=0.87，95%CI：0.72～1.06），致命性或非致命性心肌梗死（HR=0.89，95%CI：0.73～1.09），致命性或非致命性卒中（HR=0.87，95%CI：0.69～1.09），全因死亡率降低估測(cè)值相同（H R=0.8 7，9 5%C I：0.74～1.01）。與EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)結(jié)果相同，SGLT2抑制劑不同劑量的預(yù)后無(wú)差異。但是卡格列凈組下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)增高（6.3例 vs. 3.4例，1000人/年），（HR=1.97，95%CI：1.41～2.75）。CREDENCE試驗(yàn)[17]入組T2D合并DKD的患者，三項(xiàng)嚴(yán)重心血管不良事件為預(yù)設(shè)二級(jí)預(yù)后終點(diǎn)?；颊唠S機(jī)給予卡格列凈100 mg或安慰劑，心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合MACE終點(diǎn)相對(duì)降低20%（HR=0.80，95%CI：0.67～0.95）。盡管全因死亡率降低無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但相對(duì)降低17%（HR=0.83，95%CI：0.68～1.02）。目前FDA批準(zhǔn)，卡格列凈對(duì)明確心血管疾病患者可降低MACE風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)DKD合并白蛋白尿患者可預(yù)防HF住院，延緩DKD患者進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

DECLARE-TIMI 58[8]是迄今SGLT2抑制劑最大的臨床試驗(yàn)，入選17160例患者T2D合并ASCVD或ASCVD多種風(fēng)險(xiǎn)因素患者，其中59.4%患者無(wú)明確的ASCVD，絕大部分患者腎功能正常以及無(wú)明顯白蛋白尿。達(dá)格列凈10 mg相對(duì)降低MACE 7%（HR=0.93，95%CI：0.84～1.03），全因死亡率降低7%（HR=0.93，95%CI：0.82～1.04），均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)中，達(dá)格列凈10 mg降低MACE較小的治療效果是反映更低危的患者人群或真正藥物特異性效應(yīng)，還是反映二者共同導(dǎo)致的，仍然不清。但心血管死亡率或HF住院率復(fù)合終點(diǎn)顯著降低（HR=0.83，95%CI：0.73～0.95）。目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)，達(dá)格列凈10 mg對(duì)T2D合并明確ASCVD或處于ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)的患者降低HF風(fēng)險(xiǎn)。

VERTIS-CV試驗(yàn)[9]結(jié)果，對(duì)心血管死亡、非致命性心肌梗死或卒中主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，艾托格列凈5 mg/d或15 mg/d和安慰劑相似（HR=0.97，95%CI：0.85～1.11）。SCORED試驗(yàn)[13]入組10 584例T2D合并DKD患者（eGFR為25～60 ml/min·1.73 m2），合并或不合并白蛋白尿，索格列凈200 mg/d或400 mg/d降低MACE事件16%（P=0.035），心肌梗死和卒中顯著降低32%和34%。索格列凈不僅抑制SGLT-2，同時(shí)也抑制SGTL-1減少腸道葡萄糖吸收。索格列凈對(duì)嚴(yán)重腎功能衰竭患者能夠降低HbA1C水平，可能通過(guò)抑制SGLT-1活性而非抑制SGLT-2降低血糖。

3 SGLT2抑制劑降低心力衰竭事件的臨床證據(jù)

糖尿病患者心力衰竭發(fā)病不斷增加，為糖尿病患者發(fā)病率和死亡率的重要原因之一。數(shù)據(jù)庫(kù)和注冊(cè)中心所有發(fā)表的隨機(jī)試驗(yàn)和多項(xiàng)觀察性研究顯示，SGLT2抑制劑對(duì)預(yù)防HF住院以及HF住院和心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)具有一致獲益。SGLT2抑制劑對(duì)不同級(jí)別心力衰竭患者預(yù)防住院的效果似乎完全一致。

EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)[15]，心血管死亡和HF住院為探索性次要預(yù)后終點(diǎn)。隨機(jī)于恩格列凈的患者心血管死亡和HF住院終點(diǎn)降低34%（HR=0.66，95%CI：0.55～0.79）。而單純HF住院終點(diǎn)同樣降低（HR=0.65，95%CI：0.50～0.85）。CANVAS研究[16]，卡格列凈降低HF住院33%（HR=0.67，95%CI：0.52～0.87）。CREDENCE試驗(yàn)[17]，隨機(jī)于卡格列凈患者HF住院風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低39% （HR=0.61，95%CI：0.47～0.80），降低心血管死亡和心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)31%（HR=0.69，95%CI：0.57～0.83）。DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)[8]，心血管死亡和HF住院是雙重主要終點(diǎn)之一，隨機(jī)于達(dá)格列凈患者該主要終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低17%（HR=0.83，95%CI：0.73～0.95）；該終點(diǎn)的降低主要由于HF住院降低27%而驅(qū)動(dòng)（HR=0.73，95%CI：0.61～0.88）。同樣VERTIS-CV試驗(yàn)顯示艾托格列凈顯著降低HF住院率30%（HR=95%，95%CI：0.54～0.90）。不論既往有無(wú)HF病史或入組時(shí)是否合并ASCVD的患者，該觀察結(jié)果一致。重要的是，T2D患者的心血管預(yù)后試驗(yàn)中，約90%患者基線狀態(tài)無(wú)HF，因此SGLT2抑制劑對(duì)HF一級(jí)預(yù)防作用是明確并一致的。

而DAPA-HF試驗(yàn)[18]專門設(shè)計(jì)對(duì)明確HF患者治療是否也同樣有效（包括2糖尿病患者和無(wú)糖尿病患者）。DAPA-HF試驗(yàn)入組HFrEF的患者，其中一半以上的患者不合并糖尿病，顯示心血管死亡和HF惡化風(fēng)險(xiǎn)達(dá)格列凈相對(duì)降低26%（HR=0.74，95%CI：0.65～0.85），以及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立降低18%（HR=0.82，95%CI：0.69～0.98），HF相關(guān)癥狀負(fù)荷減輕。剛剛發(fā)布的DELIVER試驗(yàn)入組HFmrEF或HFpEF患者，無(wú)論是否合并糖尿病，達(dá)格列凈治療組復(fù)合終點(diǎn)顯著降低，主要終點(diǎn)為心血管死亡、心衰住院或因心衰急診就診的復(fù)合終點(diǎn)。DEFINE-HF為一項(xiàng)較小規(guī)模多中心隨機(jī)試驗(yàn)[11]，入選美國(guó)HFrEF患者，合并或不合并糖尿病，同樣達(dá)格列凈僅僅治療12周就顯著改善HF相關(guān)癥狀，功能狀態(tài)，生活質(zhì)量；盡管平均N末端腦鈉肽前體無(wú)顯著性差異，其為研究的共同主要終點(diǎn)。PRESERVED-HF試驗(yàn)服用達(dá)格列凈12周可顯著改善HFpEF患者癥狀、體力活動(dòng)和6 min步行距離。重要的是，無(wú)論是否合并T2D這些結(jié)果一致。

EMPEROR-Reduced試驗(yàn)[12]恩格列凈降低HFrEF患者心血管死亡和心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)25%（HR=0.75，95%CI：0.65～0.86），心力衰竭總體住院率下降30%（HR=0.70，95%CI：0.58～0.85）。EMPEROR-Preserved試驗(yàn)結(jié)果，恩格列凈降低HFpEF患者心血管死亡或心力衰竭住院21%（HR=0.79，95%CI：0.69～0.90，P＜0.001），心力衰竭住院率降低27%（HR=0.73，95%CI：0.61～0.88，P＜0.00），無(wú)論是否合并糖尿病。

SOLOIST-WHF試驗(yàn)[19]入組T2D近期由于HF惡化住院患者，主要終點(diǎn)為心血管死亡、因HF住院或急診就診的總數(shù)，索格列凈降低主要終點(diǎn)33%（HR=0.67，95%CI：0.52～0.85，P＜0.001），心血管死亡無(wú)顯著降低（HR=0.84，95%CI：0.58～1.22），全因死亡率無(wú)顯著降低（HR=0.82，95%CI：0.59～1.14）。實(shí)際上，SGLT2抑制劑對(duì)預(yù)防和治療HFrEF和HFpEF的作用證據(jù)增強(qiáng)。

一項(xiàng)薈萃分析納入9項(xiàng)試驗(yàn)共67190患者，有或無(wú)T2D，基線時(shí)合并或不合并HF，或因HF住院，評(píng)價(jià)五種SGLT-2抑制劑的效果，包括恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈、艾托格列凈和索格列凈。匯總分析顯示，服用SGLT-2抑制劑降低HF住院風(fēng)險(xiǎn)32%（95%CI：0.6～0.74），無(wú)論有無(wú)糖尿病。而且SCORED[13]和SOLOIST-WHF[19]試驗(yàn)入組一定比例的HFpEF患者，均顯示索格列凈有效降低HF住院率。對(duì)HFrEF患者聯(lián)用β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑和腦啡肽酶抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療5年降低死亡率63%，加用SGLT-2抑制劑18個(gè)月進(jìn)一步絕對(duì)降低全因死亡率2.3%，四種藥物聯(lián)合是降低HF患者死亡率最經(jīng)濟(jì)有效的治療策略之一[20]。

4 SGLT2抑制劑降低腎臟事件的臨床證據(jù)

高達(dá)40%的美國(guó)成人糖尿病人群患有腎臟病[21]。4項(xiàng)預(yù)后試驗(yàn)[22]的薈萃分析顯示(包括EMPA-REG、CANVAS、DECLARE及CREDENCE試驗(yàn))，SGLT-2抑制劑降低透析、腎移植或腎臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)33%，降低終末期腎臟病（ESKD）35%，降低急性腎損傷25%。T2D患者，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈對(duì)腎功能具有全面腎臟保護(hù)作用，與RAAS阻滯劑聯(lián)合治療，對(duì)白蛋白尿、eGFR下降以及進(jìn)展為ESKD具有明顯益處。

CREDENCE是明確DKD合并白蛋白尿患者的首項(xiàng)試驗(yàn)，專門評(píng)價(jià)卡格列凈對(duì)主要腎臟終點(diǎn)的效果?？ǜ窳袃艚档椭饕獜?fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)30%，包括ESKD、血清肌酐倍增以及腎臟或心血管性死亡（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82）。CREDENCE試驗(yàn)中[17]，入選患者eGFR低至30 ml/min·1.73 m2，即使eGFR低于該界限值仍然使用卡格列凈治療，試驗(yàn)中eGFR最低組的益處和不良反應(yīng)與其他患者一致。相似的效果在CANVAS試驗(yàn)（HR=0.60，95%CI：0.47～0.77）、DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)（HR=0.53，95%CI：0.43～0.66）和EMPA REG OUTCOME試驗(yàn)（HR=0.54，95%CI：0.40～0.75）預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析中同樣觀察到，顯示卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈具有腎保護(hù)效果[15,16,18]。EMPERORReduced試驗(yàn)[12]恩格列凈腎臟復(fù)合終點(diǎn)下降50%（HR=0.50，95%CI：0.32～0.77），而eGFR最低達(dá)20 ml/min·1.73 m2。DAPA-CKD試驗(yàn)[23]評(píng)價(jià)達(dá)格列凈對(duì)慢性腎臟病合并或不合并T2D患者的效果，主要復(fù)合終點(diǎn)降低39%（HR=0.61，95%CI：0.51～0.72，P＜0.001），主要復(fù)合終點(diǎn)為eGFR持續(xù)降低至少50%、ESKD或腎臟或心血管性死亡。解釋這些觀察結(jié)果的機(jī)制可能包括：管-球反饋、降低腎小球過(guò)高的囊內(nèi)壓力、控制超濾性損傷，以及對(duì)鈉氫交換作用。但是VERTIS-CV試驗(yàn)和SCORED試驗(yàn)[9,13]分別顯示，艾托格列凈和索格列凈對(duì)腎臟終點(diǎn)事件無(wú)明顯降低，以至于懷疑SGLT-2抑制劑對(duì)腎臟保護(hù)是否具有類效應(yīng)。DAPA-CKD試驗(yàn)亞組分析顯示達(dá)格列凈改善IgA腎病患者預(yù)后。

5 SGLT2抑制劑的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防治療

匯總57篇文章涉及4 549 481例T2D患者的資料發(fā)現(xiàn)[24]，CVD患病率為32.2%，即三分之一的T2D患者患有CVD；但在心血管預(yù)后試驗(yàn)中65%患者基線時(shí)具有明確的CVD，完全不符合流行病學(xué)比例。而且為確保最短期具有足夠數(shù)量的不良事件發(fā)生，研究者入組的多數(shù)患者為既往發(fā)生過(guò)心血管事件和（或）明確的心血管疾病。而且EMPA-REG和VERTIS-CV試驗(yàn)均僅入組二級(jí)預(yù)防的患者，因此沒(méi)有足夠的效力獲得一級(jí)預(yù)防作用效果，獲益僅見于合并ASCVD患者[25]。不同藥物對(duì)MACE的一二級(jí)預(yù)防治療的差異性仍有待更多證據(jù)明確；但所有5項(xiàng)試驗(yàn)一致顯示5種SGLT-2抑制劑對(duì)HF具有相似保護(hù)作用，無(wú)論一級(jí)還是二級(jí)預(yù)防治療及病因如何。恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈三種藥物對(duì)腎臟具有二級(jí)預(yù)防保護(hù)作用，及卡格列凈和達(dá)格列凈對(duì)腎臟具有一級(jí)預(yù)防保護(hù)作用。表2顯示SGLT-2抑制劑對(duì)心腎保護(hù)的一二級(jí)預(yù)防作用。2020年美國(guó)專家共識(shí)決策中[7]，恩格列凈對(duì)心血管保護(hù)作用的推薦劑量為10 mg/d。卡格列凈對(duì)心血管保護(hù)作用的推薦劑量為100 mg/d，eGFR為30～59 ml/min·1.73 m2時(shí)卡格列凈最大劑量為100 mg/d。達(dá)格列凈對(duì)心血管保護(hù)作用的推薦劑量為10 mg/d。

表2 心血管預(yù)后試驗(yàn)中SGLT-2抑制劑對(duì)2型糖尿病患者心腎保護(hù)的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防效果

6 SGLT2抑制劑的安全性

既往對(duì)SGLT2抑制劑發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者，妊娠或母乳喂養(yǎng)者，透析者SGLT2抑制劑禁忌；eGFR＜30 ml/min·1.73 m2者達(dá)格列凈禁忌，終末期腎病者恩格列凈和達(dá)格列凈禁忌，嚴(yán)重腎功能損害者恩格列凈禁忌。eGFR＜20 ml/min·1.73 m2者不推薦使用恩格列凈，eGFR＜30 ml/min·1.73 m2者不推薦使用卡格列凈，eGFR＜45 ml/min·1.73 m2者不推薦使用達(dá)格列凈。使用SGLT2抑制劑治療的最初幾周內(nèi)應(yīng)監(jiān)查腎功能，尤其基線腎功能障礙的患者。

服用SGLT2抑制劑患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低，除非與胰島素或胰島素促泌劑合用（如磺酰脲類和格列奈類藥物）。如果基線HbA1控制良好或既往頻繁發(fā)作低血糖事件，啟動(dòng)SGLT2抑制劑治療時(shí)，對(duì)磺酰脲類藥物或格列奈類藥物應(yīng)減量或停用，同時(shí)考慮減少胰島素劑量約20%。服用SGLT2抑制劑發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒的患者，盡管通常血糖中度升高，但可能在無(wú)明顯高血糖時(shí)也發(fā)生酮癥酸中毒，常稱為正常血糖型糖尿病酮癥酸中毒。在大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，此種風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低，尤其不需皮下注射胰島素治療的患者。CREDENCE試驗(yàn)中卡格列凈較安慰劑糖尿病酮癥酸中毒增加，分別為2.2/1000人·年 vs. 0.2/1000人·年，（HR=10.80，95%CI：1.39～83.65）。具有酮癥酸中毒跡象或癥狀的患者，如呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛，應(yīng)停止使用SGLT2抑制劑并立即就醫(yī)。應(yīng)注意誘因如停用胰島素、使用潑尼松、脫水、高血糖并采取預(yù)防策略[26]；以及避免最初減少胰島素每日總量＞20%。為預(yù)防術(shù)后酮癥酸中毒，擇期手術(shù)前至少3 d停用SGLT2抑制劑。復(fù)合胰島素方案或既往血糖波動(dòng)大的患者，應(yīng)與糖尿病科臨床醫(yī)生合作啟動(dòng)SGLT2抑制劑治療。約5%～10%成年發(fā)病的糖尿病患者為晚發(fā)性Ⅰ型糖尿病。這些患者糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加，以及對(duì)Ⅰ型糖尿病患者無(wú)心血管預(yù)后臨床試驗(yàn)資料。

所有SGLT2抑制劑均觀察到生殖道真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加，多數(shù)情況女性為念珠菌性陰道炎，男性龜頭炎。使用這些藥物的所有患者應(yīng)注意會(huì)陰衛(wèi)生。盡管這些感染不嚴(yán)重，通常短暫抗真菌藥物治療后趨于消失，但感染并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)患者，包括免疫功能低下者，應(yīng)進(jìn)行教育以及嚴(yán)密監(jiān)查[5]。盡管上市后有報(bào)道腎盂腎炎和尿膿毒血癥需要住院治療，但大規(guī)模試驗(yàn)顯示SGLT2抑制劑和安慰劑之間泌尿道感染發(fā)生率無(wú)差異。上市后罕見的報(bào)道會(huì)陰壞死性筋膜炎，導(dǎo)致FDA警告要求添加于SGLT2抑制劑處方說(shuō)明書中；這些罕見的嚴(yán)重感染是否與SGLT2抑制劑存在因果關(guān)系仍不清[27]，但DECLARE試驗(yàn)未見到壞死性筋膜炎安全性警覺(jué)信號(hào)。

CANVAS試驗(yàn)顯示，卡格列凈導(dǎo)致下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)增加，平均126周隨訪觀察到每1000人/年截肢發(fā)生率為6.3 vs. 3.4（P＜0.001），促使2017年5月FDA對(duì)卡格列凈的處方信息增加黑框警告[3]。CREDENCE試驗(yàn)，卡格列凈較安慰劑并不明顯增加截肢的發(fā)生率，每1000人/年截肢事件發(fā)生率分別為12.3 vs. 11.2（HR=1.11，95%CI：0.79～1.56）。CREDENCE試驗(yàn)較CANVAS截肢發(fā)生率較高，是由于人群風(fēng)險(xiǎn)較高。但是CREDENCE試驗(yàn)對(duì)足部的檢查更加嚴(yán)格，可能減輕該種結(jié)果的再次發(fā)生。艾托格列凈的處方信息報(bào)道Ⅲ期臨床試驗(yàn)，艾托格列凈15 mg較安慰劑截肢發(fā)生率增加（0.5% vs. 0.1%）。在DECLARE-TIMI 58或DAPA-HF試驗(yàn)中，達(dá)格列凈未觀察到該風(fēng)險(xiǎn)；EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)的事后分析中，也未觀察到恩格列凈具有該風(fēng)險(xiǎn)。雖然截肢風(fēng)險(xiǎn)可能增加的臨床意義尚不清楚，但對(duì)周圍動(dòng)脈疾病既往史、嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變、糖尿病性下肢潰瘍、或軟組織感染的患者提出警示。應(yīng)謹(jǐn)慎用于既往截肢、嚴(yán)重周圍神經(jīng)病、嚴(yán)重外周血管病、或活動(dòng)性糖尿病足潰瘍或軟組織感染的患者，即使使用SGLT2抑制劑也應(yīng)考慮卡格列凈的替代藥物。所有服用SGLT2抑制劑的患者應(yīng)定期進(jìn)行足部檢查。

CANVAS試驗(yàn)使用卡格列凈患者骨折更多見，包括低創(chuàng)傷事件；但是CANVAS-R或CREDENCE試驗(yàn)，或恩格列凈、達(dá)格列凈的大規(guī)模試驗(yàn)，并未見骨折增多。鑒于SGLT2抑制劑的利尿和降壓作用，增加容量衰竭與低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，在大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，卡格列凈的風(fēng)險(xiǎn)輕度增高；而恩格列凈或達(dá)格列凈并不增加，即使HFrEF患者，幾乎所有患者使用攀利尿劑，與攀利尿劑合用具有潛在的利鈉肽作用[28]。但是盡量教育患者識(shí)別脫水的跡象和癥狀，可能是臨床試驗(yàn)外更值得關(guān)注的問(wèn)題。使用SGLT2抑制劑可能易于發(fā)生血容量減低，如果可能考慮停用或減少利尿劑劑量。盡管SGLT2抑制劑存在早期急性腎損傷的擔(dān)憂，但迄今的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未觀察到這些風(fēng)險(xiǎn)；實(shí)際SGLT2抑制劑的多項(xiàng)試驗(yàn)顯示急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑明顯低。急性腎損傷時(shí)應(yīng)停用SGLT2抑制劑。慢性腎臟病患者的多項(xiàng)大規(guī)模預(yù)后試驗(yàn)正在進(jìn)行，無(wú)論是否患有糖尿病，其中DAPA-CKD試驗(yàn)，由于對(duì)慢性腎臟病患者有益而早期終止。

7 SGLT2抑制劑治療決策以及探索領(lǐng)域

心血管專家治療T2D的模式正在改變，既往心血管專家對(duì)糖尿病患者的治療主要是最佳控制危險(xiǎn)因素。控制血糖的藥物并非由心血管專家選擇，部分原因是并沒(méi)有期望對(duì)心血管疾病直接獲益。但是近年進(jìn)入臨床的SGLT2抑制劑和GLP-1RA顯示，為降糖研發(fā)的某些藥物可直接改善心血管預(yù)后。大規(guī)模、隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，SGLT2抑制劑中的某些藥物降低T2D患者急性心肌梗死、卒中和心血管死亡的發(fā)生率，多數(shù)患者合并明確的ASCVD。即使無(wú)T2D的患者，強(qiáng)有力的證據(jù)支持SGLT2抑制劑同樣對(duì)心力衰竭獲益，并改善腎臟預(yù)后。因此目前心血管專家需要將這些藥物聯(lián)合用于T2D的管理治療中，與糖尿病初級(jí)保健醫(yī)生協(xié)調(diào)，使糖尿病患者的臨床預(yù)后最佳化。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南和共識(shí)對(duì)T2D新型藥物治療提供指導(dǎo)，推薦啟動(dòng)和監(jiān)查SGLT2抑制劑和GLP-1RA，以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo)。這些新型藥物的相關(guān)治療策略應(yīng)與目前風(fēng)險(xiǎn)因素控制共同預(yù)防T2D患者的MACE事件，包括血脂管理和血壓管理，以及抗血小板治療，應(yīng)融入指南指導(dǎo)糖尿病治療[29,30]。糖尿病合并心血管疾病的治療日漸復(fù)雜化，其涉及多專業(yè)領(lǐng)域醫(yī)生和高級(jí)臨床實(shí)踐工作者，包括初級(jí)保健專業(yè)、內(nèi)分泌學(xué)、心血管病學(xué)、腎臟學(xué)、足科學(xué)和眼科學(xué)。這些高危患者治療的主要目的是改善生存和生活質(zhì)量。獲得這些重要目標(biāo)需要以團(tuán)隊(duì)為基礎(chǔ)達(dá)到最佳預(yù)后，如果能夠合理使用，多種SGLT2抑制劑可顯著降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。更多證據(jù)不斷出現(xiàn)，其他心血管預(yù)后試驗(yàn)正在進(jìn)行。因此對(duì)該領(lǐng)域相關(guān)患者的治療仍可能持續(xù)快速變化。隨著新的證據(jù)的出現(xiàn)SGLT2抑制劑的治療策略將不斷更新，但是改善T2D合并明確ASCVD患者心血管預(yù)后的總體目標(biāo)將永恒不變。

對(duì)心血管藥物面對(duì)的挑戰(zhàn)通常是，如何優(yōu)選和按序選擇一系列新型藥物降低該人群嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，包括魚油衍生藥物，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制劑，抗血小板藥物，抗栓藥物，抗炎藥物，以及SGLT2抑制劑和GLP-1RA。SGLT2抑制劑降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的效果而非降糖直接作用，該新型藥物不僅改善血糖控制同時(shí)降低心腎事件風(fēng)險(xiǎn)；但是眾多適合的患者仍未接受這些藥物治療，需要強(qiáng)力推進(jìn)SGLT2抑制劑在臨床實(shí)踐的合理使用。而且正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，尋求SGLT2抑制劑對(duì)更廣泛人群降低心血管事件，如急性心力衰竭和心肌梗死后患者。不同類型慢性腎臟病患者SGLT2抑制劑的選擇和劑量探索。全球共有18款SGLT2抑制劑已經(jīng)獲批上市用于T2D治療，還有將近20款處于臨床研究階段的SGLT2靶點(diǎn)藥物。如伊格列凈（依格列凈，ipraglifozin）、魯格列凈（luseoglifozin）、托格列凈（tofoglifozin）于2014年日本上市，瑞格列凈（remoglifozin）2019年印度上市[31]，貝格列凈（bexagliflozin）[32]。國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)的列凈類藥物品種包括萬(wàn)格列凈、榮格列凈、泰格列凈（tianagliflozin）、加格列凈和恒格列凈等。而舍格列凈（Sergliflozin）由于其藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性差、對(duì) SGLT2 的選擇性不強(qiáng)，已被停止研發(fā)。