局部晚期宮頸癌同步放化療的研究進(jìn)展

趙趕超，鄭濤

重慶市奉節(jié)縣人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 404600

宮頸癌屬于全球范圍內(nèi)的第二大女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤疾病。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟將Ⅰb2以及Ⅱa2局部大腫塊型宮頸癌定義為局部晚期宮頸癌。通過調(diào)強(qiáng)放療、三維后裝放療屬于目前局部中晚期宮頸癌放療的主要治療方法。以5年隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果為根據(jù)，通過同步順鉑進(jìn)行放化療，是局部晚期宮頸癌患者的主要治療措施，患者的5年內(nèi)生存率也會(huì)提升至60%～75%，而通過誘導(dǎo)化療、輔助化療以及同步放化療的各種組合模式是否能夠有效治療局部晚期宮頸癌患者，尚未可知。本文作者通過研究化療中同步放化療、術(shù)前或者同步放化療前的輔助化療、同步放化療后的輔助化療以及放療中的內(nèi)外照射治療現(xiàn)狀進(jìn)行闡述，為臨床中局部晚期宮頸癌患者的放化療提供指導(dǎo)。

1 化療

1.1 同步放化療

根據(jù)5項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表示，順鉑同步放化療的病死率和單純放療相比，降低30%～50%，由此可見，順鉑同步放化療能夠?qū)植客砥趯m頸癌患者起到有效的治療效果。還有3項(xiàng)隨訪研究表示，順鉑同步放化療治療的患者，其無進(jìn)展生存期以及總生存期明顯延長(zhǎng)[1]。一項(xiàng)數(shù)據(jù)分析研究結(jié)果表明，通過同步放化療治療，患者的5年生存率明顯高于單純放療治療的患者[2]。一項(xiàng)國外的研究結(jié)果也表明，通過同步放化療治療宮頸癌患者，其3年生存率高于單純放療的患者。而卡鉑或者非鉑類藥物對(duì)患者進(jìn)行同步放療，能夠治療對(duì)順鉑不耐受的患者[3]。還有研究表示，通過順鉑聯(lián)合多西他賽同步放療治療的患者，其近期客觀緩解率明顯升高，所以，順鉑聯(lián)合多西他賽同步放療，也可以作為宮頸癌患者的主要治療方法[4]。在所有的治療措施中，通過順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶、羥基脲同步放療治療后，患者的5年生存率更高，而單純采用順鉑同步放療治療的患者不良反應(yīng)較低。但目前仍缺乏充分證據(jù)表明其他化療措施高于順鉑，目前同步放化療方案中最佳的順鉑劑量為30～40 mg/（m2×7 d）[5]。由此可見，同步放療藥物的效果和劑量以及療程具有密切聯(lián)系，因此，需要控制劑量以及療程，從而對(duì)患者的臨床療效以及安全性進(jìn)行控制。

1.2 術(shù)前或者同步放化療前的輔助化療

新輔助化療的理論依據(jù)包括以下幾點(diǎn)：①降低腫瘤負(fù)荷，對(duì)于手術(shù)治療無法耐受的患者，逐漸適應(yīng)手術(shù)，轉(zhuǎn)變?yōu)榭山邮苁中g(shù)治療；②使腫瘤血管的生成量增加，降低乏氧細(xì)胞的數(shù)量；③將亞臨床病灶消除，進(jìn)而使患者的生存以及預(yù)后效果得以改善。對(duì)于放療資源相對(duì)匱乏的地區(qū)以及國家，想要彌補(bǔ)放療的缺陷，就需要采用新輔助化療方法輔助治療。同時(shí)，對(duì)于年輕未生育的女性人群，為了保留卵巢功能，可能會(huì)選擇新輔助化療方法進(jìn)行治療。一項(xiàng)研究表示，通過新輔助化療方法聯(lián)合手術(shù)療法進(jìn)行治療的患者，其局部控制率高于單純手術(shù)治療的患者。通過病理學(xué)反應(yīng)探索性分析表明，通過新輔助化療聯(lián)合手術(shù)療法進(jìn)行治療的患者，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁浸潤不良率均低于單純手術(shù)治療的患者，從而使患者對(duì)放療的需求大大降低[6]。臨床有關(guān)研究表示，Ⅰb2期宮頸癌患者通過新輔助化療和手術(shù)治療，其研究結(jié)果表明兩種方法治療后的復(fù)發(fā)率以及病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），新輔助化療治療無其他生存獲益[7]。而局部晚期腫瘤患者發(fā)生宮旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤體積過大，存在乏氧細(xì)胞，從而降低放療敏感性，導(dǎo)致宮頸局部以及宮旁局部腫瘤的消退控制效果不理想。通過新輔助化療聯(lián)合手術(shù)方法進(jìn)行治療，其能夠降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率以及脈管浸潤率，術(shù)后無需放療治療，并且患者的病情可以完全緩解，預(yù)后效果也會(huì)得以改善。

同步放化療前的誘導(dǎo)化療或者新輔助化療屬于國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院常用的治療方法。有學(xué)者的研究結(jié)果表明，通過紫杉醇聯(lián)合順鉑進(jìn)行新輔助化療聯(lián)合單藥順鉑同步放療治療，其臨床療效和單純的順鉑同步放療相比，新輔助化療治療的患者的病情局部控制率以及3年無進(jìn)展生存率明顯高于的單純放療患者[8]。但是，也有其他研究表示，同步放化療前，通過誘導(dǎo)化療，生存獲益不明顯，甚至還會(huì)使患者產(chǎn)生不利影響。還有國外一項(xiàng)研究表明，新輔助化療和單純放療相比，均未能夠使腫瘤患者的生存情況得以改善[9]。另一項(xiàng)研究表明，局部晚期腫瘤患者通過新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療，其腫瘤患者病死率明顯低于單純手術(shù)治療的患者，并且5年生存率提升了至少14%[10]。但是，以上研究的對(duì)照組均為常規(guī)放療治療，并且大約有30%的患者沒有采用后裝放療治療，其中11%患者的盆腔外照射總劑量低于60 Gy，中位總劑量只有70 Gy。近期一項(xiàng)關(guān)于局部晚期腫瘤患者的研究表明，同步放化療患者的5年無病生存率明顯高于單純手術(shù)治療的患者，這也為局部晚期腫瘤患者的治療提供了有力依據(jù)，并且首次提出了新輔助化療聯(lián)合根治術(shù)是否能夠代替同步放化療的相關(guān)問題。

1.3 同步放化療后的輔助化療

一項(xiàng)國外研究表明，局部晚期腫瘤患者分別通過同步順鉑化療以及放療進(jìn)行治療，同步順鉑化療治療的患者，其3年無進(jìn)展生存率提升至74.4%，至少提升了10.0%，其局部復(fù)發(fā)率以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別降低5%～6%。但因?yàn)樵囼?yàn)組患者通過吉西他濱聯(lián)合同步化療方案進(jìn)行治療，研究對(duì)照存在偏倚情況，無法說明生存是否能夠獲益。有前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，通過不同的同步放化療方案進(jìn)行治療，其結(jié)果存在明顯偏倚，通過兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，沒有充分的證據(jù)表示能夠采用輔助化療治療[11]。還有學(xué)者的研究表明，Ⅰb2以及Ⅱb局部晚期腫瘤患者通過新輔助化療聯(lián)合手術(shù)療法進(jìn)行治療，患者的5年無進(jìn)展生存率以及總生存率均較高，至少超過60%，盆腔淋巴結(jié)陽性以及陰性患者的5年內(nèi)總生存率至少為60%以及87%[12]。有相關(guān)研究表明，局部晚期腫瘤患者通過新輔助化療聯(lián)合手術(shù)療法進(jìn)行治療，其臨床療效明顯[13]。國內(nèi)有相關(guān)研究表明，通過同步放化療治療，其療效明顯高于單純同步放化療的治療效果，生存率明顯提升[14]。但有研究表明，通過同步放化療聯(lián)合鞏固化療治療，會(huì)升高不良反應(yīng)發(fā)生率，也無法使患者的生存率以及預(yù)后效果得到有效改善[15]。目前，臨床中只有不超過66%的局部晚期腫瘤患者的生存時(shí)間在5年以上，輔助化療能夠有效根除盆腔殘余病灶、盆腔外的隱匿性疾病，從而獲得生存獲益。

2 放療

2.1 外照射

調(diào)強(qiáng)放療能夠使高劑量區(qū)的分布形狀在三維方向上和病變的形狀一致，靶區(qū)外的劑量會(huì)明顯減低，而提升劑量，能夠升高局部控制率。調(diào)強(qiáng)放療屬于宮頸癌根治性放療的主要治療方法。目前，在外照射方面，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)評(píng)估和盆腔延伸野放療的應(yīng)用次數(shù)最多[16]。

宮體和宮底部的腫瘤能夠經(jīng)過宮底淋巴管，直接通過漏斗韌帶回流至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，但同時(shí)會(huì)存在直接宮頸轉(zhuǎn)移的可能性，所以，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽性患者一般會(huì)存在盆腔淋巴結(jié)陽性情況。Ⅱ期和Ⅲ期的宮頸癌患者腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率只有16%和29%，淋巴結(jié)陰性患者的5年生存率高達(dá)93%，而淋巴結(jié)陽性患者的5年生存率達(dá)到了71%[17]。所以，如果患者發(fā)生髂總、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，則需要采用盆腔延伸野以及腹主動(dòng)脈旁照射治療，照射野上界應(yīng)該達(dá)到腎血管水平。但通過傳統(tǒng)的二維前后野進(jìn)行放療治療，無法有效提升靶區(qū)劑量，而到達(dá)有效根治計(jì)量后，會(huì)無法有效控制疾病，從而加重患者的不良反應(yīng)。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，逐漸成熟，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)照射劑量有所提升，同時(shí)，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率也沒有明顯增加。有學(xué)者的研究結(jié)果表明，存在腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，通過調(diào)強(qiáng)放療，臨床療效確切[18]。

另外，存在盆腔淋巴結(jié)陽性的局部晚期腫瘤患者，通過同步盆腔野放化療治療，是否能夠?qū)ε枨谎由煲斑M(jìn)行預(yù)防照射治療，仍然存在較大的爭(zhēng)議。一項(xiàng)研究表明，Ⅰ期到Ⅲ期的宮頸癌患者，通過腹主動(dòng)脈旁固定劑量45 Gy外照射治療，其病灶局部控制率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率以及生存情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是患者的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率會(huì)明顯降低，并且受到常規(guī)放療技術(shù)的限制，其并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于單純盆腔野放療治療的患者[19]。還有一項(xiàng)類似研究表明，宮頸癌患者通過10年放療治療，其研究結(jié)果表明通過盆腔延伸野預(yù)防照射治療的患者，其10年內(nèi)的生存率只有55%，明顯高于通過盆腔放療治療的患者，通過盆腔延伸野預(yù)防照射治療的患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率為8%，其發(fā)生率高于標(biāo)準(zhǔn)盆腔放療治療的患者[20]。由此可見，通過放療治療的宮頸癌患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，但盆腔延伸野預(yù)防照射能夠在同步放化療前進(jìn)行有效治療，可使臨床獲益。

2.2 內(nèi)照射

后裝放療屬于宮頸癌外照射治療后的主要治療方法。目前，宮頸癌治療后，對(duì)其預(yù)后效果產(chǎn)生影響的主要因素包括腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、A點(diǎn)接受的總劑量。在宮頸癌患者的后裝治療過程中，近些年來通過圖像引導(dǎo)，進(jìn)行腔內(nèi)后裝治療，得到長(zhǎng)足發(fā)展，以電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)為根據(jù)引導(dǎo)的三維后裝技術(shù)，逐漸替代了二維后裝治療方案，不管是從劑量體積分布還是臨床療效方面，均得到了明顯的療效[5]。

隨著計(jì)算機(jī)、影像學(xué)以及放射物理學(xué)的逐漸發(fā)展，臨床研究也逐漸深入，傳統(tǒng)的盆腔照射治療逐漸被三維放射治療、調(diào)強(qiáng)放療、圖像引導(dǎo)放療所替代，近些年來，3D打印技術(shù)野逐漸應(yīng)用于臨床，從而進(jìn)行精準(zhǔn)個(gè)體化放療。3D打印技術(shù)可以應(yīng)用在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的CT、MRI中，具有較高的精度，外形相似的立體，從而形成個(gè)性化解剖模型，從而有效研究患者的個(gè)體化放療劑量[21]。

3 結(jié)語

局部晚期腫瘤患者通過鉑類同步放化療治療，屬于其標(biāo)準(zhǔn)治療模式，而同步放化療前的誘導(dǎo)以及輔助治療效果仍然需要進(jìn)一步研究。目前，調(diào)強(qiáng)放療、三維后裝放療已經(jīng)逐漸成為局部晚期腫瘤患者主要治療方法，并且其最終目的是治愈而不是緩解。腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者的預(yù)后效果相對(duì)較差，盆腔延伸野的預(yù)防性照射療法也將成為未來此類患者的主要治療方法。3D成像技術(shù)也能夠幫助患者實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，應(yīng)用前景廣闊。