美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)胃癌臨床實(shí)踐指南(2022·V2)更新要點(diǎn)及解讀

陳路川 滕文浩 魏晟宏 葉再生

2022年1月，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)表了《NCCN臨床實(shí)踐指南：胃癌2022.V2》(以下簡(jiǎn)稱指南)，該版指南對(duì)胃癌的診斷及全身治療等都做出了更新。

一、診斷檢查

1.二代測(cè)序(next-generation sequencing，NGS)：又稱為高通量測(cè)序，能夠同時(shí)對(duì)上百萬甚至數(shù)十億個(gè)DNA分子進(jìn)行測(cè)序，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模、高通量測(cè)序的目標(biāo)，是繼Sanger測(cè)序之后的革命性進(jìn)步，是腫瘤精準(zhǔn)診療的重要環(huán)節(jié)[1]。指南推薦采用PCR或二代測(cè)序檢測(cè)所有新診斷病人的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI)，并將“NGS有幾個(gè)固有的局限性”語(yǔ)句刪除，進(jìn)一步肯定NGS的作用，提高了臨床推薦度。同樣，對(duì)于無法進(jìn)行傳統(tǒng)活檢或疾病監(jiān)測(cè)的轉(zhuǎn)移性或進(jìn)展期胃癌病人，則需要進(jìn)行基于NGS的綜合基因組譜分析檢測(cè)。

2.貧血處理：根據(jù)《NCCN臨床實(shí)踐指南：造血生長(zhǎng)因子2022.V1》癌癥誘發(fā)貧血管理意見，對(duì)于血紅蛋白≤11 g/dl或低于基線≥2 g/dl的病人進(jìn)行貧血評(píng)估，常用的方法包括形態(tài)學(xué)和動(dòng)力學(xué)兩方面。然后結(jié)合病人個(gè)體特征、貧血嚴(yán)重程度及是否出現(xiàn)癥狀(包括持續(xù)性心動(dòng)過速、呼吸急促、胸痛、勞力性呼吸困難、頭暈、暈厥或嚴(yán)重疲勞，無法正常工作和生活)等情況，決定是否需要通過輸血方式立即糾正貧血。對(duì)于鐵缺乏病人，可以給予相應(yīng)的補(bǔ)鐵治療。另外一方面，促紅細(xì)胞生成素類藥物(erythropoietin stimulating agents，ESAs)作為治療腫瘤相關(guān)貧血的重要方法，能有效刺激紅細(xì)胞生成，減少輸血[2]。但需要注意的是，ESAs可能會(huì)導(dǎo)致血栓事件增加、病人存活率下降及腫瘤進(jìn)展[3]。因此，臨床對(duì)于該類藥物的使用仍存在爭(zhēng)議。指南不建議將ESAs用于未接受治療的癌癥病人，而對(duì)于其他腫瘤誘發(fā)的貧血，也應(yīng)在化療療程結(jié)束后停止使用。

3.腹腔鏡及細(xì)胞學(xué)檢查：指南建議當(dāng)臨床未發(fā)現(xiàn)明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，可通過腹腔鏡及細(xì)胞學(xué)檢查評(píng)價(jià)是否存在腹膜轉(zhuǎn)移情況，該檢查適用于臨床T1b及更高期別的病人，推薦強(qiáng)度從2B類上升為2A類，進(jìn)一步提升、確認(rèn)了腹腔鏡及細(xì)胞學(xué)檢查在胃癌精確診斷中的地位。但對(duì)計(jì)劃進(jìn)行姑息性切除或醫(yī)學(xué)上評(píng)估無法耐受大手術(shù)及拒絕手術(shù)的病人，則不推薦行腹腔鏡及細(xì)胞學(xué)檢查。

二、全身治療

1.內(nèi)鏡治療：內(nèi)鏡在胃癌的診斷、分期及治療中起到重要作用。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)已成為早期胃癌有效的治療手段[4]。雖然對(duì)于直徑<5 mm的病變，EMR和ESD的完整切除率無明顯差異[5]，但有研究顯示，ESD整塊切除胃部小病灶比EMR效果更好[6]。ESD對(duì)術(shù)者要求較高，且更容易出現(xiàn)穿孔并發(fā)癥[7]，指南建議最好在具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的中心開展內(nèi)鏡治療。目前，EMR或ESD的適應(yīng)證包括：直徑≤2 cm、高中分化、未侵犯深層黏膜下層、無淋巴管及血管浸潤(rùn)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣及基底邊緣清晰的早期胃癌。此外，內(nèi)鏡在姑息治療中也能起到一定作用，包括內(nèi)鏡下腫瘤消融、內(nèi)鏡下支架置入等。隨著技術(shù)的進(jìn)步及設(shè)備的發(fā)展，擴(kuò)大內(nèi)鏡治療適應(yīng)證的探索也得到了更多的關(guān)注。

2.外科手術(shù)：指南再次強(qiáng)調(diào)了切緣陰性完全切除(R0切除)的重要性，但目前對(duì)手術(shù)方式的選擇(胃部分切除與全胃切除)及淋巴結(jié)清掃的范圍仍存在爭(zhēng)議。(1)胃大部切除術(shù)是遠(yuǎn)端胃癌的首選術(shù)式，與全胃切除相比，其手術(shù)效果相似，但并發(fā)癥明顯減少[8]。對(duì)于近端胃癌，則可選擇近端胃切除或全胃切除術(shù)，兩者均易導(dǎo)致病人術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良。指南建議對(duì)接受全胃切除手術(shù)，尤其是計(jì)劃行術(shù)后放化療的特殊病人，應(yīng)考慮放置鼻飼管。(2)指南定義D1清掃需切除大網(wǎng)膜和小網(wǎng)膜(包括沿胃小彎和胃大彎的賁門左右淋巴結(jié)、沿胃右動(dòng)脈幽門上及幽門下區(qū)分布的淋巴結(jié))，而D2清掃則是在D1的基礎(chǔ)上加掃沿胃左動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、腹腔干動(dòng)脈及脾動(dòng)脈分布的淋巴結(jié)。胃切除加D2淋巴結(jié)清掃是東亞地區(qū)可切除胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但在西方國(guó)家D2淋巴結(jié)清掃則被認(rèn)為是一種推薦但不是必需的手術(shù)。來自荷蘭和英國(guó)的兩項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果未能證實(shí)D2相對(duì)于D1淋巴結(jié)清掃存在顯著的生存獲益[9-10]，但也有研究顯示，在具有豐富手術(shù)及術(shù)后管理經(jīng)驗(yàn)的大型中心進(jìn)行D2淋巴結(jié)清掃，病人術(shù)后并發(fā)癥率更低，且生存率也有改善的趨勢(shì)[11]。因此，對(duì)于局部可切除胃癌病人，指南建議采用D1或改良的D2淋巴結(jié)清掃的胃切除術(shù)，目標(biāo)至少獲檢16枚淋巴結(jié)，并強(qiáng)調(diào)D2淋巴結(jié)清掃應(yīng)由大型醫(yī)療中心經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師開展。另外，除非發(fā)現(xiàn)腫瘤累及脾臟或廣泛的脾門淋巴結(jié)腫大，否認(rèn)不建議常規(guī)行脾切除術(shù)。

3.化療：綜合治療模式已被證實(shí)可顯著提高胃癌病人的生存周期，而化療則是其中一個(gè)重要組成部分[12]。指南建議對(duì)局部可切除胃癌進(jìn)行圍手術(shù)期化療(Ⅰ類推薦)[13]，對(duì)于未達(dá)到D2淋巴結(jié)清掃者，建議加行術(shù)后放化療[14]。(1)圍手術(shù)期化療：對(duì)于局部進(jìn)展期胃癌病人(cT2及以上)，指南刪除圍手術(shù)期化療后“首選”二字，但因其仍為唯一的Ⅰ類推薦方案，故對(duì)臨床指導(dǎo)無實(shí)際改變。其中，圍手術(shù)期化療方案首選有FLOT(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西他賽)(Ⅰ類)及FOLFOX(氟尿嘧啶和奧沙利鉑)。這是基于德國(guó)的FLOT4研究[13,15]，該研究將符合條件的cT2及以上的胃癌病人隨機(jī)分成兩組：術(shù)前及術(shù)后各3周期ECF方案(以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的三藥方案)和術(shù)前及術(shù)后各4周期FLOT方案。結(jié)果顯示，給予FLOT方案病人達(dá)到pCR比例顯著高于ECF組(16% vs.6%)，且發(fā)生至少一次3～4級(jí)不良事件比例更低。另外，兩組病人圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但與ECF組相比，F(xiàn)LOT組病人中位總生存率(overall survival，OS)(50個(gè)月 vs.35個(gè)月)和無進(jìn)展生存率(progression-free survival，PFS)(30個(gè)月 vs.18個(gè)月)均更長(zhǎng)。但值得注意的是，因?yàn)槿幓煻拘苑磻?yīng)大，兩組計(jì)劃治療完成率均不太理想。因此，指南建議雙藥細(xì)胞毒性方案是進(jìn)展期胃癌病人的首選，而三藥方案則需選擇性應(yīng)用于具有良好基礎(chǔ)狀態(tài)且易頻繁進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)的病人。另外，針對(duì)FOLFOX方案，指南將原來計(jì)劃術(shù)前及術(shù)后各3周期療程，更改為各4周期，與FLOT方案一致。(2)術(shù)后放化療：指南將術(shù)后化療加放化療作為治療局部進(jìn)展期胃癌的首選方法更改為是未達(dá)到D2淋巴結(jié)清掃病人的一種替代方案。美國(guó)INT0116研究對(duì)比術(shù)后5-FU同步放化療與單純手術(shù)治療局部可切除胃癌的療效[14]，證實(shí)術(shù)后放化療能改善未接受術(shù)前治療可切除胃癌病人的整體生存，但該研究以D0或D1手術(shù)為主。韓國(guó)的ARTIST研究則比較了以D2手術(shù)為基礎(chǔ)的術(shù)后放化療與術(shù)后化療之間的療效，發(fā)現(xiàn)該部分病人未能獲得生存優(yōu)勢(shì)[16]。在ARTIST-Ⅱ研究中，針對(duì)D2清掃術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的胃癌病人，術(shù)后化療加放療方案仍未能進(jìn)一步改善病人生存[17]。因此，對(duì)于未達(dá)到D2淋巴結(jié)清掃的進(jìn)展期胃癌建議行術(shù)后放化療。另外，指南指出，若術(shù)后給予同步放化療加化療方案，化療計(jì)劃需在同步放化療結(jié)束后1個(gè)月再開始。

4.靶向治療：曲妥珠單抗仍為HER-2過表達(dá)晚期胃癌病人的一線治療藥物，這主要是基于ToGA試驗(yàn)及HERXO試驗(yàn)[18-19]，研究結(jié)果顯示，在HER-2過表達(dá)晚期胃癌病人中，曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類藥物可提高治療有效率并增加生存獲益。雷莫蘆單抗作為一種抗VEGFR-2單克隆抗體，在既往接受過治療的晚期胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌病人中表現(xiàn)出不錯(cuò)的療效，其中REGARD研究發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗單藥二線治療比安慰劑能有效延長(zhǎng)病人中位OS(5.2個(gè)月 vs.3.8個(gè)月)[20]；RAINBOW研究評(píng)價(jià)了紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合雷莫蘆單抗的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇治療的病人，中位OS為9.63個(gè)月，顯著長(zhǎng)于僅給予紫杉醇單藥治療的病人(OS為7.36個(gè)月)，且不良反應(yīng)反應(yīng)均可耐受[21]。但由于RAINFALL試驗(yàn)顯示雷莫蘆單抗并未降低初治晚期食管胃結(jié)合部腺癌病人的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)[22]，因此目前不建議在一線化療的基礎(chǔ)上加用雷莫蘆單抗。此外，指南也將“曲妥珠單抗,雷莫蘆單抗和帕博利珠單抗/納武利尤單抗，以及恩曲替尼/拉羅替尼幾種藥物已獲FDA批準(zhǔn)用于胃癌治療”中“雷莫蘆單抗”刪除，是否提示該藥物的重要性有所下降還需進(jìn)一步關(guān)注。

5.免疫治療：目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗和納武利尤單抗用于所有具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或者錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)實(shí)體瘤病人的治療。(1)CheckMate-649研究將既往未接受過治療的HER-2陰性、不可切除的胃癌及食管胃結(jié)合部腺癌病人隨機(jī)給予單獨(dú)化療或納武利尤單抗聯(lián)合化療(FOLFOX或XELOX)處理，結(jié)果顯示，在PD-L1 CPS≥5的病人中，化療聯(lián)合納武利尤單抗組的OS(14.4個(gè)月 vs.11.1個(gè)月)及PFS(7.7個(gè)月 vs.6個(gè)月)均得到顯著改善[23]。因此，指南推薦，將納武利尤單抗聯(lián)合以氟尿嘧啶類和奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為PD-L1 CPS≥5的HER-2陰性晚期胃癌病人的一線治療方案。(2)KEYNOTE-062顯示，對(duì)PD-L1 CPS≥1病人，帕博利珠單抗單藥治療OS非劣效于化療(10.6個(gè)月vs.11.1個(gè)月)，而在CPS≥10的亞組中，帕博利珠單抗則顯著優(yōu)于化療組[24]。另外，對(duì)亞洲亞組的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗單藥治療較化療有更長(zhǎng)的生存獲益，其無進(jìn)展生存期和客觀緩解率(objective response rate，ORR)均優(yōu)于總?cè)巳?。KEYNOTE-158試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，組織腫瘤突變負(fù)荷高者對(duì)帕博利珠單抗單藥治療反應(yīng)更好[25]。基于這些數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗可用于MSI-H/ dMMR或腫瘤負(fù)荷高晚期胃癌病人的二線或后續(xù)治療。(3)多塔利單抗作為另外一種抗PD-1抗體，指南推薦其適用于在治療過程中或治療后出現(xiàn)進(jìn)展，且沒有滿意的替代方案并滿足既往未接受過PD-1、PD-L1或CTLA4等檢查點(diǎn)抑制劑治療的MSI-H 或dMMR復(fù)發(fā)性或晚期胃癌病人。本次更新重點(diǎn)突出必須滿足既往未接受過免疫治療的病人才能使用多塔利單抗。

6.放射治療：放療是胃癌綜合治療中的重要部分，本次指南主要針對(duì)正常組織耐受劑量的限制進(jìn)行了廣泛修訂，并指出胃部放療劑量仍為45～50.4 Gy(1.8 Gy/天)，同時(shí)補(bǔ)充了總的分割次數(shù)為25～28次，但也提出針對(duì)部分手術(shù)切緣陽(yáng)性的特殊人群，是可以考慮給予更高的放療劑量。另外，指南提出CT模擬和適形治療計(jì)劃應(yīng)與3D適形放療或調(diào)強(qiáng)放療結(jié)合使用，再次強(qiáng)調(diào)了精準(zhǔn)放療的重要性。

三、總結(jié)

NCCN指南每年都會(huì)根據(jù)新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)進(jìn)行及時(shí)更新，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要體現(xiàn)。本次胃癌臨床實(shí)踐指南(2022 V2)突出強(qiáng)調(diào)了NGS檢測(cè)等技術(shù)在診斷檢查中的作用，并對(duì)胃癌綜合治療新進(jìn)展進(jìn)行了全面的闡述。目前，手術(shù)及放化療仍是局部進(jìn)展期胃癌的主要治療方式，但靶向治療和免疫治療在晚期胃癌中的地位日益提升，越來越多的臨床試驗(yàn)正在同期開展，相信隨著研究的不斷深入，會(huì)給更多的胃癌病人帶來新的希望。